sábado, 5 de enero de 2013

Rasagilina en monoterapia en pacientes en fases tempranas de la enfermedad de Parkinson y en terapia combinada y coadyuvante a levodopa en fases moderada y avanzada

Rasagilina en monoterapia en pacientes en fases tempranas de la enfermedad de Parkinson y en terapia combinada y coadyuvante a levodopa en fases moderada y avanzada




Javier Pagonabarraga, María Cruz Rodríguez-Oroz



Resumen. La rasagilina ha sido efectiva en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson y en dosis de 1 mg ha mostrado un posible efecto modificador de la progresión de la enfermedad. El correcto manejo de los fármacos dopaminérgicos ha demostrado retrasar la aparición de las fluctuaciones motoras y las discinesias en la enfermedad de Parkinson. El uso combinado de fármacos con una estimulación dopaminérgica más prolongada (rasagilina, agonistas dopaminérgicos) no sólo ejerce un beneficio al disminuir la estimulación dopaminérgica pulsátil de los receptores dopaminérgicos estriatales, sino que permite disminuir los requerimientos totales de levodopa diarios. Su adición al resto de fármacos dopaminérgicos ha demostrado ser tan eficaz como la entacapona para disminuir la frecuencia y gravedad de las fluctuaciones motoras.

Asimismo, se ha observado que iniciar de manera más precoz el tratamiento con rasagilina se asocia a un retraso en la necesidad de utilizar otros fármacos dopaminérgicos, lo que indica que el efecto motor sintomático de la rasagilina se mantiene en el tiempo y no se limita a las fases iniciales de la enfermedad.



Palabras clave. Enfermedad de Parkinson. Estimulación dopaminérgica continua. Fases avanzadas. Fases tempranas. Fluctuaciones motoras. Rasagilina.



Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno

neurodegenerativo progresivo que cursa con temblor

de reposo, rigidez y bradicinesia como signos

cardinales. Estos signos son la consecuencia de la

degeneracion de las neuronas dopaminergicas de la

sustancia negra pars compacta, donde se observan

cuerpos de inclusion en el citoplasma neuronal

(cuerpos de Lewy) y la consiguiente perdida de dopamina

en el territorio motor del estriado (putamen

dorsal) [1]. Junto a los trastornos motores, en

la mayoria de los pacientes existen trastornos no

motores [2]. Estas alteraciones son mas frecuentes

en fases avanzadas de la enfermedad, pero algunas

de ellas, como la apatia, la depresion, la ansiedad,

la disfuncion ejecutiva o el deficit de atencion, pueden

preceder al desarrollo de los signos motores

o manifestarse desde fases tempranas [2]. Aunque

la mayor degeneracion dopaminergica ocurre en la

region ventrolateral de la sustancia negra pars compacta

que proyecta al area motora del estriado,

tambien existe en el area tegmental ventral y en el

sistema dopaminergico mesolimbico y mesocortical,

que se ha relacionado con estos trastornos no

motores [3]. La levodopa y los agonistas dopaminergicos

mejoran los signos motores y algunos de

los trastornos no motores de base dopaminergica

[1,4]. Sin embargo, la degeneracion dopaminergica

y de otros sistemas de neurotransmision junto a la

formacion de cuerpos de Lewy progresa inexorablemente

conduciendo a un agravamiento paulatino

de la enfermedad [5]. De este modo, no solo es

necesario un tratamiento sintomatico, sino que seria

muy deseable un tratamiento neuroprotector que

ralentice el proceso neurodegenativo y la progresion

clinica de la EP.

El mesilato de rasagilina –N-propargil-1(R)-aminoindano–

es un inhibidor selectivo irreversible de

la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B). En circunstancias

fisiologicas, la dopamina sinaptica del estriado

es recaptada por los trasportadores de dopamina

del terminal presinaptico, donde es metabolizada

por la MAO-A. Cuando existe una perdida de

sinapsis dopaminergicas disminuye la recaptacion

de dopamina y es la MAO-B, que se localiza en las

celulas gliales que circundan la sinapsis, la enzima

principal en el metabolismo de la dopamina. La inhibicion

de la MAO-B incrementa la disponibilidad

sinaptica de dopamina en el estriado, lo que conlleva

un aumento en la transmision dopaminergica

central [6]. Ademas, un metabolito de la rasagilina,

el aminoindano, tiene actividad antiparkinsoniana

[7]. Por tanto, el tratamiento con rasagilina en las

fases iniciales de la EP podria mejorar tanto los signos

motores como los no motores en cuya fisiopa-

tologia participe el deficit de transmision dopaminergica

central.

