Avances en farmacogenómica y ácido tranexámico en el traumatismo hemorrágico. Destacamos algunos artículos de reciente publicación: Un artículo de revisión sobre los avances en farmacogenómica, en el que se comentan algunos ejemplos de polimorfismos genéticos y la respuesta a fármacos como el clopidogrel o los inhibidores de la aromatasa, y varios biomarcadores en oncología, entre otros (NEJM 2011;364:1144-53). Un análisis del ensayo CRASH-2 con ácido tranexámico en pacientes con un traumatismo hemorrágico sugiere que se debería administrar lo antes posible, durante las tres primeras horas, porque sino es menos eficaz y podría ser perjudicial (Lancet 2011;377:1096-101). En el editorial acompañante, se comenta la administración del ácido tranexámico en los principales centros de traumatología y la posibilidad de administración antes de llegar al hospital (Lancet 2011;377:1052-4). http://w3.icf.uab.es/notibg/archive/1/2011-03 • (NEJM 2011;364:1144-53). • Medicina Genómica Feero W. Gregory, MD, Ph.D., Editor, Alan Guttmacher E., MD, redactor • La genómica y la respuesta a los fármacos Liewei Wang, MD, Ph.D., Howard L. McLeod, Doctor en Farmacia., Y Richard M. Weinshilboum, MD N Engl J Med 2011; 364:1144-1153March 24, 2011 La farmacogenómica es el estudio del papel de la herencia y adquirió la variación genética en las drogas response.1 ejemplos farmacogenética clínicamente relevantes, principalmente con el metabolismo de fármacos, se conocen desde hace décadas, pero recientemente, el campo de la farmacogenética se ha convertido en "farmacogenómica", que implica a pasar de un enfoque en genes candidatos individuales a los estudios de asociación genómica. Estos estudios se basan en un rápido análisis de los marcadores en el genoma de las personas afectadas por un trastorno en particular o fenotipo de drogas-respuesta y las personas que no están afectados, con las pruebas para la asociación que comparar la variación genética en un caso-control setting.2 Un ejemplo se proporciona en este número de la Revista: McCormack y sus colegas, las pruebas de asociación genómica, identificado un alelo HLA que se asocia con reacciones de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes carbamazepina y medicamentos estabilizadores del ánimo en las personas de Europa descent.3 Farmacogenómica facilita la identificación de biomarcadores que pueden ayudar a los médicos de optimizar la selección de medicamentos, dosis y duración del tratamiento y evitar las reacciones adversas a los medicamentos. Además, la farmacogenómica puede proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de acción del fármaco y como resultado puede contribuir al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. En 2003, dos exámenes de la farmacogenética se publicó el Journal.4, 5 Desde entonces, la ciencia genómica y su aplicación en respuesta a los fármacos han sufrido importantes advances.6 Aquí se revisan algunos de esos avances, con énfasis en el descubrimiento a través de estudios de asociación genómica . Se describen ejemplos de relieve que los principios de la farmacogenómica que son relevantes para una amplia variedad de drogas. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha cambiado las etiquetas de drogas y emitió advertencias sobre la variación farmacogenómica que afectan a la respuesta al fármaco, plantear la cuestión del nivel de las pruebas necesarias para mostrar el resultado clínico utility7 y las funciones respectivas de las agencias reguladoras como la FDA y de los académicos y sociedades profesionales en la evaluación de los análisis farmacogenéticos para la clínica. Medicamentos cardiovasculares Muchos fármacos han demostrado eficacia en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares. No es raro que estos fármacos tienen índices terapéuticos estrechos que son influenciados por la variación genética - una característica de las drogas para el que se farmacogenómica es probable que proporcionar un beneficio clínico importante. La warfarina agentes anticoagulantes y el clopidogrel son altos en la lista de medicamentos ampliamente prescritos cardiovascular con índices terapéuticos estrechos. Las características de estos medicamentos farmacogenómicos ilustran la rápida evolución de nuestra comprensión del papel de la herencia en la variación de la eficacia de los medicamentos y el riesgo de reacciones adversas a los medicamentos. En el caso de ambos agentes, la aplicación de la farmacogenética clásico gen candidato ha identificado importantes marcadores de la variación genómica en las reacciones adversas y la eficacia, las observaciones que se confirmaron posteriormente en los estudios de asociación genómica. La FDA actuó rápidamente en estos datos por reetiquetado warfarina y la adición de un cuadro de advertencia en el etiquetado para el clopidogrel. Datos que apoyan la utilidad clínica del uso rutinario de pruebas de farmacogenética para estas drogas son evolving.8-10 La warfarina es el anticoagulante oral más prescrito en América del Norte y gran parte de Europe.11 pesar de la disponibilidad de la razón normalizada internacional (INR), una prueba de laboratorio que se utiliza universalmente para medir el efecto anticoagulante de la warfarina, reacciones adversas graves, incluida la hemorragia y la coagulación no deseada, continúe a complicar la terapia, lo que hace un warfarina de los fármacos más frecuentemente responsables de la sala de emergencias visits.12, 13 Químicamente, la warfarina es una mezcla racémica (es decir, que se compone de dos isómeros enantiomórficos). S-warfarina es de tres a cinco veces más potente que el R-warfarina como anticoagulante, tiene una vida media más corta y se metaboliza principalmente por el citocromo P-450 enzimas, CYP2C9.11 dos aloenzimas CYP2C9 común (ver Glosario) sólo han una fracción del nivel de actividad de la enzima de la CYP2C9 * de tipo salvaje aloenzimas 1: 12% para CYP2C9 * 2 y 5% para CYP2C9 * 3.11,14 Hace más de una década, se informó que los pacientes que requirieron una dosis final de baja de la warfarina sobre la base de los valores de INR menudo se lleva uno o dos de estos dos alelos comunes variante CYP2C9 y estaban en mayor riesgo de hemorragia durante el tratamiento con warfarina, presumiblemente debido a que metabolizan el fármaco más slowly.14 Estas observaciones fueron confirmadas, pero se convirtió rápidamente claro que la presencia de los polimorfismos CYP2C9 no explicó la mayor parte de la variación de la dosis de warfarina final. estudios de farmacogenética de la warfarina cambiado drásticamente en 2004, cuando el objetivo de anticoagulantes basados en la warfarina, la subunidad reductasa epóxido de vitamina K complejo 1 (VKORC1), fue identificado, 15,16 y polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en VKORC1 demostraron estar asociados con la dosis de warfarina necesaria para alcanzar un objetivo de INR value.17 En 2009, un estudio de asociación genómica buscaron asociaciones entre varios cientos de miles de SNPs y la dosis de warfarina en unos 1.000 pacientes suecos que estaban tomando warfarina. Los resultados mostraron dos señales principales en y alrededor de CYP2C9 y VKORC1 (Figura 1 1AFigure La warfarina Farmacogenómica.) .18 Cuando los autores eliminado los efectos de esas señales a través del ajuste de regresión múltiple, se observa una señal adicional, lo que implica otro gen del citocromo P450 (CYP4F2) (fig. 1B). CYP4F2 se demostró posteriormente, para catalizar la vitamina K oxidation.19 El aloenzimas CYP4F2 variante muestra disminución de la capacidad de catalizar la reacción, y como resultado de personas que portan la variante genética correspondiente en CYP4F2 podría requerir un aumento en la dosis de warfarina (Figura 1C). CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2 también han sido implicados en un estudio de asociación genómica de la administración de acenocumarol, un anticoagulante relacionados con warfarin.20 CYP2C9 En su conjunto, y los genotipos VKORC1 explican cerca de 30 a 40% de la variación total en el final de la warfarina dose.21 Estas observaciones plantean la posibilidad de que las pruebas de los pacientes de las variaciones de CYP2C9 y VKORC1 podría proporcionar información que podría mejorar los algoritmos clínicos en curso para orientar la administración de la warfarina. Para examinar la posible utilidad clínica de las pruebas de genotipos CYP2C9 y VKORC1, además de la vigilancia de INR y el uso rutinario de los algoritmos clínicos, el Consorcio Internacional de warfarina