AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA ¿PORQUE CON EL AGREAL, NO SE CUMPLIÓ CON LA CIRCULAR 15/2002?

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AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO.

SUBDIRECCIÓN GENERAL DE "SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS"

División de Farmacoepidemiologia y Farmacovigilancia.

CIRCULAR Nº 15/2002

DEPENDENCIA: Agencia Española del Medicamento.

CONTENIDO: Procedimientos de comunicación en materia de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano entre la Industria Farmacéutica y el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

DESTINATARIOS: Órganos competentes en materia de farmacovigilancia de las Comunidades Autónomas. Industria Farmacéutica, Farmaindustria, Asociación Nacional de Especialidades Farmacéuticas Publicitarias (ANEFP), Asociación Nacional de Fabricantes de Sustancias y Especialidades Farmacéuticas Genéricas (AESEG), y Asociación Nacional de Laboratorios Homeopáticos

La presente Circular deroga la Circular 4/2000 de la AEM

La reciente publicación del Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE de 20 de julio de 2002), supone el desarrollo normativo del capitulo sexto del Titulo II de la Ley 25/90 del Medicamento, a la par que la preceptiva transposición de la Directiva 2000/38, de la Comisión, por la que se modifica el capitulo V bis, “Farmacovigilancia” de la Directiva 75/319 del Consejo.

En dicho RD se establece la responsabilidad compartida que la Agencia Española del Medicamento (AEM) y las Comunidades Autónomas (CC.AA) -a través de sus órganos competentes en materia de farmacovigilancia- asumen en el ejercicio de determinadas disposiciones del citado reglamento, un aspecto con previsible repercusión para el sector farmacéutico. Este nuevo escenario legislativo hace necesario la actualización de lo previsto en la Circular 4/2000, que por consiguiente queda derogada.

Para todos los efectos, la unidad de la AEM responsable de las tareas de farmacovigilancia es la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (en adelante Div. FE y FV), adscrita a la Subdirección General de Seguridad de Medicamentos.

Asimismo, los órganos competentes de cada Comunidad Autónoma (C.A) designarán los puntos de contacto para realización de las funciones que se describen en esta Circular, dentro de su ámbito competencial.

1. Ambito de aplicación

La presente Circular tiene por objeto clarificar los procedimientos que deben seguir los Titulares de Autorización de Comercialización (TAC) en su relación con el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV), y en particular con la Agencia Española del Medicamento, según lo establecido en el Real Decreto 711/2002. Los detalles de aplicación de la normativa se encuentran reflejados en el Volume IX of Rules Governing Medicinal Products in the European Union publicado por la Comisión Europea en diciembre de 2001(http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-9/home.htm) que, junto con las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia y las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para la Industria farmacéutica, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo, constituyen los documentos de referencia para el cumplimiento de las obligaciones en farmacovigilancia por parte de los Laboratorios farmacéuticos en España, descritas en el RD 711/2002. Cualquier modificación que se realice en estos documentos debe entenderse que sustituyen a los textos de aplicación antes citados.

Las obligaciones en farmacovigilancia se aplican a todos los medicamentos de uso humano autorizados, con independencia de su fecha de autorización.

2. Responsabilidades de la Industria farmacéutica

La responsabilidad legal derivada del cumplimiento de las obligaciones de farmacovigilancia recae siempre en el TAC, que como tal figure inscrito en el registro de especialidades farmacéuticas. En caso de que haya un acuerdo de comercialización con otra compañía, las funciones de farmacovigilancia las podrá realizar el TAC por su cuenta o a través del Laboratorio comercializador. Este acuerdo se pondrá en conocimiento de la Div de FE y FV.

Los TAC deberán tener designada una persona cualificada como Responsable de Farmacovigilancia (RFV) ubicada en España. Este RFV será el interlocutor válido ante la Autoridad sanitaria en materia de farmacovigilancia. Se comunicará el nombre y dirección postal y electrónica (esta última si la hubiere), teléfono y fax de la persona designada, así como los posteriores cambios, al órgano competente en materia de farmacovigilancia de la Comunidad Autónoma donde el Titular tenga su sede social y a la Div de FE y FV de la AEM, bien por correo postal, por fax o por correo electrónico (ver dirección de contacto de la AEM en la sección nº 9 y de las CC.AA. en el anexo I) en el plazo de 30 días naturales desde la publicación de la presente Circular.

Cada RFV asumirá las responsabilidades marcadas por la normativa en materia de farmacovigilancia, tales como: establecimiento de un sistema que asegure el registro y mantenimiento de toda la información sobre sospechas de reacciones adversas (RA) a las especialidades farmacéuticas de las que su compañía es TAC, y cumplimiento de los procedimientos y preparación de informes que precisen las autoridades competentes.