Por otra parte, la rasagilina parece tener un efecto

neuroprotector [8]. Aunque se desconoce la etiopatogenia

de la EP, se sabe que distintos aspectos geneticos,

celulares o ambientales conducen a la muerte

celular. Los mecanismos implicados son la disfuncion

mitocondrial y el estres oxidativo, la degradacion

anomala de proteinas debido a la alteracion

del sistema ubiquitin-proteosoma o de la autofagia

mediada por chaperonas, u otras formas de disfuncion

subcelular [5]. Uno de los elementos clave es el

deficit funcional del complejo I de la cadena respiratoria

mitocondrial, que conduce a un aumento

del estres oxidativo. Esto genera un cambio del potencial

de membrana en la mitocondria, la apertura

del poro mitocondrial y la liberacion de citocromo

C al citoplasma, lo cual induce la activacion de

caspasas y pone en marcha la apoptosis y la muerte

neuronal [9].

Estudios en cultivos celulares han mostrado que

la rasagilina y su metabolito aminoindano tienen

efecto antiapoptotico y protector de la viabilidad

neuronal [10,11]. Ademas, en modelos animales de

parkinsonismo [12-14] de estres oxidativo, dano hipoxico

[15], traumatismo cerebral [16] y esclerosis

lateral amiotrofica [17], la rasagilina reduce la perdida

neuronal. La actividad neuroprotectora de la

rasagilina parece estar disociada de la actividad inhibidora

de la MAO-B [10], ya que es el grupo propargilamina

el que protege la viabilidad mitocondrial

mediante la activacion de la proteincinasa C

y de genes antiapototicos como Bcl-2 y la inhibicion

de genes proapoptoticos como FAS y Bax [18]. Por

otra parte, la rasagilina aumenta la expresion de factores

neurotroficos como el de crecimiento neuronal,

el derivado de celulas gliales y el cerebral [19]


Aspectos motores: efecto sintomático y modificador del curso de la enfermedad

La eficacia sintomatica del tratamiento en monoterapia

con rasagilina en pacientes con EP de novo

se ha demostrado en dos estudios: TEMPO [20] y

ADAGIO [21]. Ademas, en este ultimo se observo

un posible efecto modificador del curso de la enfermedad.

Ambos son estudios multicentricos, aleatorizados,

doble ciego controlado con placebo, con

dosis de 1 y 2 mg de rasagilina y un diseno de inicio

tardio.

El estudio TEMPO (n = 404) consta de dos fases:

una primera fase controlada con placebo (26 semanas),

en la que los pacientes recibieron tratamiento

en monoterapia con 1 o 2 mg de rasagilina o con

placebo [20], y una segunda fase de tratamiento activo

(26 semanas), en la que los pacientes tratados

con rasagilina continuaron este tratamiento y los

tratados con placebo pasaron a tomar 2 mg del farmaco

[22]. Los pacientes que recibieron rasagilina

desde el inicio se consideraron pacientes de inicio

precoz de tratamiento, y los que recibieron rasagilina

tras el placebo, de inicio tardio de tratamiento.

Este estudio mostro que, al final de la primera fase,

la rasagilina (1 y 2 mg) mejoro mas que el placebo

los signos motores (segun la Unified Parkinson’s Disease

Rating Scale, UPDRS-III), las actividades de la

vida diaria (segun la UPDRS-II) y la calidad de vida

(segun la escala PDQUALIF). El temblor mejoro

mas en los pacientes tratados con 1 mg de rasagilina

que con placebo, pero no en los que recibieron

2 mg de rasagilina. El efecto en rigidez, bradicinesia,

inestabilidad postural y trastorno de la marcha,

actividades de la vida diaria (escala de Schwab y England)

y estadio de Hoehn y Yahr no fue diferente

entre los grupos. El porcentaje de pacientes con respuesta

al tratamiento (reduccion en la escala UPDRS

total ≥ 3 puntos) en la primera fase fue significativamente

mayor en los grupos tratados con rasagilina.

Ni el porcentaje de pacientes que necesitaron

tratamiento dopaminergico (11% en el grupo de 1 mg

de rasagilina; 16,7% en los grupos de 2 mg de rasagilina

y placebo) ni el tiempo hasta el mismo fueron

diferentes entre los grupos. Estos pacientes tenian

mas edad o mas puntuacion en la escala UPDRS [20].

Al final de la segunda fase (tratamiento activo)

[22] se observo que solo los pacientes tratados desde

el inicio con 2 mg/dia de rasagilina empeoraron

menos en la UPDRS total y en las actividades de la

vida diaria (UPDRS-II) que los tratados inicialmente

con placebo. No hubo diferencias significativas

en la escala motora (UPDRS-III), en la escala de

Schwab y England ni en el estadio de Hoehn y Yahr

entre los pacientes tratados con 1 o 2 mg de rasagilina

desde el inicio y los de inicio tardio de tratamiento.

