Javier Pagonabarraga, María Cruz Rodríguez-Oroz
Resumen. La rasagilina ha sido efectiva en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson y en dosis de 1 mg ha mostrado un posible efecto modificador de la progresión de la enfermedad. El correcto manejo de los fármacos dopaminérgicos ha demostrado retrasar la aparición de las fluctuaciones motoras y las discinesias en la enfermedad de Parkinson. El uso combinado de fármacos con una estimulación dopaminérgica más prolongada (rasagilina, agonistas dopaminérgicos) no sólo ejerce un beneficio al disminuir la estimulación dopaminérgica pulsátil de los receptores dopaminérgicos estriatales, sino que permite disminuir los requerimientos totales de levodopa diarios. Su adición al resto de fármacos dopaminérgicos ha demostrado ser tan eficaz como la entacapona para disminuir la frecuencia y gravedad de las fluctuaciones motoras.
Asimismo, se ha observado que iniciar de manera más precoz el tratamiento con rasagilina se asocia a un retraso en la necesidad de utilizar otros fármacos dopaminérgicos, lo que indica que el efecto motor sintomático de la rasagilina se mantiene en el tiempo y no se limita a las fases iniciales de la enfermedad.
Palabras clave. Enfermedad de Parkinson. Estimulación dopaminérgica continua. Fases avanzadas. Fases tempranas. Fluctuaciones motoras. Rasagilina.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno
neurodegenerativo progresivo que cursa con temblor
de reposo, rigidez y bradicinesia como signos
cardinales. Estos signos son la consecuencia de la
degeneracion de las neuronas dopaminergicas de la
sustancia negra pars compacta, donde se observan
cuerpos de inclusion en el citoplasma neuronal
(cuerpos de Lewy) y la consiguiente perdida de dopamina
en el territorio motor del estriado (putamen
dorsal) [1]. Junto a los trastornos motores, en
la mayoria de los pacientes existen trastornos no
motores [2]. Estas alteraciones son mas frecuentes
en fases avanzadas de la enfermedad, pero algunas
de ellas, como la apatia, la depresion, la ansiedad,
la disfuncion ejecutiva o el deficit de atencion, pueden
preceder al desarrollo de los signos motores
o manifestarse desde fases tempranas [2]. Aunque
la mayor degeneracion dopaminergica ocurre en la
region ventrolateral de la sustancia negra pars compacta
que proyecta al area motora del estriado,
tambien existe en el area tegmental ventral y en el
sistema dopaminergico mesolimbico y mesocortical,
que se ha relacionado con estos trastornos no
motores [3]. La levodopa y los agonistas dopaminergicos
mejoran los signos motores y algunos de
los trastornos no motores de base dopaminergica
[1,4]. Sin embargo, la degeneracion dopaminergica
y de otros sistemas de neurotransmision junto a la
formacion de cuerpos de Lewy progresa inexorablemente
conduciendo a un agravamiento paulatino
de la enfermedad [5]. De este modo, no solo es
necesario un tratamiento sintomatico, sino que seria
muy deseable un tratamiento neuroprotector que
ralentice el proceso neurodegenativo y la progresion
clinica de la EP.
El mesilato de rasagilina –N-propargil-1(R)-aminoindano–
es un inhibidor selectivo irreversible de
la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B). En circunstancias
fisiologicas, la dopamina sinaptica del estriado
es recaptada por los trasportadores de dopamina
del terminal presinaptico, donde es metabolizada
por la MAO-A. Cuando existe una perdida de
sinapsis dopaminergicas disminuye la recaptacion
de dopamina y es la MAO-B, que se localiza en las
celulas gliales que circundan la sinapsis, la enzima
principal en el metabolismo de la dopamina. La inhibicion
de la MAO-B incrementa la disponibilidad
sinaptica de dopamina en el estriado, lo que conlleva
un aumento en la transmision dopaminergica
central [6]. Ademas, un metabolito de la rasagilina,
el aminoindano, tiene actividad antiparkinsoniana
[7]. Por tanto, el tratamiento con rasagilina en las
fases iniciales de la EP podria mejorar tanto los signos
motores como los no motores en cuya fisiopa-
tologia participe el deficit de transmision dopaminergica
central.
Por otra parte, la rasagilina parece tener un efecto
neuroprotector [8]. Aunque se desconoce la etiopatogenia
de la EP, se sabe que distintos aspectos geneticos,
celulares o ambientales conducen a la muerte
celular. Los mecanismos implicados son la disfuncion
mitocondrial y el estres oxidativo, la degradacion
anomala de proteinas debido a la alteracion
del sistema ubiquitin-proteosoma o de la autofagia
mediada por chaperonas, u otras formas de disfuncion
subcelular [5]. Uno de los elementos clave es el
deficit funcional del complejo I de la cadena respiratoria
mitocondrial, que conduce a un aumento
del estres oxidativo. Esto genera un cambio del potencial
de membrana en la mitocondria, la apertura
del poro mitocondrial y la liberacion de citocromo
C al citoplasma, lo cual induce la activacion de
caspasas y pone en marcha la apoptosis y la muerte
neuronal [9].
Estudios en cultivos celulares han mostrado que
la rasagilina y su metabolito aminoindano tienen
efecto antiapoptotico y protector de la viabilidad
neuronal [10,11]. Ademas, en modelos animales de
parkinsonismo [12-14] de estres oxidativo, dano hipoxico
[15], traumatismo cerebral [16] y esclerosis
lateral amiotrofica [17], la rasagilina reduce la perdida
neuronal. La actividad neuroprotectora de la
rasagilina parece estar disociada de la actividad inhibidora
de la MAO-B [10], ya que es el grupo propargilamina
el que protege la viabilidad mitocondrial
mediante la activacion de la proteincinasa C
y de genes antiapototicos como Bcl-2 y la inhibicion
de genes proapoptoticos como FAS y Bax [18]. Por
otra parte, la rasagilina aumenta la expresion de factores
neurotroficos como el de crecimiento neuronal,
el derivado de celulas gliales y el cerebral [19]
Aspectos motores: efecto sintomático y modificador del curso de la enfermedad
La eficacia sintomatica del tratamiento en monoterapia
con rasagilina en pacientes con EP de novo
se ha demostrado en dos estudios: TEMPO [20] y
ADAGIO [21]. Ademas, en este ultimo se observo
un posible efecto modificador del curso de la enfermedad.