Farmacogenética recientemente la respuesta anticoagulante de la warfarina, así como CYP2C9 y VKORC1 datos genotipo, por cerca de 4000 personas de diversos orígenes ancestrales. Los investigadores compararon los resultados terapéuticos con la aplicación de la norma algoritmos clínicos, que incluían edad, sexo, y los valores de INR y los resultados con el uso de un algoritmo que incluía CYP2C9 y VKORC1 información sobre el genotipo y concluyó que la adición de los resultados de la información genotipo mejorado, especialmente para los pacientes que requiere la warfarina inusualmente alta o baja doses.22 CYP4F2 no se incluyó en este algoritmo, pero se ha incluido en varios algoritmos desarrollados más recently.23, 24 De acuerdo con esta conclusión son los resultados de un estudio comparativo de cerca de 900 pacientes en los que la información genética en CYP2C9 y VKORC1 se puso a disposición de recetar los médicos con un grupo control histórico de pacientes que iniciaron tratamiento con warfarina sin genéticos information.25 Seis meses después del inicio del tratamiento con warfarina, las hospitalizaciones por hemorragia fueron 28% menos frecuentes en el grupo de pacientes para los cuales la información genética sobre CYP2C9 y VKORC1 habían sido facilitados a los médicos prescribir que en el grupo control (Figura 2 2Figure El riesgo de hospitalización entre los pacientes que se sometieron VKORC1 y genotipado del CYP2C9, en comparación con un grupo histórico de control, 6 meses después del inicio de la terapia con warfarina.). La FDA revisó la etiqueta de la warfarina en febrero de 2010, proporcionando rangos específicos genotipo de las dosis y sugiriendo que los genotipos que tener en cuenta cuando el medicamento se prescribe. La amplia disponibilidad de CYP2C9 y VKORC1 determinación del genotipo y la liberación de dos herramientas de apoyo a las decisiones basadas en la Web y personales han facilitado el uso clínico de esta información. Sin embargo, la adopción clínica de la administración guiada por genotipo de la warfarina ha sido lento, a pesar de la evidencia que apoya tal medida es similar a la evidencia de apoyo actualmente en uso las variables clínicas, como la edad, las interacciones medicamentosas, y el origen ancestral. Algunos observadores han expresado la necesidad de una evaluación prospectiva del valor de la información genética en el tratamiento con warfarina, y varios ensayos clínicos prospectivos ongoing.26 terapias anticoagulantes alternativos también están siendo desarrollados, que podría reemplazar a la warfarina, tal vez en los pacientes con genotipos asociados con variaciones extremas en warfarina response.27 Clopidogrel inhibe la adenosina difosfato (ADP), estimulada por la activación plaquetaria por la unión irreversible a un receptor plaquetario específico de ADP, P2Y12, por lo tanto la inhibición de las plaquetas aggregation.28, 29 de la terapia antiplaquetaria dual - clopidogrel y aspirina - se ha demostrado que disminuye el riesgo de posteriores isquémica vasculares events.30-32 Sin embargo, el clopidogrel es un profármaco que requiere activación metabólica en una reacción catalizada por otro citocromo P-450 enzimas, CYP2C19. Al igual que el CYP2C9, CYP2C19 está genéticamente polimórficos con un SNP común que resulta en un producto de la proteína truncada con poco enzimática activity.33 Varios estudios han demostrado que la variación genética en CYP2C19 resultando en una escasez de actividad se asocia con disminución de la activación metabólica clopidogrel, un antiagregante plaquetario disminuido efecto, y una mayor probabilidad de un cardiovasculares event.34, 35 Estas observaciones han sido confirmados en una asociación de genoma study.34 A principios de 2010, la FDA agregó una advertencia en caja a la información de prescripción para el clopidogrel, que indica que las personas con una codificación de la variante CYP2C19 una forma de la enzima asociada a una baja tasa de metabolismo puede requerir un ajuste de dosis o el uso de diferentes drug.36 Después esta acción de la FDA, la American Heart Association y el American College of Cardiology publicó un aval conjunto de CYP2C19 genotipo de los pacientes con riesgo moderado o alto de eventos cardiovasculares que son tratados con clopidogrel.37 Esta prueba genética está ampliamente disponible en los Estados Unidos. Sin embargo, el entusiasmo por su uso se ha silenciado, debido a la falta de claridad en relación con el tratamiento óptimo de los pacientes que portan una variante CYP2C19, como lo demuestran los datos de dos grandes ensayos aleatorios en los que genotipo CYP2C19 no tuvo un efecto significativo sobre la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con síndromes coronarios agudos o auricular fibrillation.38, 39 Por otra parte, en un reciente meta-análisis de los datos de nueve estudios farmacogenéticos de clopidogrel participación de 9.685 pacientes que tenían un síndrome coronario agudo o fueron sometidos a intervención coronaria percutánea, hubo una asociación significativa entre la homocigosis o heterocigosis para CYP2C19 reducido en función de los alelos y un mayor riesgo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, o stroke.9 En la actualidad, no está claro si la determinación del genotipo para predecir la respuesta al clopidogrel es clínicamente útil. Varios estudios en curso para evaluar el efecto del ajuste de la dosis de clopidogrel en pacientes que portan la variante CYP2C19 alleles.8 Agentes usados para las Enfermedades Infecciosas estudios de asociación genómica han confirmado la identidad de las variantes genéticas en los genes candidatos implicados previamente que contribuyen a los resultados clínicamente importantes, incluyendo severas reacciones idiosincrásicas adversas y la variación en la eficacia del medicamento. En la siguiente serie de ejemplos, los resultados de los estudios de farmacogenómica se imprevistos. La hepatotoxicidad es la razón más común para la terminación de los ensayos clínicos que investigan la eficacia de nuevos fármacos, lo que representa aproximadamente el 33% de las terminaciones tales, y es una razón importante para la post-comercialización de drogas withdrawal.40 Floxacillin, un antibiótico usado en Europa y Australia para el tratamiento de Las infecciones por estafilococos, se ha asociado con una forma poco frecuente de la hepatitis colestásica, con una incidencia estimada de cerca de 8,5 casos por cada 100.000 patients.41-44 Un estudio multicéntrico de asociación genómica, publicado en 2009, analizaron los genotipos de 51 personas con floxacillin hepática inducida por lesiones y 282 emparejado controls.45 Un SNP en el complejo mayor de histocompatibilidad y está estrechamente relacionada con el HLA-B * 5701 mostró asociación muy fuerte con daño hepático. La asociación entre la presencia de HLA-B * 5701 y reacciones de hipersensibilidad a abacavir, un análogo de nucleósidos utilizados para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 infección, ya había sido informado ,46-48 que dio lugar a la modificación de la FDA de la etiqueta para incluir a abacavir la recomendación de que los pacientes se someten para la determinación del genotipo HLA-B * 5701 antes del inicio de therapy.49 raros pero graves efectos secundarios representan una de las principales razones por qué las drogas se retiran después de la aprobación por la FDA. Aunque era posible intentar una réplica de la asociación entre la variante de HLA-B * 5701 y floxacillin hepatitis inducida, de 45 años es a menudo difícil de reunir suficientes casos raros de reacciones adversas a los medicamentos para aplicar las técnicas de genómica. Esta situación presenta un desafío para los reguladores. Hasta la fecha, la FDA por lo general ha optado por incluir la información farmacogenética pertinentes a los escasos efectos adversos graves en las etiquetas de las drogas - incluso cuando la asociación entre la variante y la respuesta al fármaco no se ha replicado - con el fin de advertir a los prescriptores del potencial risk.50 Este enfoque coloca una carga para los clínicos a usar su propio juicio sobre la necesidad de pruebas de farmacogenética antes de prescribir un fármaco. En contraste con las pruebas para la asociación sin repeticiones son ensayos prospectivos de genotipado para evitar efectos adversos sobre farmacogenética. Uno de estos estudios se informa en este número de la Revista, de 51 años en los que los investigadores no observaron casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica en una muestra de casi 5000 candidatos para la terapia de Taiwán carbamazepina, entre los cuales carbamazepina había sido retenido de los transportistas de HLA-B * 1502 alelo, que se ha informado que se asocia con el síndrome de Stevens-Johnson en Han Chinese.52 Otro ejemplo farmacogenómica participación de los agentes utilizados para el tratamiento de las enfermedades infecciosas se refiere el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), que se desarrolla en aproximadamente el 80% de los pacientes que están infectados con el virus y es una causa importante de hígado failure.53, de 54 años El tratamiento exitoso de la infección crónica por VHC consiste en una respuesta virológica sostenida, que se define por un nivel indetectable de ARN del VHC en el plasma. Desafortunadamente, sólo el 40 y el 50% de los pacientes que están infectados con el genotipo 1 del VHC tienen una respuesta virológica sostenida al recibir el tratamiento estándar actual para el tratamiento de la infección crónica por VHC - inyecciones de interferón alfa pegilado y ribavirina oral durante 48 weeks.53 , de 54 años La capacidad de identificar a los pacientes con una respuesta diferencial al interferón alfa pegilado es importante en la era actual de nuevos fármacos anti-VHC por interferón pegilado alfa sigue siendo la piedra angular de la terapia, a la que muchos de estos nuevos agentes se suman. Recientemente, en tres de asociación genómica independientes studies55-57 que participaron pacientes con infección crónica por VHC que fueron tratados con interferón alfa pegilado y ribavirina, se observó una asociación entre una variante en IL28B, el gen que codifica la interleuquina-28B, y la respuesta a los fármacos. En uno de estos estudios, las células mononucleares de sangre periférica de pacientes portadores del alelo variante que se asoció a una respuesta pobre tenían niveles relativamente bajos de IL28B expression.56 IL28B codifica una proteína que se cree que participan en la supresión de la replicación de un número de virus, incluyendo HCV.55-58 Este ejemplo muestra cómo farmacogenómica estudios de asociación genómica no sólo han identificado marcadores biológicos de la respuesta al interferón alfa pegilado, sino también han aportado ideas que pueden ser utilizados para determinar las alternativas terapéuticas para la infección crónica y el fin de seleccionar un medicamento objetivo de desarrollo terapéutico. Medicamentos antineoplásicos El campo de la farmacogenómica del cáncer se complica por el hecho de que dos genomas son importantes: el genoma de la línea germinal del paciente y el genoma somáticas del tumor. Obviamente, el genoma del tumor desempeña un papel crítico en la variación en la respuesta a la terapia antineoplásica. Ejemplos destacados incluyen la sobreexpresión de HER2 o amplificación en los pacientes con cáncer de mama y la respuesta de estos tumores a trastuzumab59, 60 y aumento de la sensibilidad al receptor del factor de crecimiento epidérmico gefitinib antagonista (EGFR) en los pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas que tienen mutaciones activadoras en el gen que codifica EGFR.61, 62 Un ejemplo reciente consiste en melanoma y una mutación en BRAF codifica una proteína serina-treonina kinasa. Desde un inhibidor específico, PLX4032, los objetivos de la mutante quinasa activada, hay un efecto en la farmacogenética que PLX4032 prolonga la supervivencia en pacientes portadores de la mutación. Este hallazgo clínico se basa en el descubrimiento de una mutación BRAF a través de la secuenciación de un gran número de genes quinasa en tumors.63, 64 Por otra parte, la línea germinal SNPs en el gen que codifica la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) puede resultar en el aumento de la sensibilidad a la mercaptopurina, como resultado de la disminución del metabolismo, 1,4,5, mientras que el número de repeticiones dinucleótido TA en el promotor de la UGT1A1 en el ADN de la línea germinal puede aumentar los efectos tóxicos del irinotecan, también como consecuencia de la disminución de metabolism.1, 65 En la actualidad hay muchos ejemplos de un análisis farmacogenético combina con medicamentos contra el cáncer que se consideran parte de la atención oncológica de rutina (Tabla 1 1table Contra el cáncer los medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) con relación a los biomarcadores de etiquetado Farmacogenómica.). El hecho de que la variación clínicamente relevantes farmacogenómica, tanto en el genoma del tumor y la línea germinal del genoma del paciente puede influir en la respuesta al tratamiento antineoplásico se ilustra en la Figura 3 3Figure Cáncer de Farmacogenómica y del tumor y de los genomas línea germinal., Con gefitinib e irinotecán como ejemplos. Inhibidores de la aromatasa polimorfismos genéticos en el genoma de la línea germinal de un paciente también puede jugar un papel importante en la variación en la respuesta a la terapia del cáncer. Tratamiento endocrino del cáncer de mama cancer66, de 67 años ofrece un ejemplo notable de cómo un estudio de asociación genómica ha conducido a la identificación de un mecanismo que parece ser responsable de una grave reacción adversa inducida por medicamentos que limita las opciones terapéuticas para algunos pacientes. Los tumores de aproximadamente el 70% de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama expresan el receptor de estrógeno. El bloqueo de este receptor con el tamoxifeno o el bloqueo de la síntesis de estrógenos a través de la inhibición de la aromatasa (que cataliza la síntesis de estrógenos) mitades de la recurrencia rate.66-68 Sin embargo, la administración de un inhibidor de la aromatasa también puede resultar en dolor musculoesquelético grave que lleva a las mujeres (10 a 20% en algunos estudios) para terminar therapy.67 En un estudio de asociación genómica que utiliza muestras de ADN de un gran ensayo clínico de los inhibidores de la aromatasa para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama (llamado MA.27) (número ClinicalTrials.gov, NCT00968214 ), hubo una asociación entre el dolor músculo-esquelético y variantes en el grupo de genes de codificación de células T leucemia, linfoma (TCL) las proteínas. El marcador que muestra el más fuerte (aunque no significativo) la asociación ha creado un nuevo cierre de estrógeno elemento de respuesta a TCL1A.69 Estudios funcionales mostraron que los marcadores que se asocian con la susceptibilidad al dolor músculo-esquelético también se asociaron con aumento de la expresión TCL1A después de exposición a los estrógenos. TCL1A regula la expresión de la interleucina-17 de los receptores A, un objetivo experimental para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide arthritis.70 Estas observaciones, si se confirma, puede proporcionar una nueva visión de la relación entre los estrógenos y dolor en las articulaciones. Este ejemplo ilustra varios desafíos y oportunidades asociados con los estudios de farmacogenómica y su aplicación a la práctica clínica. En primer lugar, las asociaciones que no están cubiertos por los estudios de asociación genómica requiere la replicación si hay conjuntos apropiados de muestra. Sin embargo, MA.27 es un gran ensayo clínico de los inhibidores de la aromatasa, que abarca ocho años a un costo de más de $ 35 millones. Por lo tanto, la identificación de una muestra amplia y apropiada a la prueba para la replicación será difícil. En los casos en que las muestras de replicación no están disponibles o son difíciles de obtener, los estudios de farmacogenómica puede beneficiarse del uso de la validación funcional para ayudar a verificar los resultados de los estudios de genómica. Por ejemplo, la plausibilidad biológica que proporciona los datos funcionales (es decir, la asociación entre marcadores asociados fenotipo y expresión TCL1A) aumenta la confianza de que la asociación genética se debe a la biología en vez de azar. Una consideración final es el contexto clínico. Debido a que los inhibidores de la aromatasa sólo tienen un ligero beneficio sobre el tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama, y el tamoxifeno es mucho menos costoso que los inhibidores de la aromatasa, una alternativa terapéutica clara está disponible para los pacientes en mayor riesgo de dolor musculoesquelético. Por lo tanto, una prueba genética con el poder predictivo suficiente para identificar a estos pacientes podría ser clínicamente útil. Clínica de Traducción El uso de la genotipificación para informar las decisiones