AUNQUE NO INDIQUE EL NOMBRE DEL ACLIMAFEL/VERALIPRIDA, SI QUE TAMBIEN PRODUCE LO QUE EN ESTE ARTICULO DESDE MEXICO, SE INDICA:
RADICALES LIBRES Y ESTRÉS OXIDATIVO EN LAS
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen: la afectación de las motoneuronas
como en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y del control motor en la enfermedad de Parkinson (EP); factores genéticos dominantes como en la enfermedad de Huntington (EH) y trastornos de la memoria como en la enfermedad de Alzheimer (EA). Estudios epidemiológicos y experimentales demuestran diversos factores de riesgo, como la edad, defectos genéticos,anormalidades en enzimas antioxidantes, excitotoxicidad, anormalidades del citoesqueleto,autoinmunidad, deficiencia de minerales, estrés oxidativo (EO), toxicidad metabólica,hipertensión y desordenes vasculares. El EO desempeña un papel importante en la patología de las enfermedades neurodegenerativas dado que daña a ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y potencialmente promueve la apertura del poro de transición mitocondrial, lo cual a su vez puede estimular la producción de especies reactivas de oxígeno (EROs). En las enfermedades
neurodegenerativas, la generación de altos niveles de EROs y una disminución en la
participación de mecanismos antioxidantes resulta en muerte neuronal. El mecanismo de daño responsable de la neurodegeneración aún no está totalmente esclarecido, por lo que las terapias no ofrecen aún una cura real ante estos padecimientos. Existen tratamientos disponibles clínicamente y otros más que se exploran experimentalmente, entre ellos se incluye, la administración de antioxidantes, tales como los carotenoides, flavonoides y vitaminas entre otros.
Los radicales libres (RL) son moléculas o átomos que portan uno o más electrones desapareados y son altamente reactivos. Pueden reaccionar con macromoléculas orgánicas conduciendo a daño celular y tisular, y consecuentemente a pérdida de la funcionalidad. Es conocido que los RL inducen daño oxidativo y este evento es importante en la fisiopatología de varias enfermedades humanas, incluyendo algunas que afectan al sistema nervioso [1]. La mayoría de las especies reactivas de oxígeno (EROs) que normalmente se producen en los sistemas biológicos provienen del metabolismo oxidativo mitocondrial, de la actividad de la enzima xantina oxidasa y en menor proporción de la autoxidación de catecolaminas y hemoproteínas que ocurren en el citoplasma, membrana nuclear, retículo endoplásmico y peroxisomas. Se denomina EROs al radical hidroxilo (.OH), al anión superóxido (O2.-) y peróxido de hidrógeno (H2O2). Otro grupo de radicales libres que participan en procesos de transformación de las macromoléculas orgánicas son las especies reactivas del nitrógeno (ERN) entre las que se ubica principalmente al óxido nítrico (·ON). Los EROs pueden interactuar con el·ON formando nuevas especies como lo es el anión peroxinitrito (ONOO-), con alto poder oxidante.
El organismo tiene varios mecanismos de defensa para el control de una excesiva producción de RL, a través de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD),catalasa (Cat), y glutatión peroxidasa (GPx) [2] y de atrapadores de RL y antioxidantes como el glutatión reducido (GSH), el ascorbato o vitamina C [2] y el β-caroteno, precursor de la vitamina A [2,3]. Sin embargo, cuando la generación de RL excede la capacidad de defensa antioxidante,se genera un estrés oxidativo (EO), causando daño tanto al ADN como a proteínas y lípidos [2].
El estrés oxidativo es el producto combinado de una excesiva formación de EROs y ERN y de una disminución en la eficacia de los sistemas antioxidantes endógenos. Estos factores confluyen en la alteración estructural y funcional de las macromoléculas orgánicas, llevando a las células afectadas a procesos disfuncionales y a la muerte por necrosis o apoptosis.