Hubo mas pacientes respondedores en el

grupo tratado desde el inicio con 2 mg de rasagilina

(63,8%) que en el grupo de inicio tardio (52,3%),

pero no en el tratado con 1 mg de rasagilina desde

el inicio (52,5%). El tiempo transcurrido hasta necesitar

tratamiento dopaminergico fue similar en

los tres grupos de pacientes. La calidad de vida al

final de esta fase mejoro respecto a la situacion basal

en todos los grupos sin diferencias, lo que sugiere

un efecto sintomatico de la rasagilina.

A los pacientes que completaron el estudio doble

ciego de 52 semanas (198 en tratamiento precoz y

108 en tratamiento tardio) se les propuso la partici

pacion en una fase de extension abierta durante un

periodo de hasta 5,5 anos (6,5 anos desde el inicio

del estudio; tiempo medio de seguimiento de 3,6

anos). Los pacientes que continuaron en el estudio

hasta el final tenian puntuaciones en UPDRS totales

y del estadio de Hoehn y Yahr inferiores a los que

abandonaron el estudio. La dosis inicial fue de 2 mg

de rasagilina, que se redujo a 1 mg tras la publicacion

de los resultados de la fase de placebo [23]. En

este estudio se observo que el grupo en tratamiento

precoz con rasagilina tuvo un empeoramiento significativamente

menor en el cambio porcentual de

la puntuacion UPDRS total, motora y de actividades

de la vida diaria que el grupo de inicio tardio de tratamiento.

No hubo diferencias entre los pacientes

con tratamiento inicial o tardio con rasagilina en el

porcentaje que requirio tratamiento dopaminergico,

la dosis media de este, ni el tiempo hasta su inicio

(1,5-1,8 anos) [24]. A los 2 anos de seguimiento,

el 46% de pacientes continuaban en tratamiento

en monoterapia; a los 4 anos, el 22,5%, y a los 6-6,5

anos, el 13% [24]. Estos pacientes tenian mas edad y

una menor puntuacion en la UPDRS-III al inicio del

estudio y en el seguimiento, a pesar de que el tiempo

de evolucion de la EP era similar al de los pacientes

que requirieron tratamiento adicional.

No se predijeron diferencias significativas entre

el tratamiento de rasagilina de inicio precoz y tardio

en cuanto al periodo transcurrido hasta la aparicion

de complicaciones motoras. El 25% de pacientes

en ambos grupos tuvieron discinesias a los 5,2-

5,5 anos de seguimiento y fluctuaciones motoras

alrededor de los 6 anos. Estas complicaciones solo

ocurrieron en pacientes que precisaron tratamiento

dopaminergico [23].

El estudio ADAGIO (n = 1.176) tiene como objetivo

estudiar si la rasagilina posee un efecto modificador

del curso de la enfermedad [21]. Este estudio

consta de dos fases: una primera (36 semanas), en

la que los pacientes son asignados de modo aleatorio

a tratamiento con placebo o con rasagilina (1

o 2 mg/dia), y otra segunda (36 semanas), en la que

todos los pacientes reciben tratamiento con 1 o 2 mg

de rasagilina. El diseno contempla que si el tratamiento

inicial con rasagilina proporciona beneficios

que no se alcanzan con su introduccion mas

tardia y que si estos se mantienen en el tiempo, el

resultado no puede atribuirse tan solo al efecto sintomatico

del farmaco y seria compatible con la posibilidad

de que tenga un efecto modificador de la

progresion de la enfermedad. Al final de la fase controlada

con placebo, los pacientes tratados con 1 o

2 mg de rasagilina habian mejorado mas que los

tratados con placebo en los signos motores y las actividades

de la vida diaria (UPDRS-III y UPDRS-II),

lo que corrobora el efecto sintomatico de este farmaco.

El porcentaje de pacientes que requirio tratamiento

dopaminergico en esta fase fue significativamente

mayor en los tratados con placebo (18%)

que en los tratados con 1 mg (9%) y 2 mg (9%) de

rasagilina [25], siendo la probabilidad de necesitar

este tratamiento un 60% mayor en los pacientes tratados

con placebo. Puntuaciones basales altas en la

UPDRS se asociaron a la necesidad de este tratamiento

y a su inicio mas temprano.

Ademas, la rasagilina mostro un posible efecto

modificador del curso de la enfermedad para la dosis

de 1 mg. Esta dosis fue superior al placebo en

los tres objetivos primarios del estudio para considerar

que las diferencias observadas entre el placebo

y el tratamiento no se deben a un efecto sintomatico.