clínicas sobre el uso de drogas no es una práctica generalizada. La lentitud de la aplicación clínica de la farmacogenómica tiene muchas causas. Obviamente, la cuestión más importante es la necesidad de establecer la utilidad clínica a fin de apoyar el valor de genotipado. En ausencia de tales pruebas, los contribuyentes será poco probable que el reembolso por el uso rutinario de pruebas de farmacogenética y ensayos siguen siendo inaccesibles para la mayoría de los pacientes. Parece que hay poco consenso sobre el nivel o la naturaleza de los datos necesarios para establecer clínicas utility.7 No importa qué nivel de evidencia se requiere para cada situación, será necesario desarrollar algoritmos clínicos simples para ayudar a los médicos en su interpretación y el uso de datos genéticos. Este objetivo puede alcanzarse mejor a través del desarrollo de herramientas de puntos de atención integrado en los sistemas electrónicos de registro médico. Incluso con estas herramientas, los médicos y otros proveedores de atención de salud deben ser conscientes de esta área de las ciencias biomédicas con el fin de aplicar la información clínica. Un gran esfuerzo se requiere para educar a todos los miembros del equipo de atención de salud acerca de la genómica clínica. En los últimos años, la FDA ha perseguido agresivamente modificaciones de medicamentos de marca cuando el exceso de riesgo puede ser convincente vinculados con un marcador genético. Varios de los ejemplos que se han descrito aquí; muchos más figuran en el cuadro de la FDA de los biomarcadores Farmacogenómica en las etiquetas de Drogas (www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm). Las advertencias de que la FDA ha emitido sobre la prescripción de clopidogrel y abacavir sin la prueba del genotipo relevantes son ejemplos de postura cada vez más activistas de la agencia. Conclusiones Ha habido una buena cantidad de comentarios en la comunidad científica literature71-74 y el popular press75 por la lentitud de la aplicación de la genómica a la medicina clínica. Esperamos que nos han proporcionado cierta seguridad de que los avances derivados de la aplicación de la ciencia genómica al tratamiento farmacológico puede ser útil en la selección de medicamentos y la administración y reducir las probabilidades de reacciones adversas a los medicamentos. Desafíos que se asocian con la replicación de los resultados del estudio y el desarrollo de la prueba de la importancia clínica de las variantes implicadas subrayan la importancia de los experimentos funcionales para poner a prueba la plausibilidad biológica y ampliar nuestra comprensión de los mecanismos de drogas. Por último, una mezcla de reglamentación científica, y los factores psicológicos deben abordarse si las pruebas de farmacogenómica se conviertan en una parte rutinaria de la práctica clínica. La incorporación de la FDA-el mandato de la información farmacogenómica en el etiquetado de drogas seguirá siendo un paso importante en la aceptación de la farmacogenómica en la práctica clínica. Quizás igualmente importante será la disposición de los médicos a reexaminar los programas de tratamiento farmacológico óptimo. Apoyado en parte por subvenciones (K22-CA130828, R01-CA138461, R01-GM28157, R01-CA132780, U01-HG005137, sub-19-GM61388, U01-GM63340 y UL1RR025747) de los Institutos Nacionales de la Salud, un PhRMA Fundación Centro de Excelencia Premio en Farmacología Clínica y la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental (ASPET) Premio Astellas. formas La información proporcionada por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Damos las gracias a Luanne Wussow, Pelleymounter Linda, y Ellsworth Katarzyna por su ayuda en la preparación del manuscrito. Fuente de información Desde la División de Farmacología Clínica, Departamento de Farmacología Molecular y Terapéutica Experimental, Facultad de Medicina de Mayo, Clínica Mayo, Rochester, MN (LW, RSR), y el Instituto UNC para Farmacogenómica y Terapia Individual, de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill (HLM ). Dirección de la solicitud de separatas al Dr. Weinshilboum en la División de Farmacología Clínica, Departamento de Farmacología Molecular y Terapéutica Experimental, de la Clínica Mayo, 200 First St. SW, • 1. CRASH-2 colaboradores juicio. Efectos del ácido tranexámico en la muerte, eventos vasculares oclusivos, y la transfusión de sangre en los pacientes de trauma con hemorragia significativa (CRASH-2): un ensayo aleatorizado, controlado con placebo. Lancet 2010; 376:23-32. ID 88856 Por Su Efecto farmacológico (antifibrinolítico es des), El Ácido tranexámico podria reducir Las perdidas hemáticas en Pacientes sometidos una Una Operación Quirúrgica electiva. Este ensayo clínico en sí evaluó El Efecto de la Administración Precoz de Corta Una tanda de Ácido tranexámico Sobre la Mortalidad, Sobre Patología vascular oclusiva y Sobre la necesidad de transfusión de sangre. MÉTODOS: El ensayo clínico en sí realizó en 274 Hospitales en 40 countries. 20.211 Pacientes Adultos Con traumatismo Con Riesgo De Que Hemorragia grave o ya padecían aleatorizados Hemorragia grave were En Las Siguientes 8 horas al traumatismo un Ácido tranexámico (dosis inicial de 1 g en 10 Minutos ya SIGUIENTE infusión intravenosa de 1 g en 8 h) o bien " placebo. La Distribución aleatoria FUE Enmascarada párrafo e Investigadores Pacientes y sí realizó Centros Libros, Con Una Secuencia de Asignación Por bloques de ocho, al azar generada. La principal variable FUE Muerte Duran El Ingreso en el hospital en Las 4 Semanas Siguientes al estilo de lesión, descrita Con Alguna de las cuatro Categorías Siguientes: Hemorragia, Oclusión vascular [Infarto de miocardio (IAM), ictus o tromboembolismo pulmonar (TEP)], insuficiencia multiorgánica, Otra traumatismo craneal u. Todos los Análisis were Por Intención de TRATAR. Registro n º ISRCTN86750102, Clinicaltrials.gov NCT00375258 y estudio clínico de Sudáfrica Registro DOH-27-0607-1919. RESULTADOS: 10.096 were Pacientes aleatorizados una Ácido tranexámico y 10.115 un placebo, de los Que, respectively, 10.060 y 10.067 Incluidos were Análisis en el. La Mortalidad Por TODAS Las Causas FUE significativamente reducida, Por El Ácido tranexámico: 1.463 en El Grupo aleatorizado una Ácido tranexámico (14,5%), comparado Con 1.613 En El Grupo placebo (16,0%) [RR = 0,91 (IC 95 %, 0,85-0,97), p = 0,0035]. El Riesgo de Muerte Por Hemorragia FUE Reducido de Manera significant: 489 (4,9%) comparado Con 574 (5,7%) [RR = 0,85 (IC 95%, 0,76-0,96), p = 0 , 0077]. INTERPRETACIÓN: Los Autores concluyen Que en Pacientes Con traumatismo hemorrágico en Este ensayo El Ácido tranexámico redujo El Riesgo de Muerte Con Una Relación Beneficio-Riesgo y favorables proponen considerar la Administración de Ácido tranexámico de Los Pacientes Con traumatismo hemorrágico. Por su efecto farmacológico (es un antifibrinolítico), el ácido tranexámico podría reducir las pérdidas hemáticas en pacientes sometidos a una operación quirúrgica electiva. En este ensayo clínico se evaluó el efecto de la administración precoz de una tanda corta de ácido tranexámico sobre la mortalidad, sobre patología vascular oclusiva y sobre la necesidad de transfusión de sangre. MÉTODOS: El ensayo clínico se realizó en 274 hospitales en 40 países. 