Ambos son estudios multicentricos, aleatorizados,
doble ciego controlado con placebo, con
dosis de 1 y 2 mg de rasagilina y un diseno de inicio
tardio.
El estudio TEMPO (n = 404) consta de dos fases:
una primera fase controlada con placebo (26 semanas),
en la que los pacientes recibieron tratamiento
en monoterapia con 1 o 2 mg de rasagilina o con
placebo [20], y una segunda fase de tratamiento activo
(26 semanas), en la que los pacientes tratados
con rasagilina continuaron este tratamiento y los
tratados con placebo pasaron a tomar 2 mg del farmaco
[22]. Los pacientes que recibieron rasagilina
desde el inicio se consideraron pacientes de inicio
precoz de tratamiento, y los que recibieron rasagilina
tras el placebo, de inicio tardio de tratamiento.
Este estudio mostro que, al final de la primera fase,
la rasagilina (1 y 2 mg) mejoro mas que el placebo
los signos motores (segun la Unified Parkinson’s Disease
Rating Scale, UPDRS-III), las actividades de la
vida diaria (segun la UPDRS-II) y la calidad de vida
(segun la escala PDQUALIF). El temblor mejoro
mas en los pacientes tratados con 1 mg de rasagilina
que con placebo, pero no en los que recibieron
2 mg de rasagilina. El efecto en rigidez, bradicinesia,
inestabilidad postural y trastorno de la marcha,
actividades de la vida diaria (escala de Schwab y England)
y estadio de Hoehn y Yahr no fue diferente
entre los grupos. El porcentaje de pacientes con respuesta
al tratamiento (reduccion en la escala UPDRS
total ≥ 3 puntos) en la primera fase fue significativamente
mayor en los grupos tratados con rasagilina.
Ni el porcentaje de pacientes que necesitaron
tratamiento dopaminergico (11% en el grupo de 1 mg
de rasagilina; 16,7% en los grupos de 2 mg de rasagilina
y placebo) ni el tiempo hasta el mismo fueron
diferentes entre los grupos. Estos pacientes tenian
mas edad o mas puntuacion en la escala UPDRS [20].
Al final de la segunda fase (tratamiento activo)
[22] se observo que solo los pacientes tratados desde
el inicio con 2 mg/dia de rasagilina empeoraron
menos en la UPDRS total y en las actividades de la
vida diaria (UPDRS-II) que los tratados inicialmente
con placebo. No hubo diferencias significativas
en la escala motora (UPDRS-III), en la escala de
Schwab y England ni en el estadio de Hoehn y Yahr
entre los pacientes tratados con 1 o 2 mg de rasagilina
desde el inicio y los de inicio tardio de tratamiento.
Hubo mas pacientes respondedores en el
grupo tratado desde el inicio con 2 mg de rasagilina
(63,8%) que en el grupo de inicio tardio (52,3%),
pero no en el tratado con 1 mg de rasagilina desde
el inicio (52,5%). El tiempo transcurrido hasta necesitar
tratamiento dopaminergico fue similar en
los tres grupos de pacientes. La calidad de vida al
final de esta fase mejoro respecto a la situacion basal
en todos los grupos sin diferencias, lo que sugiere
un efecto sintomatico de la rasagilina.
A los pacientes que completaron el estudio doble
ciego de 52 semanas (198 en tratamiento precoz y
108 en tratamiento tardio) se les propuso la partici
pacion en una fase de extension abierta durante un
periodo de hasta 5,5 anos (6,5 anos desde el inicio
del estudio; tiempo medio de seguimiento de 3,6
anos). Los pacientes que continuaron en el estudio
hasta el final tenian puntuaciones en UPDRS totales
y del estadio de Hoehn y Yahr inferiores a los que
abandonaron el estudio. La dosis inicial fue de 2 mg
de rasagilina, que se redujo a 1 mg tras la publicacion
de los resultados de la fase de placebo [23]. En
este estudio se observo que el grupo en tratamiento
precoz con rasagilina tuvo un empeoramiento significativamente
menor en el cambio porcentual de
la puntuacion UPDRS total, motora y de actividades
de la vida diaria que el grupo de inicio tardio de tratamiento.
No hubo diferencias entre los pacientes
con tratamiento inicial o tardio con rasagilina en el
porcentaje que requirio tratamiento dopaminergico,
la dosis media de este, ni el tiempo hasta su inicio
(1,5-1,8 anos) [24]. A los 2 anos de seguimiento,
el 46% de pacientes continuaban en tratamiento
en monoterapia; a los 4 anos, el 22,5%, y a los 6-6,5
anos, el 13% [24]. Estos pacientes tenian mas edad y
una menor puntuacion en la UPDRS-III al inicio del
estudio y en el seguimiento, a pesar de que el tiempo
de evolucion de la EP era similar al de los pacientes
que requirieron tratamiento adicional.
No se predijeron diferencias significativas entre
el tratamiento de rasagilina de inicio precoz y tardio
en cuanto al periodo transcurrido hasta la aparicion
de complicaciones motoras. El 25% de pacientes
en ambos grupos tuvieron discinesias a los 5,2-
5,5 anos de seguimiento y fluctuaciones motoras
alrededor de los 6 anos. Estas complicaciones solo
ocurrieron en pacientes que precisaron tratamiento
dopaminergico [23].
El estudio ADAGIO (n = 1.176) tiene como objetivo
estudiar si la rasagilina posee un efecto modificador
del curso de la enfermedad [21]. Este estudio
consta de dos fases: una primera (36 semanas), en
la que los pacientes son asignados de modo aleatorio
a tratamiento con placebo o con rasagilina (1
o 2 mg/dia), y otra segunda (36 semanas), en la que
todos los pacientes reciben tratamiento con 1 o 2 mg
de rasagilina. El diseno contempla que si el tratamiento
inicial con rasagilina proporciona beneficios
que no se alcanzan con su introduccion mas
tardia y que si estos se mantienen en el tiempo, el
resultado no puede atribuirse tan solo al efecto sintomatico
del farmaco y seria compatible con la posibilidad
de que tenga un efecto modificador de la
progresion de la enfermedad. Al final de la fase controlada
con placebo, los pacientes tratados con 1 o
2 mg de rasagilina habian mejorado mas que los
tratados con placebo en los signos motores y las actividades
de la vida diaria (UPDRS-III y UPDRS-II),
lo que corrobora el efecto sintomatico de este farmaco.
