ImprimirOctubre 2002,
Volumen 3 Número 4
PSIQUIATRÍA Y
ATENCIÓN PRIMARIAVentajas y limitaciones de los nuevos antipsicóticos.Carlos García-Ribera, Antoni Rojas
Sant Joan de Deu Serveis de Salut Mental. Barcelona.La aparición en el mercado de clorpromacina a mediados de los años cincuenta trajo consigo la primera oportunidad para el tratamiento eficaz y específico de os síntomas psicóticos, delirios, alucinaciones y alteraciones de la conducta, que constituyen la porción mas llamativa de la clínica de los trastornos esquizofrénicos.
Junto a otros factores, ello permitió que muchos pacientes ingresados de forma indefinida en instituciones psiquiátricas pasaran a régimen ambulatorio.
Desde entonces han ido apareciendo múltiples compuestos pertenecientes a diversas familias químicas que tienen en común el efecto antipsicótico en la clínica y el efecto antagonista dopaminérgico en el laboratorio, y difieren en el perfil de efectos adversos. Se considera
que no hay otras grandes diferencias entre ellos, en cuanto a la eficacia antipsicótica en muestras amplias.
Sin embargo, las dosis necesarias para utilizar algunos de ellos como antipsicóticos potentes pueden llegar a ser inviables debido a su efecto sedante.
Pero la utilización de estos fármacos a lo largo de mas de cuatro décadas ha mostrado que no sólo no procuran una remisión ad integrum sino que tienen notables limitaciones:
• Cierta proporción de pacientes son resistentes al tratamiento.
• La sintomatologia mas deficitaria no mejora o empeora
con el tratamiento.
• Provoca múltiples efectos indeseables, algunos de
ellos persistentes, como la discinesia tardia.
• El tratamiento de mantenimiento no garantiza la ausencia
de recaidas.
• A menudo es mal tolerado por lo que es causa de
incumplimiento.
Estos antipsicóticos, llamados clásicos, convencionales o comúnmente neurolépticos, inducen síntomas motores de tipo extrapiramidal (SEP) que han sido clásicamente considerados como el indicador periférico de una acción antipsicótica mas íntima. Esta correspondencia
efecto extrapiramidal-efecto antipsicótico llegó a ser un dogma hasta el ensayo, en la década de los 60, de una nueva molécula provista de potencial antipsicótico sin producir los «típicos» efectos indeseables de tipo motor:
clozapina, el antipsicótico atípico de referencia.
Sin embargo, el riesgo de provocar agrunolocitosis llevó al establecimiento de pautas muy estrictas en su administración.
Con el estudio de Kane y cols. (1988) se puso en evidencia, a través de la demostración empírica, lo que ya eran evidencias gracias a la observación de muchos clínicos:
que el denostado fármaco
clozapina era especialmente eficaz en casos resistentes a otros tratamientos.
Estos datos abrieron el camino a la aparición de fármacos con perfil antipsicótico mejor tolerados y más eficaces que los convencionales pero sin sus riesgos.
Se han establecido las características que deben tener los antipsicóticos denominados atípicos:
• No producir efectos extrapiramidales
• Ser eficaces en trastornos resistentes
• Ser eficaces en los síntomas negativos de la esquizofrenia
• No producir aumento de la secreción de prolactina
• No aumentar el riesgo de discinesia tardía
Únicamente el criterio de ausencia de efectos extrapiramidales se cumple prácticamente en todos los llamados nuevos antipsicóticos o antipsicóticos atípicos cuando se utilizan dosis habituales. Se puede afirmar que este es el criterio que define y agrupa a las sustancias
que hasta el momento se incluyen bajo esta denominación.
Existe una notable imprecisión al referirse con un mismo calificativo a los llamados antipsicóticos nuevos o atípicos y con otro a los convencionales, de forma que
se tiende así a uniformizar a todos las sustancias agrupadas bajo el mismo término. Alguno de los nuevos antipsicóticos es poco atípico, el mas atípico,
clozapina, no es nuevo sino que fue sintetizado en los años 60.
Aunque comparten en mayor o menor grado su principal característica de no producir efectos extrapiramidales a las dosis utilizadas en clínica, los nuevos antipsicóticos son muy diferentes entre sí tanto en su perfil de acción farmacodinámica como en su perfil clínico. También entre los antipsicóticos convencionales se dan los que producen efectos extrapiramidales con mayor
o con menor facilidad. En el futuro, con toda probabilidad, la intensa investigación farmaceútica en este campo producirá nuevos antipsicóticos con innovaciones
que aportarán complejidad en la conceptualización de este grupo.
Cada fármaco tiene unas características propias en la clínica y también en el laboratorio. Se pueden formular predicciones clínicas según su perfil de acción farmacodinámico.