Asi, los pacientes que iniciaron tratamiento

con 1 mg de rasagilina frente a los de inicio de tratamiento

con placebo tuvieron menos progresion

de deterioro motor (incremento en la UPDRS-III)

entre las semanas 12 y 36 (final de la fase primera

controlada con placebo), menos deterioro motor al

final del estudio (semana 72) respecto a la situacion

basal, y no inferioridad con respecto al grado de

empeoramiento motor en la UPDRS-III entre las

semanas 48 y 72 del estudio. Ademas, mostraban

una mejoria superior en las actividades de la vida

diaria al final del estudio respecto a la situacion basal

[25]. Las diferencias entre los pacientes tratados

con 2 mg de rasagilina desde el inicio o tardiamente

no fueron significativas en el segundo objetivo

primario (menos deterioro motor al final del estudio

respeto a la situacion basal). Un analisis post

hoc mostro que los pacientes tratados con 2 mg de

rasagilina que tenian una mayor puntuacion en la

UPDRS-III y que recibieron el farmaco desde el

inicio del estudio, tuvieron un beneficio significativamente

mayor en los tres objetivos primarios en

comparacion con quienes iniciaron rasagilina tardiamente.

Por el contrario, en los pacientes con

puntuaciones mas bajas en la UPDRS, ninguna de

las dos dosis de rasagilina cumplio los tres criterios

primarios. Este dato permite elucubrar que el efecto

sintomatico de 2 mg de rasagilina podria enmascarar

el efecto modificador de la enfermedad en los

sujetos con enfermedad mas leve. Sin embargo, tal

interpretacion no es concluyente porque se deriva

de un analisis post hoc y no se puede excluir la posibilidad

de que los hallazgos de la dosis de 1 mg de

rasagilina sean falsos positivos en lugar de considerar

falsos negativos los de 2 mg. No obstante, el resultado

obtenido para la dosis de 1 mg de rasagilina

no parece deberse al efecto sintomatico, ya que tan

to el grupo de pacientes de inicio temprano como

el grupo de inicio tardio de rasagilina recibieron el

mismo tratamiento en los ultimos nueve meses del

estudio, sin que se produjera una convergencia en la

progresion de la UPDRS-III de ambos grupos en

esta fase final del estudio.

Este posible efecto modificador puede deberse a

un efecto neuroprotector de la rasagilina, pero es

preciso considerar otros mecanismos, como el posible

efecto compensatorio del inicio temprano de

un tratamiento sintomatico [26]. No obstante, debe

tenerse en cuenta que un estudio con pramipexol

[27] con un diseno semejante no ha mostrado diferencias

entre el grupo de pacientes con tratamiento

inicial o tardio en los objetivos de dicho estudio.


Aspectos no motores


En el estudio ADAGIO [21], la escala de fatiga (Parkinson

Fatigue Scale) al final de la fase de tratamiento

controlado con placebo se redujo mas en los pacientes

tratados con 1 y 2 mg de rasagilina que en

los tratados con placebo (36 semanas). Solo el grupo

tratado con 1 mg de rasagilina mejoro mas en la

UPDRS-I, que mide aspectos cognitivos y emocionales,

que el grupo tratado con placebo. Sin embargo,

el estudio TEMPO no mostro diferencias significativas

en la UPDRS-I entre los pacientes tratados

con rasagilina y con placebo al final de la fase controlada

con placebo (26 semanas), ni entre los pacientes

de inicio temprano y tardio de tratamiento

con rasagilina al final del estudio. Esta discrepancia

puede deberse a que el estudio TEMPO incluyo pacientes

con algo mas de evolucion y gravedad motora

que el ADAGIO. Ademas, aunque la significacion

clinica es cuestionable porque los valores basales

eran bajos y el efecto del tratamiento, modesto, los

aspectos no motores de las actividades de la vida

diaria mejoraron mas en los pacientes tratados con

rasagilina que en los tratados con placebo [25].


Atención y función ejecutiva

El deficit de atencion y la disfuncion ejecutiva son

muy frecuentes desde las fases tempranas de la EP

[28] y se relacionan con una disfuncion en el circuito

frontoestriatal asociativo que tendria su origen

en un deficit dopaminergico en el circuito nigroestriatal,

mesolimbico o mesocortical [3]. No existen

datos de la eficacia de la rasagilina en estas alteraciones

en pacientes de novo, pero un estudio en 48

pacientes en estadios iniciales de la EP (Hoehn y

Yahr medio de 1,8), controlado con placebo y doble

ciego durante 12 semanas, mostro que la rasagilina

en dosis de 1 mg/dia fue superior al placebo en algunos

tests de atencion (cuenta de digitos inversa)

y funcion ejecutiva (fluencia verbal), si bien no

hubo diferencias en otros tests. La evaluacion de

cada dominio en conjunto mostro que la rasagilina

era superior al placebo en atencion, pero no en funcion

ejecutiva [29].

Aunque la depresion, la apatia y la ansiedad son

muy frecuentes (27-30%) en los pacientes con EP de

novo y el tratamiento con levodopa y agonistas dopaminergicos

puede mejorarlos, no existen estudios

con rasagilina en este grupo de pacientes.