El porcentaje de pacientes que requirio tratamiento
dopaminergico en esta fase fue significativamente
mayor en los tratados con placebo (18%)
que en los tratados con 1 mg (9%) y 2 mg (9%) de
rasagilina [25], siendo la probabilidad de necesitar
este tratamiento un 60% mayor en los pacientes tratados
con placebo. Puntuaciones basales altas en la
UPDRS se asociaron a la necesidad de este tratamiento
y a su inicio mas temprano.
Ademas, la rasagilina mostro un posible efecto
modificador del curso de la enfermedad para la dosis
de 1 mg. Esta dosis fue superior al placebo en
los tres objetivos primarios del estudio para considerar
que las diferencias observadas entre el placebo
y el tratamiento no se deben a un efecto sintomatico.
Asi, los pacientes que iniciaron tratamiento
con 1 mg de rasagilina frente a los de inicio de tratamiento
con placebo tuvieron menos progresion
de deterioro motor (incremento en la UPDRS-III)
entre las semanas 12 y 36 (final de la fase primera
controlada con placebo), menos deterioro motor al
final del estudio (semana 72) respecto a la situacion
basal, y no inferioridad con respecto al grado de
empeoramiento motor en la UPDRS-III entre las
semanas 48 y 72 del estudio. Ademas, mostraban
una mejoria superior en las actividades de la vida
diaria al final del estudio respecto a la situacion basal
[25]. Las diferencias entre los pacientes tratados
con 2 mg de rasagilina desde el inicio o tardiamente
no fueron significativas en el segundo objetivo
primario (menos deterioro motor al final del estudio
respeto a la situacion basal). Un analisis post
hoc mostro que los pacientes tratados con 2 mg de
rasagilina que tenian una mayor puntuacion en la
UPDRS-III y que recibieron el farmaco desde el
inicio del estudio, tuvieron un beneficio significativamente
mayor en los tres objetivos primarios en
comparacion con quienes iniciaron rasagilina tardiamente.
Por el contrario, en los pacientes con
puntuaciones mas bajas en la UPDRS, ninguna de
las dos dosis de rasagilina cumplio los tres criterios
primarios. Este dato permite elucubrar que el efecto
sintomatico de 2 mg de rasagilina podria enmascarar
el efecto modificador de la enfermedad en los
sujetos con enfermedad mas leve. Sin embargo, tal
interpretacion no es concluyente porque se deriva
de un analisis post hoc y no se puede excluir la posibilidad
de que los hallazgos de la dosis de 1 mg de
rasagilina sean falsos positivos en lugar de considerar
falsos negativos los de 2 mg. No obstante, el resultado
obtenido para la dosis de 1 mg de rasagilina
no parece deberse al efecto sintomatico, ya que tan
to el grupo de pacientes de inicio temprano como
el grupo de inicio tardio de rasagilina recibieron el
mismo tratamiento en los ultimos nueve meses del
estudio, sin que se produjera una convergencia en la
progresion de la UPDRS-III de ambos grupos en
esta fase final del estudio.
Este posible efecto modificador puede deberse a
un efecto neuroprotector de la rasagilina, pero es
preciso considerar otros mecanismos, como el posible
efecto compensatorio del inicio temprano de
un tratamiento sintomatico [26]. No obstante, debe
tenerse en cuenta que un estudio con pramipexol
[27] con un diseno semejante no ha mostrado diferencias
entre el grupo de pacientes con tratamiento
inicial o tardio en los objetivos de dicho estudio.
Aspectos no motores
En el estudio ADAGIO [21], la escala de fatiga (Parkinson
Fatigue Scale) al final de la fase de tratamiento
controlado con placebo se redujo mas en los pacientes
tratados con 1 y 2 mg de rasagilina que en
los tratados con placebo (36 semanas). Solo el grupo
tratado con 1 mg de rasagilina mejoro mas en la
UPDRS-I, que mide aspectos cognitivos y emocionales,
que el grupo tratado con placebo. Sin embargo,
el estudio TEMPO no mostro diferencias significativas
en la UPDRS-I entre los pacientes tratados
con rasagilina y con placebo al final de la fase controlada
con placebo (26 semanas), ni entre los pacientes
de inicio temprano y tardio de tratamiento
con rasagilina al final del estudio. Esta discrepancia
puede deberse a que el estudio TEMPO incluyo pacientes
con algo mas de evolucion y gravedad motora
que el ADAGIO. Ademas, aunque la significacion
clinica es cuestionable porque los valores basales
eran bajos y el efecto del tratamiento, modesto, los
aspectos no motores de las actividades de la vida
diaria mejoraron mas en los pacientes tratados con
rasagilina que en los tratados con placebo [25].
Atención y función ejecutiva
El deficit de atencion y la disfuncion ejecutiva son
muy frecuentes desde las fases tempranas de la EP
[28] y se relacionan con una disfuncion en el circuito
frontoestriatal asociativo que tendria su origen
en un deficit dopaminergico en el circuito nigroestriatal,
mesolimbico o mesocortical [3]. No existen
datos de la eficacia de la rasagilina en estas alteraciones
en pacientes de novo, pero un estudio en 48
pacientes en estadios iniciales de la EP (Hoehn y
Yahr medio de 1,8), controlado con placebo y doble
ciego durante 12 semanas, mostro que la rasagilina
en dosis de 1 mg/dia fue superior al placebo en algunos
tests de atencion (cuenta de digitos inversa)
y funcion ejecutiva (fluencia verbal), si bien no
hubo diferencias en otros tests. La evaluacion de
cada dominio en conjunto mostro que la rasagilina
era superior al placebo en atencion, pero no en funcion
ejecutiva [29].