3. Notificación expeditiva de casos individuales de sospechas de reacción adversa (RA) a medicamentos autorizados en España

Se notificarán al punto de contacto designado por el órgano competente en materia de farmacovigilancia de la Comunidad Autónoma en donde se haya producido el caso (ver anexo II), y simultáneamente a la Div. de FE y FV de la AEM, en un plazo máximo de 15 días naturales, a contar desde que el TAC tenga conocimiento del caso.

Se contemplan los siguientes situaciones:

a) Las notificaciones de casos de sospechas de reacción adversa (RA) graves sucedidas en España y comunicadas por un Profesional sanitario o que se hayan recogido de la literatura científica, ya sea española o internacional, o de cualquier estudio post-autorización de tipo observacional de las que el TAC tenga conocimiento, se notificarán en el formulario de notificación individual (ver Anexo III). Se enviarán, preferiblemente por fax, al punto de contacto designado por el órgano competente en materia de farmacovigilancia de la C.A. correspondiente al lugar donde se haya producido el caso y, simultáneamente, a la Div. de FE y FV. Las notificaciones deberán ser remitidas en español, lengua oficial del Estado.

Las dirigidas a la AEM pueden enviarse opcionalmente por correo postal al Registro Central de la AEM (ver dirección de contacto en la sección nº 9), pero, en este caso, deberán ir acompañadas obligatoriamente de la carátula que se muestra en el anexo IV, marcando la casilla correspondiente al tipo de notificación que se envía. Puede utilizarse una única carátula para enviar más de una notificación, incluso si están asociadas a medicamentos diferentes, siempre que sean del mismo tipo (graves y ocurridas en España).

b) Las notificaciones de casos de sospechas de RA graves y a la vez inesperadas, que ocurran en países de fuera del Espacio Económico Europeo, y comunicadas por un profesional sanitario o que se hayan recogido de la literatura científica mundial, o de cualquier estudio (salvo que sea ensayo clínico, en cuyo caso se adecuará a los requisitos establecidos por la Circular 15/2001 de la Agencia Española del Medicamento) del que tenga conocimiento el TAC, se notificarán exclusivamente a la AEM en el formulario CIOMS-I. La información podrá ir escrita en español, lengua oficial del Estado, o en inglés. Se enviarán solo por correo postal al Registro Central de la AEM acompañadas obligatoriamente de la carátula que se muestra en el anexo IV, marcando la casilla correspondiente al tipo de notificación que se envía. Puede utilizarse una única carátula para enviar más de una notificación, y asociadas a medicamentos diferentes, siempre que sean del mismo tipo (graves e inesperadas y ocurridas fuera de la Unión Europea).

c) En el caso de productos autorizados por el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo en los que España sea Estado miembro de referencia, el TAC deberá comunicar exclusivamente a la AEM todas las sospechas de reacciones adversas graves que ocurran en el Espacio Económico Europeo en el plazo máximo de 15 días naturales, a contar desde que el TAC tenga conocimiento del caso, sin perjuicio de su comunicación al Estado miembro donde haya ocurrido la reacción adversa.

Cuando la sospecha de RA proceda de la literatura, en los casos a) , b) y c) anteriores, se acompañará al formulario correspondiente una fotocopia de la publicación original (traducida al español, lengua oficial del Estado, o al inglés si estuviera en otra lengua) y siempre de forma que se pueda comprobar la referencia bibliográfica (título de la revista, año, volumen y páginas).

3.1. Notificación electrónica

A partir de la fecha que la Agencia Española del Medicamento anuncie, en coordinación con las otras Agencias Europeas y con la Comisión, las notificaciones expeditivas a que hace referencia el apartado anterior habrán de ser comunicadas de forma electrónica utilizando los estándares aceptados, lo que incluye la utilización obligatoria del diccionario de términos médicos MedDRA. A tal fin se harán públicas, con la suficiente antelación, las instrucciones necesarias. Sólo en casos excepcionales, a partir de entonces, se aceptará la notificación en papel (fax o correo postal).

4. Informes periódicos de seguridad (IPS)

Deben realizarse informes periódicos de seguridad (IPS) para cada una de las especialidades farmacéuticas autorizadas en España, con independencia del procedimiento de registro utilizado y de la fecha de autorización.

De acuerdo con la normativa europea y para facilitar la elaboración y evaluación de los IPS, cada Laboratorio podrá integrarlos por principio activo, pero en este caso la periodicidad del único IPS resultante vendrá marcada por la fecha de autorización de la especialidad farmacéutica más reciente.