Tolerancia de la rasagilina en monoterapia

No hubo mas efectos secundarios en los pacientes

tratados inicialmente con rasagilina que en los tratados

con placebo [20] a corto ni a largo plazo. Los

efectos secundarios del tratamiento con rasagilina

ocurrieron sobre todo en el primer ano [24] y los

mas frecuentes fueron infeccion, cefalea, lesion accidental,

mareo, trastornos del sueno y nauseas

[23]. Los abandonos prematuros fueron semejantes

en ambos grupos en todas las fases de los estudios.

La incidencia de efectos adversos cognitivos y conductuales

(alucinaciones, confusion, trastornos del

sueno) fue baja. No hubo efectos adversos cardiovasculares

significativos.


Rasagilina en fases iniciales: conclusiones

En fases iniciales de la EP es frecuente que los signos

motores sean leves, de modo que el tratamiento

con levodopa o agonistas dopaminergicos puede no

ser necesario. Los datos de los estudios en pacientes

con EP de novo muestran que estos pueden beneficiarse

del tratamiento con rasagilina en monoterapia

durante un periodo prolongado, con buen control

motor. Por otra parte, la rasagilina puede mejor

la fatiga y otros aspectos cognitivos y conductuales,

sin efectos secundarios significativos. Ademas de

este efecto sintomatico prolongado, el tratamiento

inicial con rasagilina en dosis de 1 mg/dia puede tener

un efecto modificador del curso de la enfermedad.

En base a estos resultados, en la guia oficial de

practica clinica en la EP de la SEN, del ano 2009, se

recoge que la rasagilina es eficaz en monoterapia en

pacientes con EP de novo, con grado de recomendacion

A, y que satisface los requisitos para considerarse

un tratamiento modificador del curso de la EP

inicial, con grado de recomendacion B [30].


Evolución de la enfermedad de Parkinson: complicaciones motoras, no motoras y sus bases neuroquímicas y estructurales

La descripcion clinica llevada a cabo en los ultimos

15 anos por diferentes grupos de investigacion de

todo el mundo han mostrado de una manera consistente

que la EP muestra caracteristicas clinicas

que siguen un ritmo de evolucion relativamente estereotipado

entre pacientes de diferentes culturas y

distintos ambientes socioculturales [31,32].

Las fases iniciales de la enfermedad se caracterizan

por una buena respuesta motora a los farmacos

dopaminergicos. La bradicinesia, la rigidez y el temblor

de reposo (este ultimo con respuestas menos

previsibles) mejoran segun se incrementa el grado

de estimulacion dopaminergica, y asi parametros

mas globales como la marcha, la expresividad facial

y la precision o destreza de los movimientos mejoran

la funcionalidad en las actividades de la vida

diaria. Junto con los cambios en movilidad, diferentes

aspectos emocionales y cognitivos con un alto

impacto clinico desde las primeras fases, como son

la perdida de motivacion, la clinica depresiva o las

dificultades para mantener la atencion y la concentracion,

tambien pueden experimentar una mejoria

relevante tras la introduccion combinada de levodopa,

agonistas dopaminergicos y otros farmacos,

como la rasagilina, que en conjunto aportan

una estimulacion dopaminergica diferenciada sobre

regiones de la corteza prefrontal, corteza cingulada

anterior, ganglios basales y sistema limbico

(amigdala y nucleo accumbens) [33,34]

La edad ejerce un efecto diferencial en la evolucion

de todos estos sintomas, pero cabe destacar

que en dos regiones del mundo tan alejadas como

Noruega y Australia, sendos estudios comunitarios,

longitudinales y con verificacion clinicopatologica

del diagnostico clinico de EP han podido mostrar

que cuando se tiene en cuenta al grupo de pacientes

con inicio de la enfermedad < 65 anos y aquellos

con inicio > 70 anos, la evolucion de la EP parece

seguir un curso relativamente predecible [35,36].

En pacientes con enfermedad de inicio mas temprano,

la progresion del proceso neurodegenerativo

se adapta al orden de dispersion de los cuerpos de

Lewy definido por Braak y Braak (con inicio de la

enfermedad en el lobulo olfatorio, bulbo y protuberancia,

posterior progresion hacia el mesencefalo,

sistema limbico y areas corticales asociativas, y extension

final hacia la practica totalidad de la neocorteza),

mientras que en pacientes de inicio mas tardio,

la vulnerabilidad de las neuronas del tronco del

encefalo parece equiparable al de las neuronas corticales,

provocando una dispersion conjunta y mas

acelerada de los cuerpos de Lewy en diferentes regiones

encefalicas desde los primeros 5-10 anos de

la enfermedad [35,36]. En consecuencia, los pacientes

con un inicio mas temprano de la enfermedad

se caracterizan durante los primeros 5-7 anos de

evolucion por los sintomas cardinales de la EP (rigidez,

bradicinesia y temblor de reposo) y posteriormente,

sobre todo despues de los primeros 10

anos de evolucion, se anaden los sintomas no motores

mas conocidos, como deterioro cognitivo que

progresa hacia demencia (65-80% tras 15-20 anos

de evolucion), depresion y apatia, alucinaciones visuales

estructuradas con/sin ideacion delirante, y

los sintomas motores axiales no dopaminergicos,

como inestabilidad postural, bloqueos de la marcha,

disfagia orofaringea y caidas de repeticion [37].