En la elección de un tratamiento concreto debe prevalecer la consideración de las características
individuales del perfil de acción de cada sustancia, por encima de su clasificación en el grupo de los convencionales o de los nuevos.
La selectividad funcional en zonas mesolímbicas de la acción antidopaminérgica y la fácil disociación del antipsicótico del receptor dopaminérgico hace que los nuevos antipsicóticos se consideren más fisiológicos.
Ejercen una modulación del sistema dopaminérgico más apropiada al permitir también la interacción de la dopamina endógena en su receptor (Kapur y Seeman 2001). Por ello, entre otras características de atipicidad, no existe un empeoramiento de la sintomatología negativa con el tratamiento con nuevos antipsicóticos.
EFICACIA
La eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre la sintomatología que denominamos positiva (delirios y alucinaciones) es comparable a la del fármaco de referencia, habitualmente
haloperidol o clorpromacina, sin grandes diferencias en la rapidez de acción.
En poblaciones de pacientes refractarios al tratamiento,
clozapina ha sido extensamente estudiada. Los resultados indican claramente una superior eficacia (Kane y cols. 1988). Existen datos que apuntan en la dirección de que otros fármacos de segunda generación pueden resultar eficaces aunque distan de ser concluyentes (Chakos y cols. 2001). Posiblemente
olanzapina y quetiapina puedan estar cerca de los resultados que aporta el tratamiento con
clozapina.
La eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia sigue siendo controvertida. Clásicamente se ha atribuido a los
convencionales un aumento de la sintomatología negativa, debida al bloqueo dopaminérgico a nivel mesocortical, que se traduce clínicamente en síntomas como embotamiento y retraimiento emocional.
Se ha atribuido a los nuevos antipsicóticos una eficacia sobre los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
El FDA Psychopharmacologic Drugs Advisory Comittee, ya enfatizaba en 1995, la necesidad de ensayar la eficacia de los antipsicóticos sobre la sintomatología negativa en poblaciones de pacientes con sintomatología negativa primaria, ya que los instrumentos de valoración
no distinguen entre la misma y la producida por otros antipsicóticos.
negativa primaria, del segundo.
El Consenso Español de Expertos para el tratamiento de la Esquizofrenia del año 2000 sitúa a
risperidona como el agente de elección.
Olanzapina y los antipsicótico convencionales de alta potencia se sitúan en primera línea en el tratamiento de síndromes psicóticos con predominio de síntomas positivos.
Olanzapina se muestra también en primera línea en aquellos cuadros de predominio de síntomas negativos.
El Comité de Consenso de Cataluña en el tratamiento deTrastornos Mentales (1999) limitaba la indicación de los nuevos antipsicóticos a aquellos pacientes con elevadas tasas de efectos adversos de tipo extrapiramidal, sedativos y autonómicos que comprometen el cumplimiento
terapéutico, así como a aquellos pacientes con un claro predominio de síntomas negativos no modificados o agravados por el tratamiento previo convencional.
Para Stahl (1999), los nuevos antipsicóticos pueden considerarse de primera elección en el tratamiento agudo de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia,
de mantenimiento, en la prevención de recidivas, de elección en el curso de una recidiva e indicados ante la presencia de efectos adversos intolerables por la utilización de antipsicóticos convencionales.
Clozapina también se ha empleado eficazmente como un eutimizante en cuadros esquizoafectivos y en pacientes diagnoticados de trastorno bipolar, en estados mixtos y cicladores rápidos. En estudios preliminares (Vieta 2000),
risperidona y olanzapina aparecen como agentes eficaces en estos pacientes.
RIESGOS
La clave del éxito de utilización de los nuevos antipsicóticos está en el menor riesgo y la mejor tolerancia que muestran los pacientes, ya de por si poco cumplidores y con una comprometida adaptación social. Este menor riesgo decanta con frecuencia el balance beneficio-
riesgo en el momento de la indicación.
Las investigaciones completadas y en desarrollo, en base a los lugares diana de la acción de los nuevos antipsicóticos, permite efectuar predicciones del riesgo de efectos adversos de estas moléculas según su perfil de acción farmacodinámico sobre los sistemas de neurotransmisión.
Efectos sobre el S.N.C.
Efectos Extrapiramidales
La menor incidencia de efectos extrapiramidales constituye la principal característica diferencial de los antipsicóticos atípicos como grupo. Esta es prácticamente nula en el caso de
clozapina y claramente menor en el caso de
risperidona. La inducción de reacciones distónicas, parkinsonismos, acatisia y otros fenómenos extrapiramidales, junto con la mayor adherencia al tratamiento que se consigue por parte del paciente, constituye la principal característica clínica que justifica el amplio uso de los nuevos antipsicóticos.