En el caso de que varias compañías deseen presentar un IPS común por principio activo, debido a que entre las mismas se hubieran establecido acuerdos, cada IPS recogerá toda la información de las especialidades farmacéuticas implicadas, estando marcada su periodicidad por la fecha de autorización de la especialidad farmacéutica más reciente. Además, deberá presentarse a la Div de FE y FV un escrito firmado por las compañías afectadas en el que figuren las especialidades para las que se va a presentar un IPS común por principio activo.

Los IPS se presentarán en el Registro Central de la AEM e irán dirigidos a la Div de FE y FV. Se debe presentar 1 copia, excepto para los productos en los que España haya intervenido como Ponente o Estado Miembro de Referencia en el procedimiento de registro (centralizado o reconocimiento mutuo, respectivamente), en cuyo caso se presentarán 2 copias. También se presentarán 2 copias en el momento de la revalidación, una acompañando al expediente de la revalidación y la otra dirigida a la Div. FE y FV. Se acompañarán obligatoriamente de una carátula en español, lengua oficial del Estado (ver modelo de hoja de presentación de IPS en Anexo V) con los pertinentes datos identificativos. Todos los IPS deben siempre adjuntar la ultima ficha técnica (y/o prospecto) autorizada en España, con fotocopia del documento de autorización....................................... son 62 páginas de esta circular pero por lo expuesto, nos es suficiente para indicar:

"LO QUE NUNCA HICIERON Y SEGÚN ESTA CIRCULAR, CON EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA Y DURANTE 22 AÑOS"

Y ADEMÁS QUE "MINTIERON EN EL CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO CONTRA EL PATRIMONIO DEL MINISTERIO DE SANIDAD, SOBRE UNA DEMANDA DE UNA LUCHADORA DEL AGREAL DE MADRID".

TANTO LOS "EXPERTOS MEDICOS" POR PARTE DEL MINISTERIO DE SANIDAD Y LOS MISMOS "EXPERTOS" PARA LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS Y QUE SIENDO UN CONTENCIOSO ADMINISTRATIVO CONTRA "MINISTERIO DE SANIDAD" ¿QUÉ PINTABA EL LABORATORIO EN DICHO JUICIO?.

AHORA AL DÍA DE HOY, SI QUE LO "ENTENDEMOS".

YA QUE CUANDO SE PRESENTA CUALQUIER "DENUNCIA" A LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS " VA A DECLARAR EL SUBDIRECTOR DEL MEDICAMENTO A FAVOR DE LOS LABORATORIOS.

PERO VAMOS A REFERIRNOS A LA CIRCULAR 15/2002 Y CON RESPECTO AL "AGREAL/VERALIPRIDA".

estudios e incluso antes de la autorización en España en 1983:

Destee A, Warot P. Dyskinesia induced by veralipride (letter). Presse
Med 1983;12:1018.

Gicquel A . Un Gicquel.
Veralipride was given to two patients with early menopause ascertained by hormonal investigations. Veralipride fue dado a dos pacientes con menopausia precoz comprobada por investigaciones hormonales. In both women (aged 33 and 30 years), an estradiol-progestogen combination given for hot flushes, disorders of character, and depression, had been unsuccessful. En tanto las mujeres (con edades comprendidas entre 33 y 30 años), una combinación de progestágeno-estradiol dado de sofocos, trastornos del carácter, y la depresión, han sido infructuosos. Symptoms resolved under therapy with veralipride alone or associated with the previous treatment. Los síntomas resueltos bajo terapia con veralipride solo o asociado con el tratamiento previo. In one patient, symptoms recurred after veralipride was discontinued and resolved again once the drug was resumed. En un paciente, los síntomas reaparecieron después de veralipride y se interrumpió de nuevo, una vez resueltas las drogas se reanudó.
PMID: 6297087 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMID: 6297087 [PubMed - indexado para MEDLINE].

EXISTEN TANTO EN "MEDLINE" COMO EN "PUBMED" Y OTROS MUCHOS MAS ESTUDIOS DE REACCIONES ADVERSAS, ANTES DE SU AUTORIZACIÓN EN ESPAÑA.

¿LES FUERON COMUNICADOS POR LOS "LABORATORIOS DELAGRANGE EN 1983"? NI ESE MINISTERIO SE OCUPÓ NUNCA, NI LOS LABORATORIOS LES INFORMARON.

PERO Y DESPUES DE 1983 ¿CUÁNTOS ESTUDIOS EXISTIAN DE LAS REACCIONES ADVERSAS DEL AGREAL/VERALIPRIDA E INCLUSO DE MÉDICOS ESPAÑOLES?.

