La dopamina tiene cuatro vías de acción central: nigroestriada, meso límbica, mesocortical y tubero infundibular o hipotalámica-hipofi siaria. El agudo bloqueo de las vías nigroestriada e hipotalámica produce los signos y síntomas del SNM.
Estos incluyen características de parkinsonismo, como rigidez y temblor, y disfunción autonómica, manifestada como hipertermia e inestabilidad en los parámetros cardiovasculares y respiratorios.
A través de la vía mesocortical y tuberoinfundibular,
la dopamina desempeña un papel importante en la termorregulación central. En condiciones normales, la serotonina estimula la producción de calor en el hipotálamo y la dopamina inhibe esta regulación. El hipotálamo integra la información de las aferencias termosensitivas y coordina la información de las respuestas termoefectoras por medio de la modulación dopaminérgica del sistema nervioso simpático preganglionar.
De esta forma,
cualquier alteración en las concentraciones de la dopamina central, ya sea por una drástica disminución o un bloqueo, como ocurre con el uso de neurolépticos y antieméticos, o por la suspensión abrupta de agentes dopaminérgicos, sobre todo en pacientes con enfermedad de Parkinson, con cambio a un agonista diferente o variación abrupta de la dosis de uno o más de estos medicamentos, hace que se pierda la inhibición sobre la producción de calor generada por la serotonina y que se produzca la hipertermia.
Cuando disminuyen abruptamente las concentraciones de dopamina en el sistema nervioso central, hay una disrupción de los impulsos inhibitorios de la corteza prefrontal hacia el hipotálamo, lo que altera la regulación del sistema nervioso simpático, con una hiperactividad no controlada, y, por lo tanto, se da una excesiva estimulación de órganos por componentes del sistema nervioso autónomo, como vasomotor, sudomotor, inotrópico, termogénico y otros.
Las manifestaciones de la alteración y de la hiperactividad del sistema nervioso simpático incluyen una inefectiva disipación del calor, relacionada con el desequilibrio en la regulación de la actividad vasomotora y sudomotora;
fluctuaciones en el tono vasomotor, que altera la tensión arterial; rubefacción y palidez; granulocitosis e incontinencia urinaria; incremento en el metabolismo del músculo y su tono, por aumento intracelular de calcio y, por lo tanto, aumento en las concentraciones de creatina-cinasa; incremento en la termogenia mitocondrial, por desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, y síntomas motores extrapiramidales, por la disminución de dopamina gangliobasal.
Se ha demostrado que los neurolépticos inhiben el complejo enzimático mitocondrial 1, que altera el efecto muscular de forma directa. La posible patogenia radica en que el metabolismo aeróbico se disminuye por la intensa rigidez y las repetidas contracciones, por lo que se inicia la glucogenólisis, que lleva a la movilización de ácidos grasos libres. Cuando esto termina, la integridad de la membrana del miocito se altera y hace que el calcio entre intensamente en el retículo sarcoplásmico. Así ocurre el edema de la fi bra, al tiempo, que se acumulan iones de calcio en la mitocondria, que activan proteasas y llevan a la necrosis (7).
Estas alteraciones finalmente terminan en hipertermia, rigidez y radbomiólisis. La inherente autonomía de estos circuitos permite que estos efectos se produzcan independientemente el uno del otro, pero pueden interactuar y desestabilizar los sistemas homeostáticos y hemodinámicos, así como desencadenar las características clínicas del SNM. Asociado con esto, la hiperactivación del sistema nervioso simpático involucra la expresión de altas concentraciones de catecolaminas suprarrenales, que contribuye al curso impredecible y fluctuante de las características clínicas del SNM (5).
En pacientes perioperatorios, el SNM puede ocurrir por cambios en los receptores, disminución de la absorción sistémica, alteración del metabolismo o factores externos, como la pérdida de la disponibilidad de la droga en el hospital o la inestabilidad en la toma de medicamentos orales, además de la enfermedad sistémica concomitante, que predispone aún más al SNM .