Aunque la depresion, la apatia y la ansiedad son
muy frecuentes (27-30%) en los pacientes con EP de
novo y el tratamiento con levodopa y agonistas dopaminergicos
puede mejorarlos, no existen estudios
con rasagilina en este grupo de pacientes.
Tolerancia de la rasagilina en monoterapia
No hubo mas efectos secundarios en los pacientes
tratados inicialmente con rasagilina que en los tratados
con placebo [20] a corto ni a largo plazo. Los
efectos secundarios del tratamiento con rasagilina
ocurrieron sobre todo en el primer ano [24] y los
mas frecuentes fueron infeccion, cefalea, lesion accidental,
mareo, trastornos del sueno y nauseas
[23]. Los abandonos prematuros fueron semejantes
en ambos grupos en todas las fases de los estudios.
La incidencia de efectos adversos cognitivos y conductuales
(alucinaciones, confusion, trastornos del
sueno) fue baja. No hubo efectos adversos cardiovasculares
significativos.
Rasagilina en fases iniciales: conclusiones
En fases iniciales de la EP es frecuente que los signos
motores sean leves, de modo que el tratamiento
con levodopa o agonistas dopaminergicos puede no
ser necesario. Los datos de los estudios en pacientes
con EP de novo muestran que estos pueden beneficiarse
del tratamiento con rasagilina en monoterapia
durante un periodo prolongado, con buen control
motor. Por otra parte, la rasagilina puede mejor
la fatiga y otros aspectos cognitivos y conductuales,
sin efectos secundarios significativos. Ademas de
este efecto sintomatico prolongado, el tratamiento
inicial con rasagilina en dosis de 1 mg/dia puede tener
un efecto modificador del curso de la enfermedad.
En base a estos resultados, en la guia oficial de
practica clinica en la EP de la SEN, del ano 2009, se
recoge que la rasagilina es eficaz en monoterapia en
pacientes con EP de novo, con grado de recomendacion
A, y que satisface los requisitos para considerarse
un tratamiento modificador del curso de la EP
inicial, con grado de recomendacion B [30].
Evolución de la enfermedad de Parkinson: complicaciones motoras, no motoras y sus bases neuroquímicas y estructurales
La descripcion clinica llevada a cabo en los ultimos
15 anos por diferentes grupos de investigacion de
todo el mundo han mostrado de una manera consistente
que la EP muestra caracteristicas clinicas
que siguen un ritmo de evolucion relativamente estereotipado
entre pacientes de diferentes culturas y
distintos ambientes socioculturales [31,32].
Las fases iniciales de la enfermedad se caracterizan
por una buena respuesta motora a los farmacos
dopaminergicos. La bradicinesia, la rigidez y el temblor
de reposo (este ultimo con respuestas menos
previsibles) mejoran segun se incrementa el grado
de estimulacion dopaminergica, y asi parametros
mas globales como la marcha, la expresividad facial
y la precision o destreza de los movimientos mejoran
la funcionalidad en las actividades de la vida
diaria. Junto con los cambios en movilidad, diferentes
aspectos emocionales y cognitivos con un alto
impacto clinico desde las primeras fases, como son
la perdida de motivacion, la clinica depresiva o las
dificultades para mantener la atencion y la concentracion,
tambien pueden experimentar una mejoria
relevante tras la introduccion combinada de levodopa,
agonistas dopaminergicos y otros farmacos,
como la rasagilina, que en conjunto aportan
una estimulacion dopaminergica diferenciada sobre
regiones de la corteza prefrontal, corteza cingulada
anterior, ganglios basales y sistema limbico
(amigdala y nucleo accumbens) [33,34]
La edad ejerce un efecto diferencial en la evolucion
de todos estos sintomas, pero cabe destacar
que en dos regiones del mundo tan alejadas como
Noruega y Australia, sendos estudios comunitarios,
longitudinales y con verificacion clinicopatologica
del diagnostico clinico de EP han podido mostrar
que cuando se tiene en cuenta al grupo de pacientes
con inicio de la enfermedad < 65 anos y aquellos
con inicio > 70 anos, la evolucion de la EP parece
seguir un curso relativamente predecible [35,36].
En pacientes con enfermedad de inicio mas temprano,
la progresion del proceso neurodegenerativo
se adapta al orden de dispersion de los cuerpos de
Lewy definido por Braak y Braak (con inicio de la
enfermedad en el lobulo olfatorio, bulbo y protuberancia,
posterior progresion hacia el mesencefalo,
sistema limbico y areas corticales asociativas, y extension
final hacia la practica totalidad de la neocorteza),
mientras que en pacientes de inicio mas tardio,
la vulnerabilidad de las neuronas del tronco del
encefalo parece equiparable al de las neuronas corticales,
provocando una dispersion conjunta y mas
acelerada de los cuerpos de Lewy en diferentes regiones
encefalicas desde los primeros 5-10 anos de
la enfermedad [35,36]. En consecuencia, los pacientes
con un inicio mas temprano de la enfermedad
se caracterizan durante los primeros 5-7 anos de
evolucion por los sintomas cardinales de la EP (rigidez,
bradicinesia y temblor de reposo) y posteriormente,
sobre todo despues de los primeros 10
anos de evolucion, se anaden los sintomas no motores
mas conocidos, como deterioro cognitivo que
progresa hacia demencia (65-80% tras 15-20 anos
de evolucion), depresion y apatia, alucinaciones visuales
estructuradas con/sin ideacion delirante, y
los sintomas motores axiales no dopaminergicos,
como inestabilidad postural, bloqueos de la marcha,
disfagia orofaringea y caidas de repeticion [37].
Los pacientes con un inicio mas tardio de la enfermedad,
ademas, suelen presentar un fenotipo motor
menos asimetrico y con menor temblor de reposo,
por lo que hoy dia se considera que las formas
rigidoacineticas de la EP suelen tener un ritmo de
progresion mas acelerado, con mayor concurrencia
de deterioro cognitivo y alteraciones afectivas y sintomas
motores con una menor respuesta a los farmacos
dopaminergicos [38].
