Verónica Giménez de Béjar, Manuel Carballo-Cordero
Resumen.
Los nódulos subcutáneos y las complicaciones neuropsiquiátricas son los efectos adversos más relevantes durante el tratamiento con apomorfina en infusión. Los nódulos subcutáneos aparecen casi en la totalidad de los pacientes, y es imprescindible la correcta información y entrenamiento del paciente y su cuidador para minimizar su repercusión en el tratamiento. Las complicaciones neuropsiquiátricas, aunque no son más frecuentes que con otras terapias dopaminérgicas, se relacionan con una mayor dificultad de tratamiento y el empeoramiento de la calidad de vida del paciente.
Palabras clave. Apomorfina. Apomorfina en infusión continua. Complicaciones neuropsiquiátricas. Nódulos. Tratamiento
Introducción
Los efectos adversos más relevantes de la terapia en infusión continua con apomorfina subcutánea son la aparición de nódulos subcutáneos y el desarrollo de alteraciones neuropsiquiátricas. En el caso de los nódulos subcutáneos por su elevada frecuencia, que según las series aparece entre un 70% [1] y un 92% [2-6], llegando a presentarse como complicación grave hasta en un 8% en forma de ulceraciones [3]. Sin embargo, no suele ser, por lo general, la causa del abandono (< 1%) [3,4]. En cuanto a las alteraciones
neuropsiquiátricas, su importancia radica no en su frecuencia, sino en la dificultad de su manejo y el empeoramiento considerable de la calidad de vida del paciente.
Nódulos subcutáneos
Las reacciones cutáneas en el lugar de la inyección han sido descritas con distintos fármacos, e incluso casos de paniculitis eosinofílica con opioides. En el caso del tratamiento con infusión continua subcutánea con apomorfina (derivado opioide con acción agonista D1-D2), se han descrito diferentes reacciones cutáneas en el lugar de la inyección, como nódulos subcutáneos, nódulos pigmentados, hipodermitis, abscesos, ulceras necróticas [7], dermatitis de contacto, hematomas o exantemas maculopapulosos [8], e incluso paniculitis eosinofílica con hipereosinofilia en sangre [9]. Las alteraciones cutáneas son generalmente precoces [8], aparecen a las 2-4 semanas del inicio del tratamiento, y suelen iniciarse como una inflamación local que asocia edema e irritación [8,10]. Se han sugerido varios mecanismos patogénicos, como el papel del EDTA contenido en la preparación [11], una reacción de hipersensibilidad tipo I [3], una reacción eosinofílica o la posibilidad de una reacción idiosincrásica [4,12], fenómenos de vasoconstricción por efecto dopaminérgico o alteraciones del sistema de coagulación [8] (estos últimos no han podido confirmarse), en relación con la dosis de apomorfina o con el tipo de piel, etc. [10].
La aparición de nódulos subcutáneos puede condicionar una absorción errática de la medicación, contribuyendo a una pérdida de su eficacia [4,13].
La duración, el tamaño, la gravedad y su aspecto varían considerablemente entre pacientes, y en pocas ocasiones se complican con una infección que requiera tratamiento antibiótico
Por todo ello, existe un consenso generalizado sobre los cuidados que se deben de llevar a cabo, y la correcta información y entrenamiento del paciente y su cuidador son imprescindibles para disminuir la probabilidad de complicaciones y asegurar una adecuada absorción del fármaco.
Recomendaciones para prevenir la aparición de nódulos [3,5,10,14]
– Higiene escrupulosa: a) lavar las manos antes de preparar la administración de la medicación;
b) preparar la bomba de infusión en una superficie limpia;
c) limpiar el área cutánea donde se va a colocar la infusión (se puede utilizar una solución alcohólica); y
d) asegurarse de que la piel está completamente seca en el momento de la
colocación.
– Selección del lugar de inyección:
a) elegir un lugar con suficiente tejido adiposo: pared anterior abdominal (generalmente unos 5 cm por debajo del ombligo), cara anterior de los muslos y cara lateral de brazos;
b) rotar el lugar de colocación: se puede ir anotando dichos lugares para no repetir
hasta pasados varios días; y
c) en caso de necesidad, se puede ampliar a zonas menos comunes,
como la fosa ilíaca.
– Colocación y tipos de aguja: a) utilizar las palomillas de calibre 25 G;
b) introducir la aguja a unos 45° (a más grados se puede introducir en el músculo y a menos grados puede quedar intradérmica y no subcutánea);
c) es recomendable curvar el tubo y fijarlo con un apósito para evitar que se descoloque; d) se debe recolocar si durante la infusión aparece enrojecimiento, inflamación
o dolor; y e) debe haber un correcto recambio de las palomillas, evitando su reutilización.