Funcionalmente, el alelo A1 se asocia con la disminución de la actividad dopaminérgica y la reducción del metabolismo de la glucosa en regiones cerebrales con abundantes receptores de dopamina. Esto sugiere la posibilidad de que portadores de A1 muestran un alto bloqueo de DRD2 por drogas neurolépticas y son más propensos a desarrollar SNM, que los no portadores. Este riesgo podría ser de 10,5 veces más que los no portadores.
Inicialmente se pensaba que la aparición del SNM estaba exclusivamente asociada con el uso de neurolépticos (entre ellos los típicos, en especial los de alta potencia como las butirofenonas); sin embargo, a través del tiempo se han ido reportando diferentes medicamentos y sustancias que también producen el síndrome, y no sólo su uso, sino en algunos casos su suspensión abrupta, el cambio en las dosis o la asociación con otros medicamentos.
De esta forma, las siguientes son las formas conocidas de producción del SNM: (a) administración de agentes bloqueadores de los receptores dopaminérgicos centrales
(b) retiro súbito de agentes dopaminérgicos, (c) sobredosis de medicamentos y (d) otros.
Administración de agentes bloqueadores de los receptores dopaminérgicos centrales
1. Dentro de este grupo se encuentran los antipsicóticos tanto típicos como atípicos. En una revisión de casos, Sachdev muestra la existencia de reportes de 30 casos de SNM con el uso de clozapina, 26 casos con risperidona, 8 casos con olanzapina y un reporte de caso con quetiapina y otro con aripiprazol.
La incidencia reportada para SNM con antipsicóticos típicos es del 0,2%, que no sería diferente de la de los atípicos, por lo que probablemente no habría una diferencia en usar cualquiera de los dos medicamentos. Sin embargo, el riesgo de recurrencia del SNM puede ser del 30% con típicos, y del 0,2% con atípicos.
2. Agentes antieméticos: proclorperazina, prometazina, droperidol y metoclopramida (1).
3. Medicamentos utilizados para el manejo de la enfermedad de Huntington: metiltirosina y tetrabenazina, que disminuyen las catecolaminas centrales (1).
Retiro súbito de agentes dopaminérgicos
Medicamentos utilizados para en manejo de la enfermedad de Parkinson: precursores de dopamina, como levodopa; combinaciones con carbidopa, como carbidopa/levodopa; agentes que aumentan la dopamina, como amantadina; agonistas dopaminérgicos, como bromocriptina, pergolide, ropinirole, pramipexole, carbegoline y apomorfi na; además de inhibidores de la catecol- O-metil transferasa (COMT), como entacapone y tolcapone (4,22).
Sobredosis de medicamentos
Rara vez se ha documentado SNM en sobredosis de citalopram, inhibidores de la monoamino oxidasa, anfetaminas, cocaína, 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), comúnmente llamada como éxtasis, loxapina, diatrizoato, epinefrina y litio.
Otros
Existen reportes de casos de SNM asociados con anticonvulsivos como la fenitoína y el ácido valproico (23- 24). Así mismo, con la suspensión abrupta de medicamentos anticolinérgicos y el uso de perospirona (antagonista de dopamina y serotonina y agonista parcial 5 HT1A) (25).
Factores de riesgo
Existen diferentes factores de riesgo asociados con la presentación del SNM:
(a) uso de neurolépticos, (b) demográficos, (c) metabólicos, (d) patologías psiquiátricas, (e) alteraciones orgánicas-cerebrales y (f) genéticos.
Factores asociados con el uso de neurolépticos
• Altas dosis.
• Rápido incremento de la dosis (por ejemplo, en cinco días).
• Administración parenteral de las drogas (por ejemplo, intramuscular).
• Uso simultáneo de dos o más neurolépticos (1,22).
• Cambio de antipsicótico (2).
• Uso concomitante con litio (23).