20.211 pacientes adultos con traumatismo con riesgo de hemorragia grave o que ya padecían hemorragia grave fueron aleatorizados en las 8 h siguientes al traumatismo a ácido tranexámico (dosis inicial de 1 g en 10 minutos y a continuación infusión intravenosa de 1 g en 8 h) o bien placebo. La distribución aleatoria fue enmascarada para pacientes e investigadores y se realizó por centros, con una secuencia de asignación por bloques de ocho, generada al azar. La variable principal fue muerte durante el ingreso en hospital en las 4 semanas siguientes a la lesión, descrita con alguna de las cuatro categorías siguientes: hemorragia, oclusión vascular [infarto de miocardio (IAM), ictus o tromboembolismo pulmonar (TEP)], insuficiencia multiorgánica, traumatismo craneal u otra. Todos los análisis fueron por intención de tratar. Registro nº ISRCTN86750102, Clinicaltrials.gov NCT00375258 y South African Clinical Trial Register DOH-27-0607-1919. RESULTADOS: 10.096 pacientes fueron aleatorizados a ácido tranexámico y 10.115 a placebo, de los que, respectivamente, 10.060 y 10.067 fueron incluidos en el análisis. La mortalidad por todas las causas fue significativamente reducida por el ácido tranexámico: 1.463 en el grupo aleatorizado a ácido tranexámico (14,5%), comparado con 1.613 en el grupo placebo (16,0%) [RR=0,91 (IC95%, 0,85-0,97); p=0,0035]. El riesgo de muerte por hemorragia fue reducido de manera significativa: 489 (4,9%) comparado con 574 (5,7%) [RR=0,85 (IC95%, 0,76-0,96); p=0,0077]. INTERPRETACIÓN: Los autores concluyen que en pacientes con traumatismo hemorrágico en este ensayo el ácido tranexámico redujo el riesgo de muerte con una relación beneficio-riesgo favorable y proponen considerar la administración de ácido tranexámico a los pacientes con traumatismo hemorrágico. • The Lancet, Volumen 377, Número 9,771, Páginas de 1096 - 1101.e2, 26 de marzo 2011 doi: 10.1016/S0140-6736 (11) 60278-X Publicado en línea: 24 de marzo 2011 La importancia del tratamiento precoz con ácido tranexámico en el sangrado pacientes de trauma: un análisis exploratorio del CRASH-2 ensayo controlado aleatorio Texto Original El CRASH-2 colaboradores ‡ Resumen Antecedentes El objetivo del CRASH-2 fue evaluar los efectos de la administración precoz de ácido tranexámico en la muerte, eventos vasculares oclusivos, y la transfusión de sangre en pacientes traumatizados con hemorragia significativa. El ácido tranexámico redujo significativamente la mortalidad por cualquier causa. Como el ácido tranexámico se cree que ejercen su efecto mediante la inhibición de la fibrinólisis, se realizó análisis exploratorio de su efecto sobre la muerte por sangrado. Métodos El CRASH-2 se llevó a cabo en 274 hospitales en 40 países. con 20 211 pacientes adultos trauma, o en riesgo de hemorragia significativa fueron asignados al azar dentro de las 8 h de la lesión que el ácido tranexámico (dosis de carga de 1 g durante 10 minutos seguida de una infusión de 1 g más de 8 h) o placebo. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria por la selección del paquete de tratamiento de menor número de una caja que contenía ocho paquetes numerados que eran idénticas, aparte de la cantidad de carga. Tanto los participantes como el personal del estudio (investigadores sitio y el juicio personal del centro de coordinación) fueron enmascarados a la asignación del tratamiento. Se examinó el efecto del ácido tranexámico en la muerte por sangrado en función del tiempo de tratamiento, la severidad de la hemorragia según la evaluación de la presión arterial sistólica, la puntuación de coma de Glasgow (GCS), y el tipo de lesión. Todos los análisis fueron por intención de tratar. El juicio está registrada como ISRCTN86750102, ClinicalTrials.govNCT00375258, y el sudafricano Registro de Ensayos Clínicos y el Departamento de HealthDOH-27-0,607 a 1,919. Los resultados 10 096 pacientes fueron asignados al ácido tranexámico y 10 115 con placebo, de los cuales 10 060 y 10 067, respectivamente, fueron analizados. 1.063 muertes (35%) se debieron a hemorragia. Se registró una fuerte evidencia de que el efecto del ácido tranexámico en la muerte por sangrado varía según el tiempo de una lesión al tratamiento (prueba de la interacción p <0,0001). El tratamiento precoz (≤ 1 h de la lesión) redujo significativamente el riesgo de muerte por sangrado (198/3747 [5,3%] eventos en el grupo ácido tranexámico vs 286/3704 [7,7%] en el grupo placebo [riesgo relativo RR] 0,68, IC 95% 0.57 -0 • 82, p <0,0001). El tratamiento administrado entre 1 y 3 h también se reduce el riesgo de muerte por sangrado (147/3037 [4,8%] frente a 184 / 2996 [6,1%]; RR 0,79, 0,64 -0 ° 97; p = 0,03). El tratamiento administrado después de 3 h parecía aumentar el riesgo de muerte por sangrado (144/3272 [4,4%] frente a 103 / 3362 [3,1%], RR 1.44, 1.12 -1 • 84, p = 0,004). Se registró ninguna evidencia de que el efecto del ácido tranexámico en la muerte por sangrado variada por la presión arterial sistólica, la puntuación de coma de Glasgow, o el tipo de lesión. Interpretación El ácido tranexámico se debe administrar tan pronto como sea posible a la sangría pacientes de trauma. Para los pacientes de trauma admitió a finales después de la lesión, el ácido tranexámico es menos efectivo y podría ser perjudicial. Financiamiento Reino Unido NIHR Evaluación de Tecnologías Sanitarias del programa, de Pfizer, la Fundación BUPA y Moulton JP Charitable Foundation. • The Lancet, Volumen 377, Número 9,771, Páginas de 1.052 a 1.054, 26 de marzo 2011 doi: 10.1016/S0140-6736 (11) 60396-6 Publicado en línea: 24 de marzo 2011 El ácido tranexámico para el trauma Texto Original Russell L Gruen uno, Mitra Biswadev b Después de su publicación en julio de 2010, el estudio CRASH-2 genera un gran interés en la administración temprana del agente antifibrinolítico ácido tranexámico en pacientes con hemorragia traumática. El ácido tranexámico es un fármaco de bajo costo, fácil de utilizar, y relativamente segura, y parece que han salvado vidas. Sin embargo, ¿cómo lo hizo no estaba claro-las necesidades de transfusión de sangre del ácido tranexámico y los grupos de placebo fueron similares y, a pesar de sesgo de supervivencia, el beneficio mortalidad podría b ... ---------------- • Pharmacogenomics is the study of the role of inherited and acquired genetic variation in drug response.1 Clinically relevant pharmacogenetic examples, mainly involving drug metabolism, have been known for decades, but recently, the field of pharmacogenetics has evolved into “pharmacogenomics,” involving a shift from a focus on individual candidate genes to genomewide association studies. Such studies are based on a rapid scan of markers across the genome of persons affected by a particular disorder or drug-response phenotype and persons who are not affected, with tests for association that compare genetic variation in a case–control setting.2 An example is provided in this issue of the Journal: McCormack and colleagues, testing for genomewide association, identified an HLA allele that is associated with hypersensitivity reactions to the anticonvulsant and mood-stabilizing drug carbamazepine in persons of European descent.3 Pharmacogenomics facilitates the identification of biomarkers that can help physicians optimize drug selection, dose, and treatment duration and avert adverse drug reactions. In addition, pharmacogenomics can provide new insights into mechanisms of drug action and as a result can contribute to the development of new therapeutic agents. • In 2003, two reviews of pharmacogenetics were published the Journal.4,5 Since then, both genomic science and its application to drug response have undergone major advances.6 Here we review some of those advances, with an emphasis on discovery through genomewide association studies. We describe examples that highlight principles of pharmacogenomics that are relevant to a wide variety of drugs. The Food and Drug Administration (FDA) has altered drug labels and issued warnings about pharmacogenomic variation affecting drug response, raising the issue of the level of evidence required to show clinical utility7 and the respective roles of regulatory agencies such as the FDA and of academic and professional societies in the evaluation of pharmacogenetic analyses for the clinic. • CARDIOVASCULAR DRUGS • Many drugs have proven efficacy in the treatment and prevention of cardiovascular disease. Not uncommonly, these drugs have narrow therapeutic indexes that are influenced by genetic variation — a hallmark of drugs for which pharmacogenomic approaches are likely to provide substantial clinical benefit. The anticoagulant agents warfarin and clopidogrel are high on the list of widely prescribed cardiovascular drugs with narrow therapeutic indexes. The pharmacogenomic features of these drugs illustrate the rapid evolution of our understanding of the role of inheritance in the variation in drug efficacy and the risk of adverse drug reactions. In the case of both agents, the application of classic candidate-gene pharmacogenetics has identified important genomic markers of variation in efficacy and adverse reactions, observations that were subsequently confirmed in genomewide association studies. The FDA acted quickly on these data by relabeling warfarin and adding a warning box on the labeling for clopidogrel. Data supporting the clinical utility of routine use of pharmacogenetic testing for both these drugs are evolving.8-10 • Warfarin is the most widely prescribed oral anticoagulant in North America and much of Europe.11 Despite the availability of the international normalized ratio (INR), a laboratory test that is universally used to measure the anticoagulant effect of warfarin, serious adverse responses, including hemorrhage and undesired