Pedro J. García-Ruiz, M. Rosario Luquin
Resumen.
En el momento actual, contamos con medicación antiparkinsoniana eficaz y potente, lo que permite una capacidad funcional aceptable durante los primeros años de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, con el paso del tiempo, existe un deterioro motor y funcional en parte por la presencia de complicaciones motoras y no motoras. La edicación convencional no es capaz de dar respuesta suficiente si las fluctuaciones motoras son superiores a 3-4 horas.
En ese punto es razonable evaluar otras terapias; entre ellas hay que considerar, por su sencillez y eficacia, la apomorfina en inyección subcutánea y posteriormente la apomorfina en infusión. La apomorfina es un tratamiento muy efectivo yclaramente infrautilizado en la enfermedad de Parkinson avanzada.
Palabras clave. Agonistas dopaminérgicos. Apomorfina. Discinesias. Enfermedad de Parkinson avanzada. Fluctuaciones motoras. Levodopa.
Introducción
El tratamiento antiparkinsoniano permite una mejoría sintomatica incuestionable de los sintomas parkinsonianos; hace solo algunas decadas era inimaginable que una enfermedad neurodegenerativa contase con una terapia tan potente [1].
Sin embargo, a pesar de la mejoria sintomatica, ningun tratamiento antiparkinsoniano ha sido capaz, por el momento, de modificar el curso natural de la enfermedad de Parkinson (EP). La EP sigue su curso evolutivo con un paso variable y con frecuencia impredecible [2-5]. Al final de la primera decada, la mayor parte de los pacientes con EP presentara una incapacidad funcional significativa, asociada a la presencia de complicaciones motoras y no motoras, y esto no parece haber cambiado con el paso del tiempo [3-5].
El tratamiento de la EP inicial es relativamente sencillo; existen varias opciones terapeuticas aceptables, incluyendo la levodopa, los agonistas dopaminergicos por via oral o transdermica y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) [6]. Sin embargo, el tratamiento de la EP con complicaciones motoras sigue siendo objeto de debate, y aun mas debate existe en la EP avanzada, definida arbitrariamente como la EP con complicaciones motoras y no motoras no controlada adecuadamente con la terapia convencional [2,3].
Analizamos en esta revision la utilidad y los límites de la terapia convencional en la EP con complicaciones motoras.
Utilidad y límites de la terapia convencional en la enfermedad de Parkinson con complicaciones.
Levodopa: útil en todas las fases de la enfermedad
La levodopa sigue siendo (despues de casi medio siglo) el farmaco basico en la EP. Su efectividad está confirmada en numerosos trabajos, muchos ya clásicos [7-12]. Inicialmente, la levodopa se uso en pacientes con EP muy avanzada, algunos de ellos con una enfermedad de larga evolucion [7-11]. En la ultima decada se ha abierto de nuevo el debate sobre la efectividad y oportunidad de emplear levodopa al inicio de la enfermedad. El magnífico trabajo ELLDOPA [12] confirmo sin ninguna duda que la levodopa es claramente eficaz en la EP inicial, y de hecho surgio la incertidumbre sobre sus propiedades neuroprotectoras [12].
La levodopa es eficaz en la EP inicial y en la EP con complicaciones motoras. El estudio ELLDOPA demostró la primera afirmacion [12] y los estudios clasicos, la segunda [7-11]. Tambien esta sobradamente demostrado, como se verá a continuacion, que la levodopa es el farmaco antiparkinsoniano más potente disponible, con la posible excepcion de la apomorfina.
Agonistas dopaminérgicospor vía oral y transdérmica
Los agonistas dopaminergicos (AD) no ergoticos disponibles (ropinirol, pramipexol y rotigotina) son
eficaces en la EP inicial y en la EP con fluctuaciones motoras. En el primer supuesto se han ensayado en monoterapia y en el segundo, combinados con levodopa [6]. En la EP con fluctuaciones motoras, los AD permiten una reduccion significativa de las dosis de levodopa y reducen el tiempo off en unas dos horas; esto no cambia sustancialmente en diversos estudios [13-22]. Los AD orales/transdermicos disponibles probablemente poseen un efecto sintomatico maximo, y esto parece privativo de este grupo terapeutico. En sentido práctico, no hay grandes diferencias individuales entre distintos AD.
Los AD mejoran esencialmente los sintomas motores, pero tambien hay pruebas contundentes que confirman su efectividad sobre elementos no motores.