Los pacientes con un inicio mas tardio de la enfermedad,

ademas, suelen presentar un fenotipo motor

menos asimetrico y con menor temblor de reposo,

por lo que hoy dia se considera que las formas

rigidoacineticas de la EP suelen tener un ritmo de

progresion mas acelerado, con mayor concurrencia

de deterioro cognitivo y alteraciones afectivas y sintomas

motores con una menor respuesta a los farmacos

dopaminergicos [38].

Mas alla de las complicaciones derivadas de la

progresion del proceso neurodegenerativo subyacente,

la enfermedad viene marcada de manera muy

clara, al menos en el 30-45% de los pacientes, por la

aparicion de complicaciones motoras (fluctuaciones

motoras y discinesias) favorecidas por el uso de

farmacos dopaminergicos. Los estudios epidemiologicos

provinentes de series de pacientes tratados

fundamental y casi exclusivamente con levodopa en

dosis elevadas (hasta 1.600-1.800 mg tras 15 anos

de evolucion) mostraron que, tras cinco anos de

evolucion, el 50% de los pacientes presentaban fluctuaciones

motoras o discinesias. Estas cifras aumentaban

claramente durante los cinco anos posteriores,

de tal manera que tras 10 anos practicamente

todos los pacientes (95%) tenian algun tipo

de complicacion motora, de mayor o menor gravedad

[39]. Tras el advenimiento de los agonistas dopaminergicos,

las series que han seguido a pacientes

con EP durante 10-15 anos han mostrado que el

uso combinado de levodopa y agonistas dopaminergicos

ha conseguido reducir de manera muy

considerable estas cifras. Las series actuales denotan

que, tras 15 anos de evolucion, el 40-50% de los

pacientes muestran algun tipo de complicacion motora

[31,40]. Si bien estas cifras siguen siendo elevadas,

se puede concluir que el tratamiento combinado

ha permitido reducir hasta practicamente la mi

tad la aparicion de complicaciones motoras asociadas

al uso de farmacos dopaminergicos. Otro dato

importante a resaltar de estas series es el retraso en

la aparicion de complicaciones motoras en pacientes

que no iniciaron el tratamiento con levodopa.

En el estudio de Katzenschlager

et al [40], los pacientes

que iniciaron tratamiento con bromocriptina

mantuvieron una tasa inferior de complicaciones

motoras durante los primeros 10 anos de evolucion

de la enfermedad.

Aun no disponemos de estudios que hayan evaluado

la incidencia de complicaciones motoras en

pacientes que hayan iniciado tratamiento dopaminergico

con rasagilina. Sin embargo, seria logico pensar

que la adicion de otros farmacos dopaminergicos

de larga semivida puede aportar un beneficio

adicional para proteger a los pacientes de la aparicion

de las complicaciones motoras. Las dos razones

mas probables por las que el uso combinado de

levodopa y agonistas dopaminergicos ejerce un efecto

protector sobre el desarrollo de complicaciones

motoras son la mayor semivida de los agonistas dopaminergicos

y el uso de dosis mas bajas de levodopa

en el curso de la enfermedad [41]. Efectivamente,

el empleo combinado de farmacos dopaminergicos

permite controlar la clinica motora de la EP con

dosis de levodopa cercanas a 1.000 mg/dia. Desde

esta perspectiva, la rasagilina, que dispone de una

larga semivida y permite retrasar la introduccion

del uso de agonistas dopaminergicos y levodopa

hasta 9-12 meses, podria ejercer un efector protector

adicional [20].

Las bases estructurales y neuroquimicas de todas

estas complicaciones son complejas y no se pueden

abordar de manera precisa en este documento.

En cuanto a los cambios moleculares que facilitan

la aparicion de las complicaciones motoras se deben

tener en cuenta tanto los factores presinapticos

como postsinapticos que se van desarrollando [42,

43]. Presinapticamente, la perdida progresiva de

neuronas en la sustancia negra pars compacta dificulta

cada vez mas el almacenamiento de la dopamina

en los terminales presinapticos de la via nigroestriatal,

lo que correlaciona de manera directa

con la perdida de efecto de cada dosis de levodopa.