Mas alla de las complicaciones derivadas de la
progresion del proceso neurodegenerativo subyacente,
la enfermedad viene marcada de manera muy
clara, al menos en el 30-45% de los pacientes, por la
aparicion de complicaciones motoras (fluctuaciones
motoras y discinesias) favorecidas por el uso de
farmacos dopaminergicos. Los estudios epidemiologicos
provinentes de series de pacientes tratados
fundamental y casi exclusivamente con levodopa en
dosis elevadas (hasta 1.600-1.800 mg tras 15 anos
de evolucion) mostraron que, tras cinco anos de
evolucion, el 50% de los pacientes presentaban fluctuaciones
motoras o discinesias. Estas cifras aumentaban
claramente durante los cinco anos posteriores,
de tal manera que tras 10 anos practicamente
todos los pacientes (95%) tenian algun tipo
de complicacion motora, de mayor o menor gravedad
[39]. Tras el advenimiento de los agonistas dopaminergicos,
las series que han seguido a pacientes
con EP durante 10-15 anos han mostrado que el
uso combinado de levodopa y agonistas dopaminergicos
ha conseguido reducir de manera muy
considerable estas cifras. Las series actuales denotan
que, tras 15 anos de evolucion, el 40-50% de los
pacientes muestran algun tipo de complicacion motora
[31,40]. Si bien estas cifras siguen siendo elevadas,
se puede concluir que el tratamiento combinado
ha permitido reducir hasta practicamente la mi
tad la aparicion de complicaciones motoras asociadas
al uso de farmacos dopaminergicos. Otro dato
importante a resaltar de estas series es el retraso en
la aparicion de complicaciones motoras en pacientes
que no iniciaron el tratamiento con levodopa.
En el estudio de Katzenschlager
et al [40], los pacientes
que iniciaron tratamiento con bromocriptina
mantuvieron una tasa inferior de complicaciones
motoras durante los primeros 10 anos de evolucion
de la enfermedad.
Aun no disponemos de estudios que hayan evaluado
la incidencia de complicaciones motoras en
pacientes que hayan iniciado tratamiento dopaminergico
con rasagilina. Sin embargo, seria logico pensar
que la adicion de otros farmacos dopaminergicos
de larga semivida puede aportar un beneficio
adicional para proteger a los pacientes de la aparicion
de las complicaciones motoras. Las dos razones
mas probables por las que el uso combinado de
levodopa y agonistas dopaminergicos ejerce un efecto
protector sobre el desarrollo de complicaciones
motoras son la mayor semivida de los agonistas dopaminergicos
y el uso de dosis mas bajas de levodopa
en el curso de la enfermedad [41]. Efectivamente,
el empleo combinado de farmacos dopaminergicos
permite controlar la clinica motora de la EP con
dosis de levodopa cercanas a 1.000 mg/dia. Desde
esta perspectiva, la rasagilina, que dispone de una
larga semivida y permite retrasar la introduccion
del uso de agonistas dopaminergicos y levodopa
hasta 9-12 meses, podria ejercer un efector protector
adicional [20].
Las bases estructurales y neuroquimicas de todas
estas complicaciones son complejas y no se pueden
abordar de manera precisa en este documento.
En cuanto a los cambios moleculares que facilitan
la aparicion de las complicaciones motoras se deben
tener en cuenta tanto los factores presinapticos
como postsinapticos que se van desarrollando [42,
43]. Presinapticamente, la perdida progresiva de
neuronas en la sustancia negra pars compacta dificulta
cada vez mas el almacenamiento de la dopamina
en los terminales presinapticos de la via nigroestriatal,
lo que correlaciona de manera directa
con la perdida de efecto de cada dosis de levodopa.
En pacientes mas jovenes, ademas, cambios plasticos
en la hendidura sinaptica, con alteraciones moleculares
que intentan aumentar el ritmo de recambio
de las vesiculas dopaminergicas, acaban facilitando
que las fluctuaciones sean cada vez mas frecuentes
e intensas [44]. Postsinapticamente, multiples
cambios de conformacion en las proteinas de
membrana, que involucran a los sistemas glutamatergico,
serotoninergico o a receptores de la adenosina,
acaban siendo tambien cruciales para la aparicion
de discinesias coreicas y distonicas. Asi, las
complicaciones motoras parecen ser el resultado de
cambios plasticos (mas frecuentes en pacientes jovenes)
que se desencadenan en un intento de utilizar
de la manera mas optima posible los bajos niveles
de dopamina provinentes de la degeneracion de
la sustancia negra pars compacta.
En cuanto a la progresion de la clinica no motora
y no dopaminergica, la combinacion de deficits
neuroquimicos (dopaminergico, colinergico, noradrenergico)
y un grado cada vez mayor de disfuncion
sinaptica y perdida neuronal acaban siendo
cruciales para el desarrollo de sintomas que no mejoran
con los farmacos dopaminergicos y que, a falta
de medicamentos que puedan controlar la muerte
neuronal progresiva, provocan la muerte de los
pacientes. En concreto, la falta de funcion progresiva
del sistema limbico/paralimbico (corteza cingulada
anterior, amigdala, hipocampo y parahipocampo),
de la corteza prefrontal y de areas asociativas
temporoparietooccipitales (incluyendo el precuneo)
conforma la base estructural y funcional que acaba
provocando una desintegracion de las percepciones,
el pensamiento y hasta el lenguaje, lo que origina
a su vez la aparicion de ideacion psicotica, conductas
de agitacion, irritabilidad y agravamiento de
la clinica apatica y depresiva [45].
Rasagilina y su acción sintomática sobre las fluctuaciones motoras
Las guias terapeuticas de la Academia Americana
de Neurologia recomiendan el uso de 1 mg/dia de
rasagilina para el tratamiento de las fluctuaciones
motoras y la mejoria de la funcion motora (mejora
el sindrome rigidoacinetico tanto en on como en
off) en pacientes con EP y fluctuaciones motoras
(nivel A, evidencia fuerte) [46].
Estas recomendaciones surgen de los resultados
significativos y concordantes observados en dos ensayos
clinicos, multicentricos, doble ciego y controlados
con placebo (PRESTO [47]) y con placebo y
entacapona (LARGO [48]), realizados en pacientes
con EP que recibian levodopa y presentaban fluctuaciones
motoras mal controladas a pesar de la optimizacion
de los diferentes agentes dopaminergicos.