Los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos se atribuyen al bloqueo del receptor de dopamina D2 en la vía dopaminérgica mesencéfalo-sustancia negra-es-triado.
Clozapina se ha asociado de forma excepcional a acatisia en algunos trabajos. No hay informes inequívocos
de mayor incidencia respecto a placebo de distonía aguda o parkinsonismo secundario con este fármaco.
Risperidona a dosis terapéuticas en el rango alto, por encima de 9 mg/día, se asocia a extrapiramidalismos que correlacionan con la magnitud de los aumentos de dosis de forma análoga a lo que ocurre con los fármacos clásicos.
Olanzapina posee efectos antipsicóticos
por debajo de su umbral de presentación de efectos de tipo extrapiramidal. Sin embargo, excepcionalmente puede causar acatisia a dosis bajas y otros extrapiramidalismos en dosificaciones de rango alto superiores a 15 mg/día. Los estudios con ziprasidona muestran
también la posibilidad de acatisia excepcional con dicho fármaco.
La discinesia tardía consiste en la presencia de movimientos anormales involuntarios de predominio bucolinguo-masticatorio y, con menor frecuencia, movimientos coreoatetoides de extremidades o tronco, que aparecen tras un tratamiento antipsicótico crónico. Aproximadamente un 10-20% de los tratados con antipsicóticos convencionales presentan esta complicación.
Una de las características de los antipsicóticos considerados atípicos es su bajo riesgo de inducción de discinesia tardía. Además, algunos de ellos han demostrado su eficacia como agentes antidiscinéticos en pacientes crónicamente tratados con los convencionales.
Clozapina puede mejorar la discinesia tardía inducida por antipsicóticos convencionales.
Síndrome neuroléptico maligno.
Aunque infrecuente, el síndrome neuroléptico maligno no es excepcional, pudiendo llevar a consecuencias fatales cuando el diagnostico no es precoz. Ha sido asociado a practicamente todos los antipsicóticos convencionales.
Existen casos asociados al uso de los nuevos antipsicóticos como
clozapina, risperidona y olanzapina.Efectos sobre el sistema cardiovascular
La presencia de alteraciones del ritmo cardíaco secundarias al tratamiento con antipsicóticos clásicos, en especial los más adrenolíticos como la
tioredazina a dosis superiores a 300 mg/día, está bien documentada.
Producen efectos como la prolongación en el intervalo QT y PR, alteraciones inespecíficas en la morfología de las ondas T y depresión del segmento ST en el trazado ECG .
La mayoría de los nuevos antipsicóticos presentan alguna prolongación del intervalo QTc (corregido por la frecuencia cardíaca puesto que la bradicardia prolonga el QT). El incremento del intervalo QTc se ha asociado a la producción de una arritmia ventricular en torsade
des pointes potencialmente fatal, tal y como se documentó con
tioredazina. La asociación entre la prolongación del QTc y arritmias súbitas que conducen a la muerte carece, hasta el momento, de datos irrefutables al respecto (Wirshing y cols. 2000). Se consideran clínicamente
insignificantes prolongaciones de dicho intervalo entre 5-15 mseg. Por debajo incluso de dicho
rango se encuentran sustancias como ziprasidona, risperidona, olanzapina y quetiapina. Tales efectos dirigen a la indicación de un estudio ECG pretratamiento,
con especial atención a aquellos pacientes con antecedentes de patología cardíaca.
El bloqueo á-1 adrenérgico que, en distintos grados, comparten los nuevos antipsicóticos con los clásicos es responsable del efecto frecuente de hipotensión ortostática y mareo que experimentan algunos pacientes.
Clozapina y quetiapina poseen el mayor antagonismo á-1.
Resulta especialmente importante para minimizar la magnitud de este efecto, un ascenso progresivo en la escalada de dosis hasta las terapéuticas tal como aconsejan las pautas posológicas.
Un estudio reciente (Coulter y cols. 2001) advierte de una asociación entre el tratamiento antipsicótico con
clozapina y el desarrollo de cardiomiopatía y miocarditis secundarias.
Efectos sobre el sistema endocrino
Aumento de peso
El aumento de peso asociado al tratamiento antipsicótico constituye una de las principales limitaciones clínicas de las nuevas moléculas. La significación de la
obesidad como factor de riesgo cardiovascular, asociado al desarrollo de diabetes mellitus y de algunas formas de cáncer, así como el propio aumento ponderal en determinados grupos de población, hace más compleja la elección del antipsicótico y dificulta el cumplimiento
por parte del paciente.
El mecanismo subyacente al aumento de peso inducido por el tratamiento antipsicótico permanece sin esclarecer.
Varios factores se correlacionan con tal efecto, en especial las magnitudes del efecto bloqueante histamínico H1 y del receptor 5HT-2c. Ninguno de ellos puede considerarse responsable necesario ni suficiente de la inducción de aumento ponderal.