Una de las especies radicales más agresivas y nocivas es el .OH, el cual puede
producirse en el cerebro bajo condiciones fisiológicas [4]. El .OH, puede ser producido de novo por las células a partir de la transformación del radical O2
.- y del H2O2 a través de la reacción de Fenton, o bien, a partir de la descomposición del ONOO-. Diversas vías metabólicas pueden producir O2
.- ó H2O2 en el cerebro [2]. El calcio (Ca2+) intracelular desempeña un papel crítico en la formación de EROs, a través de canales asociados a receptores de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) activados por los aminoácidos excitadores.
El EO y la neurodegeneración.
El sistema nervioso central (SNC), incluyendo el cerebro, médula espinal y nervios periféricos, es rico en ácidos grasos insaturados y hierro (Fe3+) [2]. El alto contenido de lípidos del tejido nervioso central, acoplado con una alta actividad metabólica lo hace particularmente vulnerable al daño oxidativo [5]. Se ha descrito que el Fe es esencial en el cerebro, particularmente durante el desarrollo, pero altas cantidades pueden llevar a la generación de daño en las células cerebrales debido a que los iones Fe3+ pueden conducir al estrés oxidativo, vía su acción catalizadora, formando consecuentemente EROs [6]. Existen evidencias solidas de que el estrés oxidativo es un factor que participa en la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas, tales como: enfermedad de Parkinson [7], enfermedad de Alzheimer [8], enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [9]. Las evidencias incluyen reportes de disminución en la actividad enzimática antioxidante en pacientes con enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson [10]. También está evidenciada la participación de estrés oxidativo contribuyendo a la lipoperoxidación y la oxidación del ADN en la substantia nigra (SN),área cerebral afectada en la enfermedad de Parkinson [11]. En la enfermedad de Alzheimer y en la enfermedad de Huntington se ha descrito también un aumento en la lipoperoxidación, oxidación de ADN y oxidación de proteínas [12,13].
Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson (EP)
Clínica. El cuadro clínico descrito en 1817 por James Parkinson en su Ensayo sobre la Parálisis Agitante merece el nombre de enfermedad de Parkinson. La sintomatología de la enfermedad describe la presencia simultánea de hipertonía de un tipo especial, de acinesia y de temblor en reposo.. ,que aparece típicamente en la segunda mitad de la vida, su evolución es de progresión lenta y se producen lesiones anatómicas que van a afectar selectivamente a la SN del mesencéfalo. Se han descrito síndromes parkinsonianos de etiologías diversas. Su forma idiopática es probablemente la enfermedad neurodegenerativa más frecuente en México. Su diagnóstico es clínico y su confirmación es anatomopatológica. Macroscópicamente con la despigmentación de la SN y microscópicamente con los depósitos de Fe en dicho núcleo y la presencia de cuerpos de inclusión citoplásmicos, los llamados cuerpos de Lewy que tienen como principal componente una proteína malformada y agregada, la α-sinucleina [14]. También se puede afectar uno o ambos lados del cuerpo y la magnitud de la pérdida funcional puede variar.
Los síntomas pueden ser leves al principio, por ejemplo, el paciente puede tener temblor leve o una sensación ligera de que una pierna o un pie están rígidos y se arrastra. Los síntomas abarcan: disminución de movimientos automáticos; dificultad para deglutir y babeo; alteración del equilibrio y la marcha; falta de expresión facial; dolores musculares; problemas con el movimiento; rigidez muscular con resistencia en rueda dentada; temblores; habla más tranquilo y lento; postura encorvada; seborrea; depresión, ansiedad, estrés y tensión, confusión y demencia.
La causa de la neurodegeneración de las células dopaminérgicas es desconocida a pesar de los avances en el conocimiento de los fenómenos neuroquímicos que subyacen a esta patología. Actualmente existe un gran interés por estudiar el proceso de degeneración neuronal y en particular el estudio del estrés oxidativo. Se sabe que pacientes con predisposición genética a ser más susceptibles a las neurotoxinas ambientales generadoras de reacciones oxidativas, son los que presentan una muerte neuronal mayor [15]. Los agentes tóxicos como el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y el paraquat sustentan dicha hipótesis, ya que inducen la producción de RL inestables que interactúan con los lípidos poliinsaturados de las membranas y llevan a la muerte neuronal específica de las células de la SN, pars compacta (SNpc), tal como ocurre en el Parkinson idiopático [16]. Algunos estudios en cerebros post mortem de pacientes con la enfermedad, revelaron un aumento en los niveles de la lipoperoxidación, lo cual se asocia a un incremento en los niveles de Fe en la SNpc [17]. Así, también en el líquido cefalorraquídeo(LCR) se encontraron una disminución en los sistemas de defensa antioxidante y bajo contenido
de glutatión reducido (GSH) [18].