El uso de antipsicóticos de depósito como la flufenazina, como riesgo de SNM, permanece controversial, por su poca tasa de absorción; sin embargo, el cuadro clínico puede darse uno o dos meses después de su inicio, a diferencia de los agentes orales, en los que el inicio es, en general, a los diez o veinte días (1,22).
Factores demográficos
Determinar el rol de la edad es difícil, ya que el SNM ha sido visto en todos los grupos de edad, entre ellos el de los niños. Sin embargo, se ha diversos estudios han señalado que los adolescentes o adultos jóvenes, especialmente hombres, tienen mayores reportes que las mujeres y la población geriátrica (1). El antecedente de SNM predispone a su nueva aparición.
Epidemiología
La incidencia del SNM se estima entre un 0,2% y un 3,23% de pacientes que reciben neurolépticos (1). Esta amplia variación se da por sus diferencias en los criterios diagnósticos y de acuerdo con la frecuencia de los factores de riesgo. El SNM se ha reportado en pacientes de todas las edades, aun cuando es dos veces más frecuente entre los 20 y los 50 años de edad, y levemente mayor en los hombres (23).
La mortalidad por SNM ha disminuido de un 25% en 1984 a 11,6% después de este año. El rango de duración después de la suspensión del antipsicótico es de dos semanas (7). Cerca del 30% desarrollan complicaciones durante este tiempo. En niños y adolescentes, la muerte se ha reportado entre un 9% y un 20%, con complicaciones médicas adicionales. Las secuelas después de su recuperación son del 3,33% y hasta un 10% persistentes. Caroff ha descrito cinco casos de estados catatónicos residuales en 27 casos de SNM. La incidencia de estos casos prolongados es desconocida (24).
Características clínicas
Típicamente, el SNM ocurre entre las 24 y las 72 horas, pero puede darse en otro momento. Es raro que ocurra después de dos semanas de la exposición al neuroléptico, excepto en casos de uno de antipsicóticos de depósito. En casos no complicados, el curso es entre siete y diez días, mientras en casos de antipsicóticos de depósito, puede durar hasta un mes, por su mayor tiempo de eliminación. Las cuatro características que defi nen el SNM son: (i) síntomas motores, (ii) alteración del estado de conciencia, (iii) hipertermia e (iv) inestabilidad autonómica.
Síntomas motores
La rigidez puede ir desde el rango de la hipertonicidad muscular hasta la rigidez severa. La característica motora es la rigidez, descrita como “rigidez en tubo de plomo”, por el incremento en el tono muscular con resistencia al movimiento pasivo. A esto se puede superponer un temblor, pero típicamente se presenta sola.
Los hallazgos parkinsonianos son comunes, pero otros movimientos también pueden estar presentes. La disfunción neurológica incluye temblores, reflejos anormales, bradicinesia (enlentecimiento del movimiento), corea, distonías (incluye opistótonos, trismos, blefaroespasmos o crisis oculógiras), nistagmo, disfagia, disartria, afonía y convulsiones (23).
Un estudio de caso reportó la rigidez en el 91% de lo pacientes, y estuvo precedido en un 59% de hipertermia. Otro estudio reportó rigidez en el 96% de los pacientes. Otras alteraciones motoras incluyen acinesia (ausencia de movimiento) o bradicinesia; estas características combinadas con la rigidez constituyen el fenotipo parkinsoniano. La distonía, el mutismo, la disartria y algunas veces movimientos involuntarios también pueden ser vistos. La grave rigidez muscular puede llevar a una disminución en la expansión de la pared torácica con hipoventilación y taquipnea e infección pulmonar secundaria (3).
Alteración del estado de conciencia Los cambios en el estado mental van en el rango de la confusión, delírium y estupor a coma. Algunos casos reportan agitación catatónica y estupor (1,23).
Hipertermia
Típicamente, se presenta una fiebre mayor de 38,5 grados centígrados y algunas veces esta excede los 41 grados. La mayoría de investigaciones requieren hipertermia para el diagnóstico del SNM; sin embargo, hay pocos casos donde no se reporta fiebre.