– Colocación del apósito: Tegaderm (3 M) ®, que previene las infecciones bacterianas. La piel debe estar bien seca.
– Masaje suave: 3-5 minutos antes y después de la colocación de la infusión en el área de inyección.
– Colocación de parches de silicona: Mepilex ® o Mepiform ® en el lugar donde estuvo la palomilla.
Debe mantenerse unos 20 días y, en caso de que se caiga, hay que colocar otro. Previamente a la colocación del parche, se recomienda dar un masaje profundo y prolongado con Trombocid Forte pomada ® o Thiomucase C crema ®.
Recomendaciones una vez que los nódulos han aparecido [4,10,13]
– Masaje suave 3-5 minutos antes y después de la colocación de la infusión en el área de inyección.
– Administración de hielo local.
– Masaje profundo en el lugar del nódulo.
– Aplicación de cremas antiinflamatorias o con aceite de té.
– Colocación de parches de silicona: desde el inicio del tratamiento, en la zona donde estuvo colocada la palomilla.
– En caso de aparición de un hematoma en el área de punción, utilización de una heparina tópica. Si se repiten en sucesivas punciones, utilización de una palomilla de menor grosor.
– Aplicación de tratamiento esteroideo local o sistémico.
– Administración de ultrasonidos antes de que los nódulos se extiendan. Se utiliza una sonda de 3 MHz-0,5 W/cm2 continuo, durante cinco minutos, en un área de 4 cm2, produciendo una presión ligera pero continua y moviendo el aplicador en un área de 16 cm2. Se administran dos veces por semana durante cuatro semanas. El 80% de los pacientes que recibieron este tratamiento mejoró.
– La generalización de los nódulos subcutáneos puede dar lugar a una paniculitis o complicarse con una celulitis infecciosa, por lo que puede necesitarse tratamiento hospitalario y ser necesaria la suspensión del tratamiento.
Gravedad de los nódulos
Según la gravedad, los nódulos se pueden clasificar en [10]:
– Leves: pocas o no visibles marcas cutáneas, nódulos de menos de 1 cm de diámetro, menos de tres nódulos palpables en el área de infusión, área endurecida palpable de forma difusa.
– Moderados: moderadas marcas cutáneas (cicatriz o alteración de la coloración), más de tres nódulos palpables en el área de infusión, algunos nódulos mayores de 1 cm de diámetro, áreas endurecidas y confluentes.
– Graves: marcas cutáneas abundantes (alteración de la coloración, hematomas, rotura de la piel, cicatrices, evidencia de necrosis), nódulos palpables abundantes, áreas de piel endurecidas de forma generalizada, nódulos fácilmente agravados o que persisten durante un tiempo indeterminado.
Complicaciones neuropsiquiátricas
Las alteraciones neuropsiquiátricas en la enfermedad en estadios avanzados de la enfermedad y se relacionan con alteraciones de la conducta, deterioro cognitivo y aumento de la mortalidad [15]. Su prevalencia se ha estimado en un 61% [5]. Suponen la complicación relativamente más temida en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y especialmente en el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, por las limitaciones que implican en el manejo de estos pacientes [16]. Las bases fisiopatológicas son inciertas y se cree que implican a sistemas dopaminérgicos y no dopaminérgicos [5].
En el caso del uso de apomorfina en infusión continua, su importancia no es tanto por su frecuencia, que no resulta distinta a la que aparece con las terapias convencionales [5,14], sino por el empeoramiento de la calidad de vida, siendo una posible causa de suspensión del tratamiento. Aunque se ha sugerido que la apomorfina en infusión continua puede empeorar la existencia de alucinaciones visuales, el deterioro cognitivo previo o inducir el desarrollo de alteraciones psiquiátricas, existen datos controvertidos en este sentido que demuestran que en algunos casos puede mejorar las alucinaciones visuales [16,17], no produce empeoramiento del deterioro cognitivo existente, puede mejorar las escalas de depresión [15,18-20] o no produce alteraciones neuropsiquiátricas [3,4, 18]. La explicación de esta situación es desconocida, y se cree que puede deberse a diferentes razones, como que el tratamiento en infusión continua permite disminuir la cantidad de fármacos dopaminérgicos por vía oral [16,21], disminuye los periodos off, o bien puede tener una acción psicotrópica o una acción en diferentes receptores dopaminérgicos [21].
En cuanto a los síntomas neuropsiquiátricos, existen diferencias entre los estudios en su recogida, no siendo homogéneos. En general, la mayoría de los autores coincide en el desarrollo de sedación, alucinaciones, confusión, psicosis e hipersexualidad [3-6,18]
El tratamiento de estas complicaciones es complejo y no siempre satisfactorio [16], con gran repercusión en la calidad de vida del paciente y su entorno.