Experimental. la SNpc, es la región cerebral dopaminérgica más afectada durante el establecimiento de la enfermedad, presentando en etapas tempranas, alteraciones bioquímicas tales como disminución en los niveles de glutatión reducido (GSH) y disminución en la respuesta antioxidante; reducción en la actividad del Complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial acompañada de una generación excesiva de O2.-, sobreproducción de .ON a causa de la sobre expresión de la isoforma inducible de la sintasa del óxido nítrico (SONi), así como el incremento en el contenido total de Fe en esta región cerebral [19]. Además, la disminución en los niveles de GSH representa uno de los defectos bioquímicos tempranos más importantes [20,21]. La relación entre GSH/GSSG (glutatión oxidado) disminuye durante la degeneración neuronal, lo cual favorece la formación de RL. Por otro lado, estudios de resonancia magnética espectroscópica, en pacientes con Parkinson demostraron la disminución cortical y subcortical en el metabolismo de la glucosa y aumento del lactato cortical [22], sugiriendo alteraciones del metabolismo energético. En relación a esto se reportó una disminución hasta de un 40% en la
actividad del complejo I en plaquetas y músculo estriado de pacientes con la enfermedad [23],así mismo, se reportó en tejido nervioso una disminución del 30-40% en la actividad del complejo I en la SNpc [24] y en la corteza frontal [25] de cerebros post mortem. El desacople en la cadena transportadora de electrones causa un aumento de hasta siete veces más en la formación del radical O2.-, así como de H2O2 [26], el cual también se ve incrementado por el recambio de dopamina, así como el metabolismo oxidativo de la monoamino oxidasa y a la auto oxidación de la dopamina más la formación de radicales quinonas (•QDA). Actualmente, el incremento en el contenido de Fe de la SNpc de pacientes con Parkinson se ha convertido en un factor clínico de diagnóstico con una especificidad del 96% [27]. El Fe interactúa con el H2O2 y con la neuromelanina de forma reversible, modificando el estado redox del metal entre su estado ferroso y férrico (Fe2+ y Fe3+, respectivamente), con la resultante formación cíclica del radical .OH [6] .
Por otro lado, lagunos pacientes presentan una sobreproducción de .ON cerebral mediada por un incremento de Ca2+ que activa al receptor de tipo NMDA. El .ON participa en la citotoxicidad mediada por macrófagos y neutrófilos en la SNpc [28]. El ONOO- es capaz de producir una reacción espontánea con los metales de transición de las metaloproteínas en los centros Fe-azufre de un considerable número de enzimas. y es considerado un factor causante del daño neuronal dopaminérgico en la enfermedad de Parkinson. La estabilidad inusual del ONOO- contribuye a su toxicidad, ya que le permite difundir lejos de su sitio de formación y producir también la oxidación de macromoléculas celulares. Un índice de formación de ONOOson los residuos de tirosina libre y proteínas que el agente es capaz de nitrar [29]. Es así que,alteraciones en el estatus del .ON se relacionan con el padecimiento y constituyen un indicador importante de daño oxidante y nitrérgico en pacientes que cursan con esta enfermedad.