Inestabilidad autonómica
La disfunción autonómica se manifiesta con hipertensión, hipotensión postural y variabilidad en la tensión arterial, taquicardia, taquipnea, sialorrea, diaforesis, palidez e incontinencia urinaria (23). La diaforesis es común en el SNM (50%-100%) y está directamente asociada con la estimulación del sistema nervioso simpático, más que por la circulación de catecolaminas. Finalmente, esta hiperhidrosis lleva a la deshidratación que contribuye con la hipertermia. La taquicardia y taquipnea reflejan un estado hiperadrenérgico, y este incremento metabólico lleva a mayores demandas en el sistema cardiovascular (5).
Estas cuatro características cardinales del SNM pueden ocurrir de forma variable en el tiempo y curso de un paciente específico. En un análisis de 340 casos, aproximadamente el 70% tuvo cambios en el estado mental, seguido de rigidez, hipertermia y disfunción autonómica. En el 82% de los casos, se evidenciaron únicamente alteraciones en el estado mental o rigidez.
Como el SNM puede tener variabilidad en sus características clínicas, las investigaciones han hecho grandes intentos por definir sus criterios; sin embargo, cada lista tiene sus limitaciones. Entre las clasificaciones diagnósticas, la más común es la del DSM-IV; pero el mayor inconveniente es el requerimiento de la asociación del SNM con antipsicóticos, porque se ha demostrado que también se asocia con el uso o descontinuación de otros medicamentos.
Diagnóstico diferencial
La mayoría de pacientes que reciben neurolépticos pueden desarrollar fiebre y rigidez sin ser un SNM. Por ejemplo, una neumonía por aspiración sobreimpuesta a síntomas extrapiramidales. Se debe hacer diagnóstico diferencial con rabdomiólisis por otras causas, infecciones del sistema nervioso central, masa cerebral, tétanos e intoxicación por litio. Otros son golpe de calor, catatonia, interacciones con inhibidores de la monoamino-oxidasa, síndrome anticolinérgico central e hipertermia maligna inducida por anestésicos.
Síndrome serotoninérgico
El síndrome serotoninérgico es una condición que debe considerarse en pacientes con sobredosis de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o en quienes usan la combinación de inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), antidepresivos tricíclicos o meperidina. Los cuatro síntomas mayores son alteraciones en el estado mental, síntomas neuromusculares, disfunción autonómica y disfunción digestiva. Se diferencia con el SNM en:
1. Síntomas neuromusculares: el temblor y la rigidez también ocurren en el SNM, pero características como escalofríos, ataxia, mioclono, hiperrefl exia y clono rotuliano están a favor del diagnóstico del síndrome serotoninérgico.
2. Disfunción digestiva: la presencia de náuseas, vómito y diarrea es una característica única no típica del SNM.
3. Cambios en el estado mental y disfunción autonómica: es similar, pero tal vez el aumento de la temperatura no es tan alta como en el SNM.
4. Las elevaciones en las células blancas, las concentraciones de creatina-cinasa y enzimas hepáticas son inconsistentes y mínimamente elevadas. El curso es usualmente benigno y la mayoría de pacientes se recupera entre el primera y el séptimo día después de la suspensión del agente. El manejo se realiza con soporte, suspensión de agentes serotoninérgicos, manejo de la hipertermia con medidas físicas y la rigidez con benzodiacepinas. Tiene una mortalidad del 12% y con adecuado manejo existe una recuperación sin secuelas (1).
Síndrome anticolinérgico central
Similar al SNM, el síndrome anticolinérgico central se caracteriza por alteraciones en el sensorio y la elevación de la temperatura. El grado de aumento de la temperatura, sin embargo, no es tal alto como en el SNM, y hay ausencia de otras características como diaforesis, rigidez y otros síntomas extrapiramidales, rabdomiólisis y elevación de la creatina-cinasa. En este síndrome los síntomas son primordialmente anticolinérgicos como piel seca, disminución de la sudoración, midriasis, boca seca y retención urinaria. El tratamiento incluye el uso de agentes colinérgicos como la fi sostigmina y otras medidas de soporte (1,3,23).