El estudio PRESTO fue el primero de los dos en
publicarse. Se incluyeron 472 pacientes con fluctuaciones
motoras y > 2,5 h en off durante el dia. La
variable primaria del estudio fue el cambio en el
numero de horas en off diarias. Tras 26 semanas de
tratamiento, los pacientes en tratamiento con 0,5 y
1 mg de rasagilina experimentaron una mejoria del
tiempo en off diario de 1,41 h (↓23% respecto a la
visita basal) y 1,85 h (↓29%), respectivamente. Este
cambio en el off diario fue significativamente superior
al observado en el grupo placebo, que experimento
una reduccion del tiempo off de 0,9 h al
dia (p = 0,02 para el grupo con 0,5 mg y p < 0,001
para el grupo con 1 mg de rasagilina). Los pacientes
que recibieron rasagilina, ademas, mostraron una
mejoria significativa de la funcion motora en off medida
tanto mediante la Unified Parkinson’s Disease
Rating Scale (UPDRS-II en off y UPDRS-III en on)
como mediante la escala de impresion clinica global
de cambio (p < 0,001).
En el estudio LARGO no solo se quiso comparar
el cambio en el tiempo en off diario de pacientes
que recibian tratamiento con rasagilina o placebo,
sino que se incluyo un tercer brazo en el que se
comparo el efecto terapeutico de rasagilina con entacapona
para el control de las fluctuaciones motoras.
Se incluyeron 687 pacientes con fluctuaciones
motoras no controladas a pesar de haberse optimizado
el tratamiento dopaminergico, y de manera
aleatoria recibieron placebo, 1 mg/dia de rasagilina
o 200 mg de entacapona con cada dosis de levodopa.
El estudio se extendio 18 semanas, en las que se
observo una mejoria significativa del tiempo off
diario respecto al placebo tanto en el grupo tratado
con rasagilina como en el grupo tratado con entacapona.
Los pacientes que tomaron rasagilina mostraron
una reduccion del tiempo en off diario de
1,18 h, y los del grupo con entacapona, una reduccion
del off de 1,2 h (↓0,4 h en el grupo placebo; p <
0,001). De hecho, tanto la rasagilina como la entacapona
consiguieron reducir el tiempo diario en off
en mas de una hora desde la primera visita, realizada
a las seis semanas (p < 0,0001). La reduccion en
el tiempo en off diario se acompano de un aumento
en el numero de horas diarias en on de buena calidad,
ya que aunque se observo un leve incremento
en la frecuencia de discinesias (poco molestas), no
se registro un aumento en la frecuencia de discinesias
molestas (troublesome dyskinesias).
En cuanto a los datos de tolerancia y seguridad
de la rasagilina en pacientes con EP avanzada y
complicaciones motoras, cabe destacar que tampoco
en este grupo se registraron crisis hipertensivas
ni sindrome serotoninergico, si bien, como ya se ha
indicado, se observaron aumentos transitorios de la
presion arterial.
Desde que la rasagilina se ha introducido como
un farmaco eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones
motoras en la practica clinica diaria, dos estudios
recientes han podido evaluar su impacto global
en el tratamiento global de la EP. Por un lado, la
rasagilina ha mostrado no solo disminuir las horas
en off con un aumento de periodos en on sin discinesias
molestas, sino que la adicion de 1 mg/dia de
rasagilina en esta poblacion ha mostrado que la gravedad
de la clinica parkinsoniana durante los periodos
off mejora significativamente [49]. Durante los
periodos en off, la rasagilina consiguio mejorias claramente
significativas en bradicinesia (p < 0,001),
asi como mejorias en expresividad facial, habla y alteraciones
axiales. Estas mejorias, medidas por la
UPDRS-II, se vieron reflejadas tambien en la subescala
de funcionalidad de la UPDRS (UPDRS-II).
En cuanto al impacto real de la rasagilina en el
tratamiento de las complicaciones motoras, es interesante
resaltar un analisis farmacoeconomico reciente
sobre los costes sanitarios globales que supone
el tratamiento de las fluctuaciones motores con
o sin rasagilina o entacapona [50]. Al compararse
con los pacientes tratados solo con levodopa y agonistas
dopaminergicos, la adicion de rasagilina se
asocio con un ahorro estadisticamente significativo
en costes directos e indirectos, medidos mediante
QALY (quality-adjusted life-years).
Rasagilina y su capacidad para aportar mayor estabilidad en la evolución de la enfermedad de Parkinson
Como hemos dicho, no disponemos de datos consistentes
sobre el efecto que puede tener a largo
plazo la rasagilina para disminuir o retrasar el desarrollo
de complicaciones motoras. Analisis post hoc
y el seguimiento a largo plazo de pacientes incluidos
en los estudios TEMPO y ADAGIO parecen indicar,
sin embargo, que el uso mantenido de 1 mg/
dia de rasagilina aporta suficiente estimulacion dopaminergica
como para conseguir un mayor control
de la EP.
Dentro de los analisis secundarios extraidos del
estudio ADAGIO, se pudo observar que un porcentaje
significativamente menor de pacientes que habian
iniciado tratamiento con rasagilina necesitaron
algun otro farmaco dopaminergico para controlar
la clinica motora en comparacion con el grupo placebo
[25]. En concreto, el 18% de los pacientes que
iniciaron el estudio en el brazo placebo necesitaron
otro farmaco, mientras que solo lo requirieron el 9%
de los que iniciaron el estudio con rasagilina (p <
0,001) (Figura).
El tiempo medio entre el inicio del estudio ADAGIO
y el inicio del estudio de seguimiento fue de 42
semanas. En este punto, un tercio de la muestra se
mantenia en monoterapia [51]. Estos datos estan en
la linea con los datos de seguimiento de los pacientes
que se incluyeron en el estudio TEMPO, donde
se observo que el 46% de pacientes con EP inicial se
mantuvieron en monoterapia con rasagilina tras
dos anos de tratamiento [24].