coagulation, continue to complicate therapy, making warfarin one of the drugs most often responsible for emergency room visits.12,13 Chemically, warfarin is a racemic mixture (i.e., one that is composed of two enantiomorphic isomers). S-warfarin is three to five times as potent as R-warfarin as an anticoagulant, has a shorter half-life, and is metabolized predominantly by a cytochrome P-450 enzyme, CYP2C9.11 Two common CYP2C9 allozymes (see Glossary) have only a fraction of the level of enzyme activity of the wild-type allozyme CYP2C9*1: 12% for CYP2C9*2 and 5% for CYP2C9*3.11,14 More than a decade ago, it was reported that patients who required a low final dose of warfarin on the basis of INR values often carried one or two of these two common CYP2C9 variant alleles and were at increased risk for hemorrhage during warfarin therapy, presumably because they metabolized the drug more slowly.14 Those observations were confirmed, but it quickly became clear that the presence of CYP2C9 polymorphisms did not explain most of the variation in the final warfarin dose. • Pharmacogenetic studies of warfarin changed dramatically in 2004 when the target for warfarin-based anticoagulants, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), was identified,15,16 and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in VKORC1 were shown to be associated with the dose of warfarin required to achieve a target INR value.17 In 2009, a genomewide association study looked for associations between several hundred thousand SNPs and warfarin dose in about 1000 Swedish patients who were taking warfarin. The results showed two major signals in and around CYP2C9 and VKORC1 (Figure 1AFIGURE 1 Warfarin Pharmacogenomics.).18 When the authors removed the effects of those signals through multiple regression adjustment, they observed an additional signal, implicating another cytochrome P450 gene (CYP4F2) (Figure 1B). CYP4F2 was subsequently shown to catalyze vitamin K oxidation.19 The variant CYP4F2 allozyme shows decreased ability to catalyze the reaction, and as a result persons who carry the relevant genetic variant in CYP4F2 might require an increase in the warfarin dose (Figure 1C). CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 have also been implicated in a genomewide association study of the administration of acenocoumarol, an anticoagulant related to warfarin.20 • Taken together, CYP2C9 and VKORC1 genotypes explain about 30 to 40% of the total variation in the final warfarin dose.21 These observations raise the possibility that testing patients for variations in CYP2C9 and VKORC1 might provide information that could enhance clinical algorithms currently used to guide the administration of warfarin. To examine the potential clinical utility of testing for CYP2C9 and VKORC1 genotypes, in addition to INR monitoring and routine use of clinical algorithms, the International Warfarin Pharmacogenetics Consortium recently investigated the anticoagulant response to warfarin, as well as CYP2C9 and VKORC1 genotype data, for about 4000 persons of various ancestral origins. The investigators compared therapeutic outcomes with the application of standard clinical algorithms that included age, sex, and INR values and outcomes with the use of an algorithm that included CYP2C9 and VKORC1 genotype information and concluded that the addition of genotype information enhanced outcomes, especially for patients who required unusually high or low warfarin doses.22 CYP4F2 was not included in this algorithm but has been included in several algorithms developed more recently.23,24 Consistent with this conclusion are the results of a study comparing nearly 900 patients for whom genetic information on CYP2C9 and VKORC1 was made available to prescribing physicians with a matched historical control group of patients who were started on warfarin therapy without genetic information.25 Six months after the initiation of warfarin therapy, hospitalizations for hemorrhage were 28% less common in the group of patients for whom genetic information on CYP2C9 and VKORC1 had been supplied to prescribing physicians than in the control group (Figure 2FIGURE 2 Risk of Hospitalization among Patients Who Underwent VKORC1 and CYP2C9 Genotyping, as Compared with a Historical Control Group, 6 Months after the Initiation of Warfarin Therapy.). • The FDA revised the label on warfarin in February 2010, providing genotype-specific ranges of doses and suggesting that genotypes be taken into consideration when the drug is prescribed. The wide availability of CYP2C9 and VKORC1 genotyping and the release of both Web-based and personal decision-support tools have facilitated the clinical use of this information. Nevertheless, the clinical adoption of genotype-guided administration of warfarin has been slow, even though the evidence supporting such adoption is similar to the evidence supporting currently used clinical variables, such as age, drug interactions, and ancestral origin. Some observers have expressed a need for prospective assessment of the value of this genetic information in warfarin therapy, and several prospective clinical trials are ongoing.26 Alternative anticoagulant therapies are also being developed that might replace warfarin, perhaps in patients with genotypes associated with extreme variation in warfarin response.27 • Clopidogrel inhibits adenosine diphosphate (ADP)–stimulated platelet activation by binding irreversibly to a specific platelet receptor of ADP, P2Y12, thus inhibiting platelet aggregation.28,29 Dual antiplatelet therapy — clopidogrel and aspirin — has been shown to decrease the risk of subsequent ischemic vascular events.30-32 However, clopidogrel is a prodrug that requires metabolic activation in a reaction catalyzed by another cytochrome P-450 enzyme, CYP2C19. Like CYP2C9, CYP2C19 is genetically polymorphic with a common SNP that results in a truncated protein product with little enzymatic activity.33 Several studies have shown that genetic variation in CYP2C19 resulting in a paucity of activity is associated with decreased clopidogrel metabolic activation, a decreased antiplatelet effect, and an increased likelihood of a cardiovascular event.34,35 These observations have been confirmed in a genomewide association study.34 • Early in 2010, the FDA added a boxed warning to prescribing information for clopidogrel, stating that persons with a CYP2C19 variant encoding a form of the enzyme associated with a low rate of metabolism might require dose adjustment or the use of a different drug.36 After this FDA action, the American Heart Association and the American College of Cardiology issued a joint endorsement of CYP2C19 genotyping for patients at moderate or high risk for cardiovascular events who are treated with clopidogrel.37 This genetic test is widely available in the United States. However, enthusiasm for its use has been muted, owing to a lack of clarity with regard to the optimal treatment of patients who carry a CYP2C19 variant, as shown by data from two large, randomized trials in which CYP2C19 genotyping did not have a significant effect on the incidence of cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes or atrial fibrillation.38,39 On the other hand, in a recent meta-analysis of data from nine pharmacogenetic studies of clopidogrel involving 9685 patients who had an acute coronary syndrome or were undergoing percutaneous coronary intervention, there was a significant association between homozygosity or heterozygosity for CYP2C19 reduced-function alleles and an increased risk of death from cardiovascular causes, myocardial infarction, or stroke.9 At present, it is unclear whether genotyping to predict the response to clopidogrel is clinically useful. Several studies are under way to assess the effect of dose adjustment for clopidogrel in patients who carry CYP2C19 variant alleles.8 • AGENTS USED FOR INFECTIOUS DISEASES • Genomewide association studies have confirmed the identity of genetic variants in previously implicated candidate genes that contribute to clinically important outcomes, including severe idiosyncratic adverse reactions and variation in drug efficacy. In the next set of examples, the results of pharmacogenomic studies were unanticipated. • Hepatotoxicity is the most common reason for the termination of clinical trials investigating the efficacy of new drugs, accounting for approximately 33% of such terminations, and is a major reason for postmarketing drug withdrawal.40 Floxacillin, an antibiotic