En pacientes mas jovenes, ademas, cambios plasticos

en la hendidura sinaptica, con alteraciones moleculares

que intentan aumentar el ritmo de recambio

de las vesiculas dopaminergicas, acaban facilitando

que las fluctuaciones sean cada vez mas frecuentes

e intensas [44]. Postsinapticamente, multiples

cambios de conformacion en las proteinas de

membrana, que involucran a los sistemas glutamatergico,

serotoninergico o a receptores de la adenosina,

acaban siendo tambien cruciales para la aparicion

de discinesias coreicas y distonicas. Asi, las

complicaciones motoras parecen ser el resultado de

cambios plasticos (mas frecuentes en pacientes jovenes)

que se desencadenan en un intento de utilizar

de la manera mas optima posible los bajos niveles

de dopamina provinentes de la degeneracion de

la sustancia negra pars compacta.

En cuanto a la progresion de la clinica no motora

y no dopaminergica, la combinacion de deficits

neuroquimicos (dopaminergico, colinergico, noradrenergico)

y un grado cada vez mayor de disfuncion

sinaptica y perdida neuronal acaban siendo

cruciales para el desarrollo de sintomas que no mejoran

con los farmacos dopaminergicos y que, a falta

de medicamentos que puedan controlar la muerte

neuronal progresiva, provocan la muerte de los

pacientes. En concreto, la falta de funcion progresiva

del sistema limbico/paralimbico (corteza cingulada

anterior, amigdala, hipocampo y parahipocampo),

de la corteza prefrontal y de areas asociativas

temporoparietooccipitales (incluyendo el precuneo)

conforma la base estructural y funcional que acaba

provocando una desintegracion de las percepciones,

el pensamiento y hasta el lenguaje, lo que origina

a su vez la aparicion de ideacion psicotica, conductas

de agitacion, irritabilidad y agravamiento de

la clinica apatica y depresiva [45].


Rasagilina y su acción sintomática sobre las fluctuaciones motoras

Las guias terapeuticas de la Academia Americana

de Neurologia recomiendan el uso de 1 mg/dia de

rasagilina para el tratamiento de las fluctuaciones

motoras y la mejoria de la funcion motora (mejora

el sindrome rigidoacinetico tanto en on como en

off) en pacientes con EP y fluctuaciones motoras

(nivel A, evidencia fuerte) [46].

Estas recomendaciones surgen de los resultados

significativos y concordantes observados en dos ensayos

clinicos, multicentricos, doble ciego y controlados

con placebo (PRESTO [47]) y con placebo y

entacapona (LARGO [48]), realizados en pacientes

con EP que recibian levodopa y presentaban fluctuaciones

motoras mal controladas a pesar de la optimizacion

de los diferentes agentes dopaminergicos.

El estudio PRESTO fue el primero de los dos en

publicarse. Se incluyeron 472 pacientes con fluctuaciones

motoras y > 2,5 h en off durante el dia. La

variable primaria del estudio fue el cambio en el

numero de horas en off diarias. Tras 26 semanas de

tratamiento, los pacientes en tratamiento con 0,5 y

1 mg de rasagilina experimentaron una mejoria del

tiempo en off diario de 1,41 h (↓23% respecto a la

visita basal) y 1,85 h (↓29%), respectivamente. Este

cambio en el off diario fue significativamente superior

al observado en el grupo placebo, que experimento

una reduccion del tiempo off de 0,9 h al

dia (p = 0,02 para el grupo con 0,5 mg y p < 0,001

para el grupo con 1 mg de rasagilina). Los pacientes

que recibieron rasagilina, ademas, mostraron una

mejoria significativa de la funcion motora en off medida

tanto mediante la Unified Parkinson’s Disease

Rating Scale (UPDRS-II en off y UPDRS-III en on)

como mediante la escala de impresion clinica global

de cambio (p < 0,001).

En el estudio LARGO no solo se quiso comparar

el cambio en el tiempo en off diario de pacientes

que recibian tratamiento con rasagilina o placebo,

sino que se incluyo un tercer brazo en el que se

comparo el efecto terapeutico de rasagilina con entacapona

para el control de las fluctuaciones motoras.

Se incluyeron 687 pacientes con fluctuaciones

motoras no controladas a pesar de haberse optimizado

el tratamiento dopaminergico, y de manera

aleatoria recibieron placebo, 1 mg/dia de rasagilina

o 200 mg de entacapona con cada dosis de levodopa.

El estudio se extendio 18 semanas, en las que se

observo una mejoria significativa del tiempo off

diario respecto al placebo tanto en el grupo tratado

con rasagilina como en el grupo tratado con entacapona.

Los pacientes que tomaron rasagilina mostraron

una reduccion del tiempo en off diario de

1,18 h, y los del grupo con entacapona, una reduccion

del off de 1,2 h (↓0,4 h en el grupo placebo; p <

0,001). De hecho, tanto la rasagilina como la entacapona

consiguieron reducir el tiempo diario en off

en mas de una hora desde la primera visita, realizada

a las seis semanas (p < 0,0001). La reduccion en

el tiempo en off diario se acompano de un aumento

en el numero de horas diarias en on de buena calidad,

ya que aunque se observo un leve incremento

en la frecuencia de discinesias (poco molestas), no

se registro un aumento en la frecuencia de discinesias

molestas (troublesome dyskinesias).