La eficacia de la rasagilina sobre la bradicinesia y
la rigidez se ha podido objetivar tanto en pacientes
con EP inicial, cuando se utiliza en monoterapia,
como en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad,
cuando se anade como tratamiento coadyuvante
[52]. En ambas situaciones, el efecto sintomatico
es similar y a partir de la primera semana de
tratamiento pueden observarse mejorias significativas
en las puntuaciones de la UPDRS-III y una
mejoria paralela en las escalas de impresion clinica
global.
Finalmente, es interesante resaltar que tras seguir
6,5 anos a 117 pacientes que iniciaron el tratamiento
sintomatico de la EP con 1 mg/dia de rasagilina,
el farmaco ha demostrado mejorias mantenidas
e independientes durante mas de cinco anos
de las puntuaciones en la UPDRS-III, con un ritmo
de deterioro motor significativamente menor en el
subgrupo de pacientes que empezaron el uso de rasagilina
de manera mas precoz [53].
En resumen, y esperando nuevas evidencias sobre
la potencial capacidad de la rasagilina para enlentecer
la aparicion de complicaciones motoras en
el curso evolutivo de la enfermedad, los datos disponibles
hasta la actualidad sugieren que el efecto
motor sintomatico de la rasagilina se mantiene en
el tiempo y ejerce una accion adicional sobre el resto
de farmacos dopaminergicos.
Bibliografía
1. Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinson’s disease. Lancet 2009;
373: 2055-66.
2. Barone P, Antonini A, Colosimo C, Marconi R, Morgante L,
Avarello TP; PRIAMO Study Group. The PRIAMO study:
a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their
impact on quality of life in Parkinson’s disease. Mov Disord
2009; 24: 1641-9.
3. Rodriguez-Oroz MC, Jahanshahi M, Krack P, Litvan I,
Macias R, Bezard E, et al. Initial clinical manifestations of
Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms.
Lancet Neurol 2009; 8: 1128-39.
4. Chaudhuri KR, Schapira AH. Non-motor symptoms of
Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and
treatment. Lancet Neurol 2009; 8: 464-74.
5. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C,
Kordower JH, Rodriguez M, et al. Missing pieces in the
Parkinson’s disease puzzle. Nat Med 2010; 16: 653-61.
6. Finberg JP, Wang J, Bankiewicz K, Harvey-White J, Kopin IJ,
Goldstein DS. Increased striatal dopamine production from
L-dopa following selective inhibition of monoamine oxidase
B by R(+)-N-propargyl-1-aminoindan (rasagiline) in the
monkey. J Neural Transm Suppl 1998; 52: 279-85.
7. Speiser Z, Levy R, Cohen S. Effects of N-propargyl-1-(R)
aminoindan (rasagiline) in models of motor and cognition
disorders. J Neural Transm Suppl 1998; 52: 287-300.
8. Jenner P, Langston JW. Explaining ADAGIO: a critical review
of the biological basis for the clinical effects of rasagiline.
Mov Disord 2011; 26: 2316-23.
9. Vila M, Ramonet D, Perier C. Mitochondrial alterations in
Parkinson’s disease: new clues. J Neurochem 2008; 107: 317-28.
10. Youdim MB, Bar-Am O, Yogev-Falach M, Weinreb O,
Maruyama W, Naoi M, et al. Rasagiline: neurodegeneration,
neuroprotection, and mitochondrial permeability transition.
J Neurosci Res 2005; 79: 172-9.
11. Bar-Am O, Amit T, Youdim MB. Aminoindan and hydroxy-
aminoindan, metabolites of rasagiline and ladostigil, respectively,
exert neuroprotective properties in vitro. J Neurochem 2007;
103: 500-8.
12. Blandini F, Armentero MT, Fancellu R, Blaugrund E, Nappi G.
Neuroprotective effect of rasagiline in a rodent model of
Parkinson’s disease. Exp Neurol 2004; 187: 455-9.
13. Sagi Y, Mandel S, Amit T, Youdim MB. Activation of tyrosine
kinase receptor signaling pathway by rasagiline facilitates
neurorescue and restoration of nigrostriatal dopamine
neurons in post-MPTP-induced parkinsonism. Neurobiol
Dis 2007; 25: 35-44.
14. Heikkila RE, Duvoisin RC, Finberg JP, Youdim MB. Prevention
of MPTP-induced neurotoxicity by AGN-1133 and AGN-1135,
selective inhibitors of monoamine oxidase-B. Eur J Pharmacol
1985; 116: 313-7.
15. Abu-Raya S, Blaugrund E, Trembovler V, Shilderman-Bloch E,
Shohami E, Lazarovici P. Rasagiline, a monoamine oxidase-B
inhibitor, protects NGF-differentiated PC12 cells against
oxygen-glucose deprivation. J Neurosci Res 1999; 58: 456-63.
16. Huang W, Chen Y, Shohami E, Weinstock M. Neuroprotective
effect of rasagiline, a selective monoamine oxidase-B inhibitor,
against closed head injury in the mouse. Eur J Pharmacol
1999; 366: 127-35.
17. Waibel S, Reuter A, Malessa S, Blaugrund E, Ludolph AC.
Rasagiline alone and in combination with riluzole prolongs
survival in an ALS mouse model. J Neurol 2004; 251: 1080-4.
18. Weinreb O, Amit T, Bar-Am O, Chillag-Talmor O, Youdim MB.
Novel neuroprotective mechanism of action of rasagiline is
associated with its propargyl moiety: interaction of Bcl-2
family members with PKC pathway. Ann N Y Acad Sci 2005;
1053: 348-55.
19. Youdim MB, Maruyama W, Naoi M. Neuropharmacological,
neuroprotective and amyloid precursor processing properties
of selective MAO-B inhibitor antiparkinsonian drug, rasagiline.
Drugs Today (Barc) 2005; 41: 369-91.
20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early
Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002; 59:
1937-43.
21. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J,
Lang A, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline
in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2009; 361: 1268-78.
22. Parkinson Study Group. A controlled, randomized,
delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease.
Arch Neurol 2004; 61: 561-6.