Después de aproximadamente 50 años de investigación sobre la enfermedad de
Parkinson, aún no existe un tratamiento eficaz. La terapia actual está dirigida a reducir los síntomas y no así su progresión. La L-DOPA, precursora de la dopamina reduce los síntomas motores y es el fármaco más utilizado desde hace más de 40 años. Sin embargo, se estima que aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan complicaciones en los primeros 5 años de tratamiento [30]. Existe la terapia protectora, dirigida a preservar las neuronas remanentes, la cual administrada con el tratamiento farmacológico sintomático puede, a largo plazo, mejorar la expectativa de los pacientes con la enfermedad. Dado que el estrés oxidativo está presente en la enfermedad de Parkinson, existe la propuesta de que compuestos antioxidantes como el selenio, las vitaminas y la coenzima Q10 (CoQ10) tengan propiedades neuroprotectoras. El selenio es un elemento traza que se incorpora a las cisteínas de la GPx y selenoproteínas formando a la selenocisteina [31]. Las vitaminas C y E actúan como atrapadores primarios de RL. A pesar de que en estudios clínicos no fue posible encontrar efectos neuroprotectores, después de la administración de vitamina E, si se demostró que dosis altas de vitamina C y E retrasan la necesidad de la terapia sintomática durante 2.5 años [10,32]. La CoQ10 o ubiquinona es un antioxidante potente atrapador de RL, además de ser un cofactor de las proteínas en lacadena transportadora de electrones y una molécula energética esencial dentro de esta cadena [33]. Datos recientes demuestran que la administración de dosis altas de CoQ10 (1200 mg/día) en pacientes con Parkinson disminuyeron el deterioro de las funciones cuando fue evaluado en la escala UPDRS [33]. Sin embargo, a causa de los resultados contradictorios en los diferentes
protocolos clínicos aún no hay cifras definitivas en la literatura.
Enfermedad de Alzheimer
Clínica. La demencia es un síndrome de deficiencia cognoscitiva definido por los criterios del DSM-IV como un deterioro de la memoria y al menos una de las siguientes alteraciones: trastornos del lenguaje o afasia, pérdida de adquisiciones motoras o apraxia, del reconocimiento de texturas, sonidos, formas, caras o agnosia y finalmente de las funciones ejecutivas que son abstracción, secuenciación y planeación. Los criterios de demencia contemplan una intensidad de estos trastornos suficiente para tener una repercusión social y funcional en los pacientes. La prevalencia de demencias en sujetos de más de 65 años de edad en los Estados Unidos es aproximadamente de 6 a 10%. La enfermedad de Alzheimer, representa dos tercios de estos casos por lo que se trata de la primera enfermedad neurodegenerativa en ese país donde la prevalencia es de más de 4 millones de casos [34]. Los criterios de demencia del tipo Alzheimer también están detallados en el manual DSM-IV, pero en la práctica neurológica se usan más los criterios NINCDS-ADRDA que definen claramente el diagnóstico de Alzheimer como posible, probable o definitivo.
El padecimiento es un desorden neurodegenerativo que se manifiesta clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria, deterioro cognitivo, desorientación espacial y la pérdida de independencia del paciente [35]. Su progresión se asocia a cambios bioquímicos como el déficit colinérgico, el daño metabólico neuronal derivado de la excitotoxicidad por glutamato y el estrés oxidativo [36]. Anteriormente se consideraba que la edad era el principal factor de aparición de este tipo de demencia; sin embargo, en la actualidad se establece que su origen es multifactorial.
Uno de los factores de riesgo que está asociado a un inicio temprano es la predisposición genética. Algunas mutaciones puntuales en la región codificante del péptido β amiloide en su proteína precursora (PPA; proteína precursora del amiloide), las mutaciones familiares en genes de las presenilinas (PS1/PS2) y la presencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E son eventos que favorecen el daño oxidativo [37].
La característica neuropatológica de la enfermedad es la presencia de agregados extraneuronales de β amiloide, las cuales forman a las placas seniles (PS) o placas neuríticas y además las estructuras intraneuronales, llamadas marañas neurofibrilares o NFT´s, que son el resultado de la fosforilación anormal de la proteína tau, la cual se encuentra asociada a los microtúbulos [38].
Su diagnóstico probable, incluye un síndrome demencial y descarta otra enfermedad neurológica ó sistémica que lo pueda originar, también incluye una demencia establecida, agravación progresiva del déficit de memoria y otras funciones cognoscitivas, ausencia de alteración del estado de conciencia. Presenta su inicio entre los 40 y 90 años de edad, más a menudo después de los 65 años. Los marcadores sensibles y específicos se obtienen con estudios de neuroimagen, electroencefalográficos y del LCR con examen citoquímico.