used in Europe and Australia to treat staphylococcal infections, has been associated with an unusual form of cholestatic hepatitis, with an estimated incidence of approximately 8.5 cases per 100,000 patients.41-44 A multicenter genomewide association study, reported in 2009, analyzed the genotypes of 51 persons with floxacillin-induced hepatic injury and 282 matched controls.45 A SNP in the major histocompatibility complex and closely linked with HLA-B*5701 showed very strong association with hepatic injury. The association between the presence of HLA-B*5701 and hypersensitivity reactions to abacavir, a nucleoside analogue used to treat human immunodeficiency virus type 1 infection, had already been reported,46-48 which resulted in the FDA modification of the abacavir label to include a recommendation that patients undergo genotyping for HLA-B*5701 before the initiation of therapy.49 Rare but severe adverse events represent a major reason why drugs are withdrawn after FDA approval. Although it was possible to attempt a replication of the association between the variant in HLA-B*5701 and floxacillin-induced hepatitis,45 it is often difficult to gather enough cases of rare adverse drug reactions to apply genomewide techniques. • This situation presents a challenge for regulators. To date, the FDA has generally chosen to include pharmacogenetic information relevant to rare severe adverse events on drug labels — even when the association between the variant and drug response has not been replicated — so as to warn prescribers of potential risk.50 This approach places a burden on clinicians to use their own judgment regarding the need for pharmacogenetic testing before prescribing a drug. In contrast with unreplicated tests for association are prospective trials of genotyping to avoid adverse pharmacogenetic effects. One such study is reported in this issue of the Journal,51 in which investigators observed no instances of the Stevens–Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis in a sample of nearly 5000 Taiwanese candidates for carbamazepine therapy, among whom carbamazepine had been withheld from carriers of the HLA-B*1502 allele, which has been reported to be associated with the Stevens–Johnson syndrome in Han Chinese.52 • Another pharmacogenomic example involving agents used to treat infectious diseases concerns the treatment of chronic infection with hepatitis C virus (HCV), which develops in approximately 80% of patients who are infected with the virus and is a major cause of liver failure.53,54 Successful treatment of chronic HCV infection involves a sustained virologic response, which is defined by an undetectable level of HCV RNA in plasma. Unfortunately, only 40 to 50% of patients who are infected with HCV genotype 1 have a sustained virologic response when receiving the current standard of care for the treatment of chronic HCV infection — injections of pegylated interferon alfa together with oral ribavirin for 48 weeks.53,54 • The ability to identify patients with a differential response to pegylated interferon alfa is important in the current era of new anti-HCV drugs because pegylated interferon alfa remains the backbone of therapy, to which many of these new agents are added. Recently, in three independent genomewide association studies55-57 involving patients with chronic HCV infection who were treated with pegylated interferon alfa and ribavirin, there was an association between a variant in IL28B, the gene encoding interleukin-28B, and the drug response. In one of these studies, peripheral-blood mononuclear cells from patients carrying the variant allele that was associated with a poor response had comparatively low levels of IL28B expression.56 IL28B encodes a protein that is thought to be involved in suppressing the replication of a number of viruses, including HCV.55-58 This example shows how pharmacogenomic genomewide association studies not only have identified biomarkers of response to pegylated interferon alfa but also have provided insights that might be used to determine therapeutic approaches to this chronic infection and to select a drug target for therapeutic development. • ANTINEOPLASTIC DRUGS • The field of cancer pharmacogenomics is complicated by the fact that two genomes are involved: the germline genome of the patient and the somatic genome of the tumor. Obviously, the tumor genome plays a critical role in the variation in response to antineoplastic therapy. Prominent examples include HER2 overexpression or amplification in patients with breast cancer and the response of these tumors to trastuzumab59,60 and increased sensitivity to the epidermal growth factor receptor (EGFR) antagonist gefitinib among patients with non–small-cell lung cancer who have activating mutations in the gene encoding EGFR.61,62 A recent example involves melanoma and a mutation in BRAF encoding a serine–threonine protein kinase. Since a specific inhibitor, PLX4032, targets the mutant activated kinase, there is a pharmacogenetic effect in that PLX4032 prolongs survival in patients carrying the mutation. This clinical finding was based on the discovery of a BRAF mutation through the sequencing of a large number of kinase genes in tumors.63,64 On the other hand, germline SNPs in the gene encoding the enzyme thiopurine S-methyltransferase (TPMT) can result in increased sensitivity to mercaptopurine as a result of decreased metabolism,1,4,5 whereas the number of TA dinucleotide repeats in the promoter of UGT1A1 in germline DNA can increase the toxic effects of irinotecan, also as a result of decreased metabolism.1,65 There are now many examples of pharmacogenetic tests paired with anticancer drugs that are considered part of routine oncologic care (Table 1TABLE 1 Anticancer Drugs Approved by the Food and Drug Administration (FDA) with Labeling Regarding Pharmacogenomic Biomarkers.). The fact that clinically relevant pharmacogenomic variation in both the tumor genome and the patient's germline genome can influence the response to antineoplastic therapy is illustrated in Figure 3FIGURE 3 Cancer Pharmacogenomics and Tumor and Germline Genomes., with gefitinib and irinotecan as examples. • AROMATASE INHIBITORS • Genetic polymorphisms in a patient's germline genome can also play an important role in variation in the response to cancer therapy. Endocrine therapy of breast cancer66,67 offers a striking example of how a genomewide association study has lead to the identification of a mechanism that would seem to be responsible for a serious drug-induced adverse reaction that limits therapeutic options for some patients. • The tumors of approximately 70% of postmenopausal women with breast cancer express the estrogen receptor. The blockade of this receptor with tamoxifen or the blockade of estrogen synthesis through the inhibition of aromatase (which catalyzes estrogen synthesis) halves the recurrence rate.66-68 However, the administration of an aromatase inhibitor can also result in severe musculoskeletal pain that leads women (10 to 20% in some studies) to terminate therapy.67 In a genomewide association study that used DNA samples from a large clinical trial of aromatase inhibitors to treat women with breast cancer (called MA.27) (ClinicalTrials.gov number, NCT00968214), there was an association between musculoskeletal pain and variants in the gene cluster encoding T-cell leukemia–lymphoma (TCL) proteins. The marker showing the strongest (although not significant) association created a new estrogen-response element close to TCL1A.69 Functional studies showed that the markers that were associated with susceptibility to musculoskeletal pain were also associated with increased TCL1A expression after estrogen exposure. TCL1A regulates the expression of interleukin-17 receptor A, an experimental target for the treatment of patients with rheumatoid arthritis.70 These observations, if confirmed, may provide new insight into the relationship between estrogens and joint pain. • This example illustrates several challenges and opportunities associated with pharmacogenomic studies and their application to clinical practice. First, associations that are uncovered by genomewide association studies require replication if there are appropriate sample sets. However, MA.27 is a large clinical trial of aromatase inhibitors, spanning 8 years at a cost of more than $35 million. Therefore, identifying a large and appropriate sample to test for replication will be difficult. In cases in which replication samples are