23. Hauser RA, Lew MF, Hurtig HI, Ondo WG, Wojcieszek J,
Fitzer-Attas CJ; TEMPO Open-Label Study Group. Long-term
outcome of early versus delayed rasagiline treatment in early
Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24: 564-73.
24. Lew MF, Hauser RA, Hurtig HI, Ondo WG, Wojcieszek J,
Goren T, et al. Long-term efficacy of rasagiline in early
Parkinson’s disease. Int J Neurosci 2010; 120: 404-8.
25. Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, Jankovic J, Lang A,
Langston JW, et al. A double-blind, delayed-start trial of
rasagiline in Parkinson’s disease (the ADAGIO study):
prespecified and post-hoc analyses of the need for additional
therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes.
Lancet Neurol 2011; 10: 415-23.
26. Schapira AH, Obeso J. Timing of treatment initiation in
Parkinson’s disease: a need for reappraisal? Ann Neurol 2006;
59: 559-62.
27. Schapira A, Albrecht S, Barone P, Comella CL, Hsu H,
Massey D, et al. Immediate vs delayed start pramipexole
in early Parkinson’s disease: the PROUD study [abstract].
Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 (Suppl 2): S81.
28. Foltynie T, Brayne CE, Robbins TW, Barker RA. The cognitive
ability of an incident cohort of Parkinson’s patients in the
UK. The CamPaIGN study. Brain 2004; 127: 550.
29. Hanagasi HA, Gurvit H, Unsalan P, Horozoglu H, Tuncer N,
Feyzioglu A. et al. The effects of rasagiline on cognitive
deficits in Parkinson’s disease patients without dementia:
a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter
study. Mov Disord 2011; 26: 1851-8.
30. Garcia Ruiz-Espiga PJ, Martinez-Castrillo JC, eds.; Grupo
de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad
Espanola de Neurologia. Guia oficial de practica clinica
en la enfermedad de Parkinson 2009. Barcelona: Thomson
Reuters; 2009.
31. Evans JR, Mason SL, Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne C,
Robbins TW, et al. The natural history of treated Parkinson’s
disease in an incident, community based cohort. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 1112-8.
32. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney
Multicenter Study of Parkinson’s disease: non-L-doparesponsive
problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005;
20: 190-9.
33. Martinez-Castrillo JC, Vela L, Del Val J, Alonso-Canovas A.
Nonmotor disorders and their correlation with dopamine:
can they be treated by currently available methods?
Neurologist 2011; 17: S9-17.
34. Gallagher DA, Schrag A. Psychosis, apathy, depression and
anxiety in Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 2012; 46: 581-9.
35. Halliday G, Hely M, Reid W, Morris J. The progression of
pathology in longitudinally followed patients with Parkinson’s
disease. Acta Neuropathol 2008; 115: 409-15.
36. Aarsland D, Perry R, Brown A, Larsen JP, Ballard C. Neuro-
pathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective,
community-based study. Ann Neurol 2005; 58: 773-6.
37. Kempster PA, Williams DR, Selikhova M, Holton J, Revesz T,
Lees AJ. Patterns of levodopa response in Parkinson’s disease:
a clinico-pathological study. Brain 2007; 130: 2123-8.
38. Selikhova M, Williams DR, Kempster PA, Holton JL, Revesz T,
Lees AJ. A clinico-pathological study of subtypes in Parkinson’s
disease. Brain 2009; 132: 2947-57.
39. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in
Parkinson’s disease. A community-based study. Brain 2000;
123: 2297-305.
40. Katzenschlager R, Head J, Schrag A, Ben-Shlomo Y, Evans A,
Lees AJ. Fourteen-year final report of the randomized
PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD.
Neurology 2008; 71: 474-80.
41. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in PD.
Mov Disord 2005; 20 (Suppl 11): S11-6.
42. De la Fuente-Fernandez R. Presynaptic mechanisms of motor
complications in Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64: 141-3.
43. Linazasoro G. Pathophysiology of motor complications
in Parkinson disease: postsynaptic mechanisms are crucial.
Arch Neurol 2007; 64: 137-40.
44. De la Fuente-Fernandez R, Sossi V, Huang Z, Furtado S, Lu JQ,
Calne DB, et al. Levodopa-induced changes in synaptic
dopamine levels increase with progression of Parkinson’s
disease: implications for dyskinesias. Brain 2004; 127: 2747-54.
45. Irwin DJ, White MT, Toledo JB, Xie SX, Robinson JL,
Van Deerlin V, et al. Neuropathologic substrates of
Parkinson disease dementia. Ann Neurol 2012; 72: 587-98.
46. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Ravina B, Seppi K, Coelho
M, et al. The Movement Disorder Society evidence-based
medicine review update: treatments for the motor symptoms
of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011; 26 (Suppl 3): S2-41.
47. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled
trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson
disease and motor fluctuations: the PRESTO study.
Arch Neurol 2005; 62: 241-8.
48. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W,
Stocchi F, et al; LARGO Study Group. Rasagiline as an adjunct
to levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor
fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy
with Rasagiline Given Once daily study): a randomised,
double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: 947-54.
49. Stocchi F, Rabey JM. Effect of rasagiline as adjunct therapy
to levodopa on severity of off in Parkinson’s disease. Eur J
Neurol 2011; 18: 1373-8.
50. Groenendaal H, Tarrants ML, Armand C. Treatment
of advanced Parkinson’s disease in the United States:
a cost-utility model. Clin Drug Invest 2010; 30: 789-98.
51. Hauser RA, Olanow CW, Rascol O, Stocchi F. The ADAGIO
follow-up study: design and baseline data. Mov Disord 2011;
26 (Suppl 2): S130.
52. Wilson RE, Seeberger LC, Silver D, Griffith A, Conner JB,
Salzman PM. Rasagiline: time to onset of antiparkinson
effect is similar when used as a monotherapy or adjunct
treatment. Neurologist 2011; 17: 318-24.
53. Hauser RA, Lew MF, Hurtig HI, Ondo WG, Wojcieszek J,
Fitzer-Attas CJ; TEMPO Open-Label Study Group. Long-term
outcome of early versus delayed rasagiline treatment in early
Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24: 564-73.
MAMEN
No hay comentarios:
Publicar un comentario