Quetiapina y risperidona carecen en su perfil receptorial de afinidad 5HT-2c, siendo
quetiapina la molécula de mayor afinidad por el receptor H1.Se han postulado otros factores
relacionados con el aumento de peso y el uso de antipsicóticos atípicos como la alteración secundaria al tratamiento de la homeostasis glucosa-insulina o la posible importancia de la inducción de la secreción de leptina en individuos tratados con las nuevas moléculas
(Wetterling 2001). Estudios retrospectivos han señalado a
clozapina como la molécula asociada a un mayor aumento ponderal en algunos pacientes, junto a
olanzapina, quetiapina, risperidona o el clásico haloperidol, en este orden. Los ensayos clínicos muestran un menor efecto deletéreo de ziprasidona sobre el peso, a la espera de su confirmación en el uso clínico (Wirshing y cols. 2000).
Factores que influyen al alza sobre la magnitud del aumento son el bajo índice de masa corporal basal (Wetterling 2001), el cese de consumo tabáquico (Frankenburg y cols. 1998) y el aumento ponderal en fase precoz del tratamiento (Briffa y cols. 1998). Con frecuencia el aumento de peso correlaciona con la elevación sérica de triglicéridos.
Diabetes e intolerancia a la glucosa
Existen evidencias clínicas en la literatura acerca de la asociación entre el uso de los nuevos antipsicóticos y el debut de diabetes mellitus (DM), mayormente en individuos con factores de riesgo. Al menos dos de ellos,
clozapina (
más de la mitad de los casos reportados) y
olanzapina, y posiblemente quetiapina, pueden asociarse a dicha adversidad clínica.
El papel de la serotonina como regulador de la homeostasis de la glucosa podría estar contrarrestado por la actividad específica antiserotoninérgica de los nuevos
antipsicoticos actualmente existentes, resultando de ello una menor secreción de insulina en las células â-pancreáticas. Se han documentado al menos veinte casos de debut de DM o exacerbación en pacientes en tratamiento con
clozapina a dosis terapéuticas, con una
presentación en forma de complicación grave (cetoacidosis diabética) en la mitad de ellos (Liebzeit y cols. 2000). El cambio de antipsicótico suele resolver la alteración.
Hiperprolactinemia
La ausencia de elevación de los niveles de prolactina (PRL) es uno de los criterios de atipicidad de los antipsicóticos.
La traducción clínica de esta elevación se corresponde con alteraciones en la función gonadal,
con anovulación, amenorrea, galactorrea, disminución de la libido, anorgasmia y en el varón, impotencia y ginecomastia.
La pérdida de la inhibición fisiológica de la dopamina sobre la secreción de prolactina en la célula
lactotropa de la hipófisis anterior, asociada clásicamente a los antipsicóticos convencionales más incisivos sobre el bloqueo dopaminérgico D2 en la vía
tuberoinfundibular, constituye el mecanismo subyacente a tal efecto. La serotonina estimula fisiológicamente dicha célula y la producción de PRL.
El bloqueo serotoninérgico presente en los nuevos antipsicóticos equilibra el balance de fuerzas estímulo-inhibición a la producción de PRL.
Sin embargo, no todos los nuevos antipsicóticos cumplen todos los criterios asociados a la atipicidad. Moléculas como
clozapina o quetiapina cuentan con la práctica ausencia de aumento de prolactina durante el tratamiento, mientras que risperidona induce un aumento
a dosis terapéuticas. Entre ambos extremos del espectro se encuentran
olanzapina, sertindol y ziprasidona, con un aumento de PRL con menor frecuencia que
haloperidol y con carácter transitorio.
Otros mecanismos asociados al uso de estos fármacos pueden llegar a causar disfunciones sexuales como disfunción eréctil o priapismo. Tales efectos se han relacionado con el bloqueo á-1 adrenérgico y el bloqueo muscarínico M1. El bloqueo á-1 es proporcionalmente
significativo en
clozapina, quetiapina y risperidona, aunque algo menor que con el clásico
haloperidol.
Olanzapina muestra un menor antagonismo á-1 pero un mayor bloqueo M1.
Se ha informado de algún caso de priapismo con
olanzapina (Deirmenjian y cols. 1998)..........
Efectos hematológicos
Otros efectos menos frecuentes
COSTE
CONSIDERACIONES FINALES
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COMPAÑERAS " tuberoinfundibular" tambien atacaba el "AGREAL/VERALIPRIDA".Verdad, que aunque no mencionen Veraliprida y sin padecer, ninguno de los transtornos que mencionan de los "antipsicóticos", mujeres completamente "cuerdas" y que no se indicara nada aqui en España "nos destrozaron nuestra salud de por vida".