Otros
Otras condiciones sistémicas como la encefalitis pueden producir fiebre y posturas en decorticación y descerebración. La encefalopatía metabólica o infecciosa puede generar fiebre, alteraciones del sensorio y acidosis. Las elevaciones de la temperatura, sin embargo, no son tan altas con el SNM. La historia clínica se correlaciona apropiadamente con exposición a condiciones precipitantes, como uso de neurolépticos o suspensión de medicamentos dopaminérgicos, como opuesto a las enfermedades sistémicas (1). Otras causas de rabdomiólisis diferentes del SNM son inmovilización, uso de restricciones físicas, deshidratación, desnutrición, múltiples inyecciones intramusculares, alcoholismo y trauma.
Las infecciones del sistema nervioso central (encefalitis, neurosífi lis o meningitis) pueden simular un SNM. Las reacciones alérgicas también pueden producir fiebre e inestabilidad autonómica, pero hay exantema, urticaria y eosinofilia. Debe descartarse hipertiroidismo, hipocalciemia, enfermedad de Parkinson e intoxicación por litio.
Los medicamentos anticolinérgicos no son útiles en el manejo de los síntomas motores y la rigidez muscular; por el contrario, podrían alterar la disipación del calor, lo que agravaría la hipertermia. Similarmente, el uso de las benzodiacepinas es controversial: como agente relajante muscular, algunos autores muestran que puede ser improbable su papel en la precipitación del SNM, por lo que se recomienda sólo en casos de agitación psicomotora grave o en casos en los que no haya disposición de la bromocriptina o eventualmente dantrolene. Se usan hasta 60 mg/ día de diazepam y 24 mg/día de lorazepam.
Secuelas neuropsiquiátricas
Los reportes de estas secuelas son generalmente por síntomas cognitivos, neurológicos o psicológicos, y se han clasificado en centrales o periféricas, según su localización.
Secuelas centrales
Las secuelas centrales pueden ser alteraciones cognitivas, síntomas parkinsonianos y alteraciones psicológicas.
Alteraciones cognoscitivas
La presentación clínica de las alteraciones cognoscitivas varía ampliamente en curso y gravedad. El síndrome amnésico o la demencia, con leve a grave alteración cognitiva, han sido descritos como una secuela a largo plazo (24,29). Estos muestran anormalidades en el electroencefalograma al año del SNM con irregularidades en las ondas teta, complejos lentos irregulares, con TAC y RNM cerebral normales.
Koponene reporta una grave alteración cognitiva (Minimental menor de diez puntos) a los 48 meses del SNM resuelto. Rothke y Bush, entre tanto, describen una leve disfunción en la memoria a los diez meses del inicio del SNM. Los deterioros cognitivos leves mejoran lentamente sobre el curso de los meses y los años, mientras que los graves son irreversibles.
Los pacientes con previos trastornos orgánicos tienen mayor riesgo de secuelas cognitivas. Su etiología probablemente se asocia con daños por la hipertermia, una característica cardinal del SNM. La degeneración cerebelar neuronal puede ocurrir en algunos casos. Es mayor el riesgo en pacientes que toman litio (con cantidades en rangos terapéuticos) junto con los antipsicóticos. Los pacientes pueden exhibir mutismo y envolvimiento pancerebelar (se ha reportado con el uso de clozapina) (24,30).
Síntomas parkinsonianos
Los síntomas parkinsonianos tienen diversas manifestaciones: rigidez, temblor, disfasia, disartria, hipertonía y mioclono. Un prolongado curso de estos síntomas puede ocurrir con el uso de antipsicóticos de depósito. La rigidez, la disartria y la disfagia mejoran lentamente en el tiempo, particularmente con tratamiento farmacológico.