Entre las múltiples teorías fisiopatológicas que intentan explicar el desarrollo del Alzheimer destacan dos hechos: por un lado, la formación de ovillos neurofibrilares en el interior celular y, por otro, el depósito extracelular de la proteína β amiloide. Estos dos hallazgos neuropatológicos traducen a la degeneración neuronal a través de un mecanismo de muerte celular programada (apoptosis). Este proceso comienza en centros cerebrales de tipo colinérgico, lo que llevó a postular la llamada teoría colinérgica de la enfermedad de Alzheimer, en la que se basa el uso de los fármacos actualmente disponibles para su tratamiento, los inhibidores de la esterasa de acetilcolina (AChE), como la rivastigmina, el donepecilo y la galantamina. Posteriormente se explotaron las propiedades de la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores de tipo NMDA.
Experimental. Un aspecto de la enfermedad ampliamente analizado es la relación existente entre la presencia de las placas seniles y la severidad de la enfermedad. En estudios realizados en humanos y en ratones transgénicos se demostró que el daño cognitivo se presenta antes de que se desarrollen las placas seniles y las NFT´s [39]. El estrés oxidativo, desempeña un papel fundamental en la patología temprana de la enfermedad; esta hipótesis está apoyada por la evidencia de que la disfunción cognitiva de los pacientes y los modelos animales, se debe a la alteración de la transmisión sináptica, la cuál es promovida por la presencia de EROs.
Además, el estrés oxidativo incrementa la producción y agregación del β amiloide y también favorece la hiperfosforilación de tau [40]. Se considera que existen varios mecanismos promotores de EROs durante la enfermedad; uno de ellos es el incremento de metales como Fe3+, Cu2+, Zn2+.
Las regiones cerebrales que se afectan mayormente en la enfermedad de Alzheimer son la amígdala, la corteza y el hipocampo. Esto se relaciona con el incremento del Fe3+ en estas regiones. Además, la unión del Zn2+ y el Cu+ con el β amiloide forma complejos que favorecen la agregación del péptido y la generación de H2O2 [41]. La presencia de EROs, a su vez,incrementa la expresión y la actividad de los complejos enzimáticos BACE 1 y secretasa-γ que participan en el procesamiento de la PPA, lo que genera un incremento en la producción de β amiloide42, la cual tiene una mayor capacidad de agregación en comparación con β amiloide40.
Pravat y Pettegrew (2004) indican que los agregados de β amiloide son el resultado de la conversión de especies monoméricas solubles que tienen una configuración de α-hélice, en intermediarios amiloidogénicos de conformación β-plegada y que se estabilizan al formar oligómeros o ADDL´s (de sus siglas en inglés:amyloid β derived difusible ligands). La unión de los ADDL´s da origen a otra estructura de agregación conocida como protofibrilla [42].
Finalmente, la interacción de las protofibrillas entre sí da lugar a las fibras amiloideas. En estudios recientes se ha propuesto que los ADDL´s tienen una mayor actividad neurotóxica que las otras estructuras.
Otro mecanismo promotor de estrés oxidativo, se refiere a la alteración prematura de la vasculatura cerebral por la acumulación de β amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos de las meninges y el parénquima cerebral. La hipofuncionalidad endotelial se relaciona con la presencia de EROs y el incremento de hemorragias cerebrales en personas con antecedentes familiares de angiopatía vascular amiloide [43]. Finalmente, la sobreexpresión de las sintasas del ·ON neuronal e inducible (SONn y SONi) favorece el...............
Álvarez Fernández G, Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán
C, Guevara Fonseca J, Romero Álvarez I, Vázquez Meza
H. (eds). Mensaje Bioquímico, Vol. XXXIV, 2010, 43-59.
Depto de Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México. Cd Universitaria, México,
DF, MÉXICO. (http://bq.unam.mx/mensajebioquimico) )
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