not available or are difficult to obtain, pharmacogenomic studies may benefit from the use of functional validation to help verify the results of genomewide studies. For example, the biologic plausibility that is provided by the functional data (i.e., the association between phenotype-associated markers and TCL1A expression) increases confidence that the genetic association is driven by biology rather than chance. A final consideration is the clinical context. Because aromatase inhibitors have only a slight benefit over tamoxifen in the treatment of breast cancer, and tamoxifen is much less expensive than aromatase inhibitors, a clear therapeutic alternative is available for patients at increased risk for musculoskeletal pain. Therefore, a genetic test with sufficient predictive power to identify such patients might be clinically useful. • CLINICAL TRANSLATION • The use of genotyping to inform clinical decisions about drug use is not widely practiced. The slow pace of the clinical application of pharmacogenomics has many causes. Obviously, the most important issue is the need to establish clinical utility in order to support the value of genotyping. In the absence of such evidence, payers will be unlikely to provide reimbursement for routine use of pharmacogenetic testing, and tests will remain inaccessible to the majority of patients. There seems to be little consensus on the level or nature of data required to establish clinical utility.7 • No matter what level of evidence is required for each situation, it will be necessary to develop simple clinical algorithms to aid physicians in their interpretation and use of genetic data. This goal may be best achieved through the development of point-of-care tools embedded in electronic medical record systems. Even with such tools, physicians and other health care providers need to be aware of this area of biomedical science in order to apply the information clinically. A major effort will be required to educate all members of the health care team about clinical genomics. • In recent years, the FDA has aggressively pursued drug-label modification when excess risk can be convincingly linked to a genetic marker. Several of the examples have been described here; many more are listed in the FDA's Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels (www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm). Warnings that the FDA has issued about the prescription of clopidogrel and abacavir without testing of the relevant genotype are examples of the agency's increasingly activist stance. • CONCLUSIONS • There has been a good deal of comment in the scientific literature71-74 and the popular press75 about the slow pace of the application of genomics to clinical medicine. We hope that we have provided some reassurance that advances resulting from the application of genomic science to drug therapy may be helpful in drug selection and administration and reduce the odds of adverse drug reactions. Challenges that are associated with the replication of study findings and the development of proof of the clinical significance of implicated variants underscore the importance of functional experiments to test for biologic plausibility and to extend our understanding of drug mechanisms. Finally, a blend of scientific, regulatory, and psychological factors must be addressed if pharmacogenomic tests are to become a routine part of clinical practice. The FDA-mandated incorporation of pharmacogenomic information in drug labeling will remain an important step in the acceptance of pharmacogenomics in clinical practice. Perhaps equally important will be the willingness of physicians to reexamine suboptimal pharmacologic management programs. • Supported in part by grants (K22-CA130828, R01-CA138461, R01-GM28157, R01-CA132780, U01-HG005137, U19-GM61388, U01-GM63340, and UL1RR025747) from the National Institutes of Health, a PhRMA Foundation Center of Excellence in Clinical Pharmacology Award, and an American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics (ASPET)–Astellas Award. • Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. • We thank Luanne Wussow, Linda Pelleymounter, and Katarzyna Ellsworth for their assistance in the preparation of the manuscript. • SOURCE INFORMATION • From the Division of Clinical Pharmacology, Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Medical School, Mayo Clinic, Rochester, MN (L.W., R.M.W.); and the UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, University of North Carolina, Chapel Hill (H.L.M). • Address reprint requests to Dr. Weinshilboum at the Division of Clinical Pharmacology, Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic, 200 First St. SW, Rochester, MN 55905. ......... • 1. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23-32. ID 88856 • The Lancet, Volume 377, Issue 9771, Pages 1096 - 1101.e2, 26 March 2011 • doi:10.1016/S0140-6736(11)60278-X • Published Online: 24 March 2011 • The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial • Original Text • The CRASH-2 collaborators‡ • Summary • Background • The aim of the CRASH-2 trial was to assess the effects of early administration of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage. Tranexamic acid significantly reduced all-cause mortality. Because tranexamic acid is thought to exert its effect through inhibition of fibrinolysis, we undertook exploratory analyses of its effect on death due to bleeding. • Methods • The CRASH-2 trial was undertaken in 274 hospitals in 40 countries. 20 211 adult trauma patients with, or at risk of, significant bleeding were randomly assigned within 8 h of injury to either tranexamic acid (loading dose 1 g over 10 min followed by infusion of 1 g over 8 h) or placebo. Patients were randomly assigned by selection of the lowest numbered treatment pack from a box containing eight numbered packs that were identical apart from the pack number. Both participants and study staff (site investigators and trial coordinating centre staff) were masked to treatment allocation. We examined the effect of tranexamic acid on death due to bleeding according to time to treatment, severity of haemorrhage as assessed by systolic blood pressure, Glasgow coma score (GCS), and type of injury. All analyses were by intention to treat. The trial is registered as ISRCTN86750102, ClinicalTrials.govNCT00375258, and South African Clinical Trial Register/Department of HealthDOH-27-0607-1919. • Findings • 10 096 patients were allocated to tranexamic acid and 10 115 to placebo, of whom 10 060 and 10 067, respectively, were analysed. 1063 deaths (35%) were due to bleeding. We recorded strong evidence that the effect of tranexamic acid on death due to bleeding varied according to the time from injury to treatment (test for interaction p<0•0001). Early treatment (≤1 h from injury) significantly reduced the risk of death due to bleeding (198/3747 [5•3%] events in tranexamic acid group vs 286/3704 [7•7%] in placebo group; relative risk [RR] 0•68, 95% CI 0•57—0•82; p<0•0001). Treatment given between 1 and 3 h also reduced the risk of death due to bleeding (147/3037 [4•8%] vs 184/2996 [6•1%]; RR 0•79, 0•64—0•97; p=0•03). Treatment given after 3 h seemed to increase the risk of death due to bleeding (144/3272 [4•4%] vs 103/3362 [3•1%]; RR 1•44, 1•12—1•84; p=0•004). We recorded no evidence that the effect of tranexamic acid on death due to bleeding varied by systolic blood pressure, Glasgow coma score, or type of injury. • Interpretation • Tranexamic acid should be given as early as possible to bleeding trauma patients. For trauma patients admitted late after injury, tranexamic acid is less effective and could be harmful. • Funding • UK NIHR Health Technology Assessment programme, Pfizer, BUPA Foundation, and J P Moulton Charitable Foundation The Lancet, Volume 377, Issue 9771, Pages 1052 - 1054, 26 March 2011 doi:10.1016/S0140-6736(11)60396-6 Published Online: 24 March 2011 Tranexamic acid for trauma Original Text Russell L Gruen a, Biswadev Mitra b After its publication in July, 2010, the CRASH-2 study 1 generated widespread interest in the early administration of the antifibrinolytic agent tranexamic acid to patients with traumatic bleeding. Tranexamic acid is an inexpensive, easily used, and relatively safe drug, and it seemed to have saved lives. However, how it did so was unclear—the blood-transfusion requirements of the tranexamic acid and placebo groups were similar and, survival bias notwithstanding, the mortality benefit might have b ...