En algunos casos la rigidez y el temblor no se resuelven completamente y una grave rigidez puede resultar en contracturas. Generalmente, estas últimas se resuelven a los ocho meses de fisioterapia. El mioclono persistente fue reportado en un paciente. Algunos estudios muestran hallazgos como hiperintensidades en la sustancia blanca en el lóbulo parietal izquierdo y los dos occipitales, a los cuatro meses.
Alteraciones psicológicas
La descripción de las alteraciones psicológicas ha sido difícil, ya que en general estos pacientes tienen una enfermedad mental previa. Sin embargo, se ha evidenciado un empeoramiento en el curso de la enfermedad mental, después de la resolución del SNM.
En un reporte hubo dos casos de psicosis crónica con prolongadas hospitalizaciones. La depresión también ha sido reportada, con embotamiento afectivo y pérdida de la iniciativa. En el curso posterior al SNM aparece una grave depresión con suicidio (24).
Secuelas periféricas
Anderson y Weinschenk describen dos pacientes con polineuropatía desmielinizante periférica, que mostraban pérdida de la sensibilidad perineal por electromiografía y enlentecimiento o ausencia de la velocidad de conducción nerviosa. La neuropatía mejoró a los tres o cinco meses, pero los pacientes continuaron con deficiencias sensoriales residuales. Roffe describió un caso de neuropatía periférica de tipo axonal. Esta mejoró a los tres meses, pero persistió una parestesia residual. Marelli describió un daño cerebral y muscular permanente posterior al SNM. Lazarus describió una plexopatía braquial (24).
Prevención y recurrencia
En todas las complicaciones y secuelas descritas, el manejo de elección es el diagnóstico temprano del SNM y, por lo tanto, su tratamiento. Es importantísima la prevención de la prolongada hipertermia, ya que con temperaturas lo suficientemente altas, la coagulación de proteínas puede darse en el sistema nervioso central, lo que resulta en secuelas residuales.
Los cambios patológicos pueden observarse en los nervios y en las células gliales, seguidos de la exposición térmica, con alteraciones no tóxicas en los cuerpos mamilares, que llevan a alteraciones cognitivas, psicológicas y neuropatológicas.
La hipertermia induce el RNAm y proteínas en el cerebelo y el hipocampo, además de producir una lesión cerebral, dependiendo de la gravedad y la duración. Extremas temperaturas de 49 a 50 grados destruyen todas las estructuras celulares en cinco minutos (1,24).
Una revisión de reporte de casos sugiere una recurrencia del SNM entre un 30% y un 50% de los pacientes después del nuevo uso de antipsicóticos. Este riesgo es independiente de la edad, el género y el agente antipsicótico usado durante el episodio inicial.
Los factores que aumentan el riesgo de recurrencia son:
1. Antipsicóticos de alta potencia: si es necesario el uso de un antipsicótico posterior a un episodio de SNM, se recomienda uno de baja potencia con un aumento lento de la dosis hasta llegar a la terapéutica, con estricto control de síntomas y vigilancia periódica de la creatinina- cinasa (1,24).
2. Corto tiempo en el intervalo entre el episodio del SNM y la reintroducción de neurolépticos: el riesgo es mayor si el neuroléptico es reintroducido antes de completar la resolución del episodio de SNM. La ocurrencia es menor de forma signifi cativa si el antipsicótico es reintroducido cinco días después de la resolución del episodio inicial. El tiempo de reinstitución de un régimen, probablemente, debe ser extendido en casos de uso de antipsicóticos de depósito. 3. Altas dosis de antipsicóticos: la reinstitución satisfactoria de la medicación puede ocurrir cuando se inicia con una baja dosis de antipsicótico. El escalonamiento gradual de la dosis puede tener un beneficio clínico.
4. Uso concomitante de litio: el tratamiento con litio o un diagnóstico de enfermedad bipolar puede, por sí solo, incrementar el riesgo de recurrencia (1).
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