En cuanto a los datos de tolerancia y seguridad

de la rasagilina en pacientes con EP avanzada y

complicaciones motoras, cabe destacar que tampoco

en este grupo se registraron crisis hipertensivas

ni sindrome serotoninergico, si bien, como ya se ha

indicado, se observaron aumentos transitorios de la

presion arterial.

Desde que la rasagilina se ha introducido como

un farmaco eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones

motoras en la practica clinica diaria, dos estudios

recientes han podido evaluar su impacto global

en el tratamiento global de la EP. Por un lado, la

rasagilina ha mostrado no solo disminuir las horas

en off con un aumento de periodos en on sin discinesias

molestas, sino que la adicion de 1 mg/dia de

rasagilina en esta poblacion ha mostrado que la gravedad

de la clinica parkinsoniana durante los periodos

off mejora significativamente [49]. Durante los

periodos en off, la rasagilina consiguio mejorias claramente

significativas en bradicinesia (p < 0,001),

asi como mejorias en expresividad facial, habla y alteraciones

axiales. Estas mejorias, medidas por la

UPDRS-II, se vieron reflejadas tambien en la subescala

de funcionalidad de la UPDRS (UPDRS-II).

En cuanto al impacto real de la rasagilina en el

tratamiento de las complicaciones motoras, es interesante

resaltar un analisis farmacoeconomico reciente

sobre los costes sanitarios globales que supone

el tratamiento de las fluctuaciones motores con

o sin rasagilina o entacapona [50]. Al compararse

con los pacientes tratados solo con levodopa y agonistas

dopaminergicos, la adicion de rasagilina se

asocio con un ahorro estadisticamente significativo

en costes directos e indirectos, medidos mediante

QALY (quality-adjusted life-years).



Rasagilina y su capacidad para aportar mayor estabilidad en la evolución de la enfermedad de Parkinson

Como hemos dicho, no disponemos de datos consistentes

sobre el efecto que puede tener a largo

plazo la rasagilina para disminuir o retrasar el desarrollo

de complicaciones motoras. Analisis post hoc

y el seguimiento a largo plazo de pacientes incluidos

en los estudios TEMPO y ADAGIO parecen indicar,

sin embargo, que el uso mantenido de 1 mg/

dia de rasagilina aporta suficiente estimulacion dopaminergica

como para conseguir un mayor control

de la EP.

Dentro de los analisis secundarios extraidos del

estudio ADAGIO, se pudo observar que un porcentaje

significativamente menor de pacientes que habian

iniciado tratamiento con rasagilina necesitaron

algun otro farmaco dopaminergico para controlar

la clinica motora en comparacion con el grupo placebo

[25]. En concreto, el 18% de los pacientes que

iniciaron el estudio en el brazo placebo necesitaron

otro farmaco, mientras que solo lo requirieron el 9%

de los que iniciaron el estudio con rasagilina (p <

0,001) (Figura).

El tiempo medio entre el inicio del estudio ADAGIO

y el inicio del estudio de seguimiento fue de 42

semanas. En este punto, un tercio de la muestra se

mantenia en monoterapia [51]. Estos datos estan en

la linea con los datos de seguimiento de los pacientes

que se incluyeron en el estudio TEMPO, donde

se observo que el 46% de pacientes con EP inicial se

mantuvieron en monoterapia con rasagilina tras

dos anos de tratamiento [24].

La eficacia de la rasagilina sobre la bradicinesia y

la rigidez se ha podido objetivar tanto en pacientes

con EP inicial, cuando se utiliza en monoterapia,

como en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad,

cuando se anade como tratamiento coadyuvante

[52]. En ambas situaciones, el efecto sintomatico

es similar y a partir de la primera semana de

tratamiento pueden observarse mejorias significativas

en las puntuaciones de la UPDRS-III y una

mejoria paralela en las escalas de impresion clinica

global.

Finalmente, es interesante resaltar que tras seguir

6,5 anos a 117 pacientes que iniciaron el tratamiento

sintomatico de la EP con 1 mg/dia de rasagilina,

el farmaco ha demostrado mejorias mantenidas

e independientes durante mas de cinco anos

de las puntuaciones en la UPDRS-III, con un ritmo

de deterioro motor significativamente menor en el

subgrupo de pacientes que empezaron el uso de rasagilina

de manera mas precoz [53].

En resumen, y esperando nuevas evidencias sobre

la potencial capacidad de la rasagilina para enlentecer

la aparicion de complicaciones motoras en

el curso evolutivo de la enfermedad, los datos disponibles

hasta la actualidad sugieren que el efecto

motor sintomatico de la rasagilina se mantiene en

el tiempo y ejerce una accion adicional sobre el resto

de farmacos dopaminergicos.



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