Marta-Moreno E, Gracia-Naya M, Marzo-Sola ME: Respiratory dyskinesia induced by veralipride. Rev Neurol 1997; 25:245–247.

Dr. Martin Massó Pais Vasco: Pakinsonismo inducido por Veraliprida que por cierto en ese Congreso, se encontraba presentes, los que tienen la responzabilidad dentro de la Agencia del Medicamento, así como de Farmacovigilancia. ¿qué hicieron tanto los Laboratorios como la propia Agencia del Medicamento? NADA.

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 1996 ¿qué hicieron? NADA.

REACCIONES ADVERSA, COMUNICADAS A FARMACOVIGILANCIA DE LAS DISTINTAS CC.AA. :

España desde el año 1990 y sus indicaciones han sido el tratamiento del reflujo gastroesofágico y la gastroparesia. La cisaprida pertenece al grupo de las ortopramidas, el mismo al que pertenecen fármacos como la metoclopramida, cleboprida, tiaprida o veraliprida entre otros. Todos ellos comparten en mayor o menor medida una acción antidopaminérgica por lo que pueden aparecer durante su ingesta reacciones extrapiramidales como las distonías agudas.
Comunidada a "Farmacovigilancia y Laboratorios Sanofi Synthelabo en el año 2000"

¿qué hicieron? NADA.

año 1999: comunicado a Farmacovigilancia y Laboratorios:

Mujer de 48 años de edad y 47 Kg. de peso, tratada con Agreal®‚ 100 mg/ día, por vía oral, durante los días 14 y 15 de marzo de 1999, por sofocos debidos a menopausia. El mismo día de iniciar el tratamiento, a las 6 horas de tomar el comprimido, presenta rigidez muscular y tensión nerviosa acusada, que desaparecen al día siguiente de retirar la medicación.
La indicación autorizada en España para la veraliprida es el tratamiento de las alteraciones psicosomáticas de la menopausia (sofocos, irritabilidad, ansiedad, etc.). No corrige la hipoestrogenia y por tanto, no mitiga los síntomas producidos por su carencia, especialmente las manifestaciones vulvovaginales y óseas.
Ante la aparición de síntomas extrapiramidales, debidos a un desequilibrio en el balance de mecanismos dopaminérgicos en el estriado, debería valorarse el binomio
beneficio/riesgo del fármaco, que implica sólo un tratamiento sintomático en la menopausia. ¿ QUE HICIERON? NADA.

PODEMOS SEGUIR AÑOS 1986-89-1993-1995-2002-2003-2004 ¿QUE HICIERON? NADA.

EN CUANTO AL PROSPECTO, DESDE EL DE LOS "LABORATORIOS DELAGRANGE 1985" AL DE SANOFI SYNTHELABO" SIEMPRE EL QUE EXPONEMOS HASTA "SEPTIEMBRE DE 2005" ¿QUE HICIERON? NADA.

EN RELACIÓN A LA ATC. SIEMPRE INDICARON "OTRAS HORMONAS SEXUALES:

las especialidades registradas en España es el tratamiento de las alteraciones psicosomáticas de la menopausia; por lo que se ha clasificado ATC. como G03XX93.

CUANDO LA ATC. DEL ANTIPSICÓTICO: VERALIPRIDE/VERALIPRIDA Y SEGÚN LA UE. Y LA OMS. ES: N05AL06 Veralipride ¿qué hicieron? NADA.

EN DEFINITIVA "QUE ESTA CIRCULAR 15/2002 " CON EL AGREAL/VERALIPRIDA" NI LA AGENCIA DEL MEDICAMENTO NI LOS LABORATORIOS SANOFI SYNTHELABO: NO CUMPLIERON CON NADA.

DE AHÍ, "LAS CONIVENCIAS ENTRE MINISTERIO DE SANIDAD/LABORATORIOS SANOFI AVENTIS Y ÚLTIMAMENTE EL SR. PRESIDENTE DEL GOBIERNO DE ESPAÑA" ESTÁN AL DESCUBIERTO".

Y ALGUNAS "COSAS MAS" QUE POR EL MOMENTO "NOS RESERVAMOS".

ESPERAMOS QUE EN LONDRES Y BRUSELAS, CUANDO ESTEMOS ALLI, SE NOS DE UNA EXPLICACIÓN, SOBRE ESTAS "ACTUACIONES".

Agreal/Veraliprida "Antipsicótico" Sant Joan de Deu Serveis de Salut Mental. Barcelona ¿tambien desconocian su existencia?

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Octubre 2002,
Volumen 3 Número 4
PSIQUIATRÍA Y
ATENCIÓN PRIMARIA


Ventajas y limitaciones de los nuevos antipsicóticos.