Situaciones que aumentan la probabilidad de aparición de complicaciones neuropsiquiátricas
Aunque ninguna de las siguientes circunstancias es una contraindicación absoluta, deben considerarse con cautela [1,6,14]:
– Mayor edad (pacientes muy mayores).
– Estadio avanzado de la enfermedad.
– Existencia de un deterioro cognitivo previo.
– Desarrollo de complicaciones neuropsiquiátricas con otros fármacos dopaminérgicos.
Manifestaciones clínicas consideradascomo las complicaciones neuropsiquiátricas más frecuentes
De mayor a menor frecuencia, son [3,5,6,22]:
– Sedación: 7% [5], 23% [3], 31% [4].
– Alteración del sueño: 9% [3].
– Alucinaciones: 12% leves, 6% moderadas, 0% graves [6]; 8% [3], 7% [5].
– Confusión: 10% leves, 6% moderadas, 1% graves [6]; 3% [3], 2% [5].
– Agitación: 4% [3], 2% [5].
– Psicosis: 3% [3], 5% [5].
– Hipersexualidad: 6% leve, 1% moderada, 1% grave [6]; 2% [3], 3% [5].
– Cambios en el estado del ánimo (labilidad emocional): < 0,5% [6], 1% [5].
– Otras: euforia, < 0,5% [3], 1% [5]; delirios, < 0,5% [3], 1% [5]; pesadillas, < 0,5% [3], 1% [5]; no definidas, 7% [3], 9% [5].
Tratamiento de las complicaciones neuropsiquiátricas
– Aunque en la práctica habitual no se suelen asociar varios agonistas, en el caso de haberlo precisado se recomienda la reducción de la dosis o la suspensión de alguno de ellos, intentando limitar a uno o máximo dos, siempre que sea posible
desde un punto de vista motor.
– Uso de neurolépticos en el caso de no conseguir una función motora aceptable tras la reducción del tratamiento dopaminérgico: clozapina [3,5, 21,23] o quetiapina (uso generalizado por el bajo riesgo de efectos adversos; aunque poco estudiado, se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de conductas estereotipadas en la enfermedad de Parkinson [24]).
– Administración de anticolinesterásicos: algunos proponen que se deben iniciar previamente [15], sobre todo en el caso de existir deterioro cognitivo previo. En este sentido, los estudios dirigidos a conocer el mecanismo de desarrollo de la demencia en la enfermedad de Parkinson sugieren que la implicación del sistema colinérgico es mayor que la del déficit dopaminérgico, aunque éste contribuya junto con otros neurotransmisores, como la noradrenalina o la serotonina [25].
Además, en pacientes con demencia en la enfermedad de Parkinson, se ha comprobado que los anticolinesterásicos (rivastigmina, donepezilo) mejoran los trastornos cognitivos [26-28].
Conclusiones
La formación de nódulos subcutáneos es inherente al tratamiento con apomorfina en infusión continua.
Una higiene escrupulosa, la rotación de los puntos de punción, el masaje de la zona de inyección, el uso de parches de silicona y el tratamiento con ultrasonidos en caso de induración o extensión de los nódulos son medidas eficaces para evitar las complicaciones.
Las complicaciones neuropsiquiátricas no son más frecuentes en el tratamiento con apomorfina en infusión continua que en otros tratamientos dopaminérgicos, pero pueden condicionar la retirada del tratamiento. Éste es complejo, y algunas de las complicaciones pueden ser potencialmente graves, por lo que se debería de tener en cuenta su presencia en los antecedentes personales de los pacientes antes de iniciar el tratamiento.
Bibliografía
1. Antonini A, Odin P. Pros and cons of apomorphine and L-dopa continuous infusion in advanced Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 (Suppl 4): S97-100.
2. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, Manson AJ, Hoffman M, Swinn L, et al. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005; 20: 151-7.
3. Deleu D, Hanssens Y, Northway MG. Subcutaneous apomorphine: an evidence-based review of its use in Parkinson’s disease. Drugs Aging 2004; 21: 687-709.
4. Manson AJ, Turner K, Lees AJ. Apomorphine monotherapy in the treatment of refractory motor complications of Parkinson’s disease: long-term follow-up study of 64 patients. Mov Disord 2002; 17: 1235-41.
5. Hagell P, Odin P. Apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease. J Neurosci Nurs 2001; 33: 21-34, 37-8.
6. García-Ruiz PJ, Sesar-Ignacio A, Ares-Pensado B, Castro- García A, Alonso-Frech F, Álvarez-López M, et al. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord 2008; 23: 1130-6.
7. Ganesalingam J, Bain P. Apomorphine-induced necrotic ulcers. Mov Disord 2011; 26: 2182.