En un estudio reciente, la rotigotina ha demostrado que mejora el sueño nocturno y la depresion de los pacientes con EP [22]. Este farmaco de uso transdermico parece ademas especialmente util en algunos supuestos propios de la EP avanzada, incluyendo la crisis acinetica y los estados perioperatorios con ingesta oral afectada [23,24].
Los AD orales de liberacion retardada (ropinirol de liberacion retardada y pramipexol de liberacion retardada) son similares en eficacia a los de liberación estandar, pero con posologia mas sencilla y mejor cumplimiento [14-16,19]. Esto supone una ventaja en la simplificacion del tratamiento en la mayoria de los pacientes. En cualquier caso hay evidencia de tipo A sobre la efectividad de los agonistas no ergoticos disponibles (ropinirol, pramipexol, rotigotina) en el tratamiento de la EP inicial y con fluctuaciones motoras [6] y no hay prueba de la superioridad neta de unos sobre otros.
Rasagilina
Aunque en la práctica se tiende a asociar la rasagilinacon la EP inicial, no hay que olvidar que este fármaco se ha ensayado en pacientes con EP con complicaciones motoras [25]. La rasagilina consigue una reduccion de tiempo off algo inferior a dos horas y su eficacia es similar a la entacapona. Un metaanalisis del estudio LARGO parece indicar un comportamiento mejor de la rasagilina en algunos parámetros (marcha y estabilidad postural) frente a la entacapona en pacientes con EP avanzada [26].
Inhibidores de la COMT
Los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) disponibles (entacapona y tolcapona) son eficaces en la EP con fluctuaciones motoras. La entacapona mejora de forma leve el tiempo off, aproximadamente una hora y media [27,28]. La tolcapona parece más potente y la reduccion en tiempo off es algo mayor [29,30], similar a la pergolida. En diversos estudios se ha confirmado la superioridad de la tolcapona frente la entacapona. Ello puede explicarse por su inhibicion enzimatica mas completa, central y periferica. Sin embargo, el uso de la tolcapona, farmaco por otra parte excelente, está limitado por el engorro de las analiticas rutinarias preceptivas para evitar toxicidad hepatica.
En resumen, la terapia antiparkinsoniana actual permite un buen control sintomatico y una reducción de las fluctuaciones motoras, pero es difícil que una vez se instauran, las fluctuaciones desaparezcan utilizando terapias convencionales [2]; por ello parece razonable evaluar otras opciones, incluyendo el uso de la apomorfina, en todos los casos de fluctuaciones mal controladas con terapia convencional.
Apomorfina, un agonistadopaminérgico peculiar
La apomorfina posee caracteristicas unicas que lo separan del resto de AD [31]. Su vida media plasmática es muy corta y su metabolismo, rapido y extensivo; por ello no es un farmaco de uso oral. La apomorfina puede emplearse por otras vias, incluyendo la inyeccion e infusion subcutanea, la intranasal, la sublingual y la rectal; de estas, por el momento la subcutanea es la que se emplea en la práctica clinica, aunque, por desgracia, es una terapia muy poco utilizada [31-39].
La apomorfina es el unico AD con potencia similar a la levodopa. Esto se ha comprobado en estudios ya clasicos [31]. La apomorfina en inyección subcutanea resulta similar a la levodopa en conseguir una mejoria pronta de la situacion motora en pacientes con EP con fluctuaciones [31]. La apomorfina en inyeccion subcutanea constituye un paso más en el tratamiento de la EP avanzada, al permitir el rescate de la situacion off de forma rapida y predecible; esto se ha confirmado en ensayos controlados [35]. El mayor inconveniente es que el fármaco solo sirve de rescate por su vida farmacologica limitada (≈ 90 minutos) y requiere ensayar individualmente la dosis minima eficaz en cada paciente.
En pacientes con buena respuesta a la apomorfina en inyeccion subcutanea que requieran multiples dosis diarias, la infusion continua es una buena opcion terapeutica [37-39].
Ante la eficacia y rapidez de respuesta de la inyección subcutanea de apomorfina resulta chocante que este farmaco no sea más usado en nuestro medio [3,34]. Las fluctuaciones motoras pueden
mejorar con los farmacos convencionales, incluyendo AD, inhibidores de la COMT y otros, pero es muy dificil que un paciente con EP y fluctuaciones avanzadas con largas horas de tiempo off realmente mejore lo suficiente como para poder llevar una vida autonoma. Numerosos autores opinan que a estos pacientes complejos, con fluctuaciones no bien controladas con terapia convencional, debe al menos ofrecerseles la opcion de la apomorfina en inyeccion subcutanea y, posteriormente, apomorfina en infusion [34,35,40].
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