Carlos García-Ribera, Antoni Rojas
Sant Joan de Deu Serveis de Salut Mental. Barcelona.

La aparición en el mercado de clorpromacina a mediados de los años cincuenta trajo consigo la primera oportunidad para el tratamiento eficaz y específico de os síntomas psicóticos, delirios, alucinaciones y alteraciones de la conducta, que constituyen la porción mas llamativa de la clínica de los trastornos esquizofrénicos.
Junto a otros factores, ello permitió que muchos pacientes ingresados de forma indefinida en instituciones psiquiátricas pasaran a régimen ambulatorio.
Desde entonces han ido apareciendo múltiples compuestos pertenecientes a diversas familias químicas que tienen en común el efecto antipsicótico en la clínica y el efecto antagonista dopaminérgico en el laboratorio, y difieren en el perfil de efectos adversos. Se considera
que no hay otras grandes diferencias entre ellos, en cuanto a la eficacia antipsicótica en muestras amplias.
Sin embargo, las dosis necesarias para utilizar algunos de ellos como antipsicóticos potentes pueden llegar a ser inviables debido a su efecto sedante.
Pero la utilización de estos fármacos a lo largo de mas de cuatro décadas ha mostrado que no sólo no procuran una remisión ad integrum sino que tienen notables limitaciones:

• Cierta proporción de pacientes son resistentes al tratamiento.
• La sintomatologia mas deficitaria no mejora o empeora
con el tratamiento.
• Provoca múltiples efectos indeseables, algunos de
ellos persistentes, como la discinesia tardia.
• El tratamiento de mantenimiento no garantiza la ausencia
de recaidas.
• A menudo es mal tolerado por lo que es causa de
incumplimiento.

Estos antipsicóticos, llamados clásicos, convencionales o comúnmente neurolépticos, inducen síntomas motores de tipo extrapiramidal (SEP) que han sido clásicamente considerados como el indicador periférico de una acción antipsicótica mas íntima. Esta correspondencia
efecto extrapiramidal-efecto antipsicótico llegó a ser un dogma hasta el ensayo, en la década de los 60, de una nueva molécula provista de potencial antipsicótico sin producir los «típicos» efectos indeseables de tipo motor: clozapina, el antipsicótico atípico de referencia.
Sin embargo, el riesgo de provocar agrunolocitosis llevó al establecimiento de pautas muy estrictas en su administración.
Con el estudio de Kane y cols. (1988) se puso en evidencia, a través de la demostración empírica, lo que ya eran evidencias gracias a la observación de muchos clínicos:
que el denostado fármaco clozapina era especialmente eficaz en casos resistentes a otros tratamientos.
Estos datos abrieron el camino a la aparición de fármacos con perfil antipsicótico mejor tolerados y más eficaces que los convencionales pero sin sus riesgos.
Se han establecido las características que deben tener los antipsicóticos denominados atípicos:

• No producir efectos extrapiramidales
• Ser eficaces en trastornos resistentes
• Ser eficaces en los síntomas negativos de la esquizofrenia
• No producir aumento de la secreción de prolactina
• No aumentar el riesgo de discinesia tardía


Únicamente el criterio de ausencia de efectos extrapiramidales se cumple prácticamente en todos los llamados nuevos antipsicóticos o antipsicóticos atípicos cuando se utilizan dosis habituales. Se puede afirmar que este es el criterio que define y agrupa a las sustancias
que hasta el momento se incluyen bajo esta denominación.
Existe una notable imprecisión al referirse con un mismo calificativo a los llamados antipsicóticos nuevos o atípicos y con otro a los convencionales, de forma que
se tiende así a uniformizar a todos las sustancias agrupadas bajo el mismo término. Alguno de los nuevos antipsicóticos es poco atípico, el mas atípico, clozapina, no es nuevo sino que fue sintetizado en los años 60.

Aunque comparten en mayor o menor grado su principal característica de no producir efectos extrapiramidales a las dosis utilizadas en clínica, los nuevos antipsicóticos son muy diferentes entre sí tanto en su perfil de acción farmacodinámica como en su perfil clínico. También entre los antipsicóticos convencionales se dan los que producen efectos extrapiramidales con mayor
o con menor facilidad. En el futuro, con toda probabilidad, la intensa investigación farmaceútica en este campo producirá nuevos antipsicóticos con innovaciones
que aportarán complejidad en la conceptualización de este grupo.
Cada fármaco tiene unas características propias en la clínica y también en el laboratorio. Se pueden formular predicciones clínicas según su perfil de acción farmacodinámico.
En la elección de un tratamiento concreto debe prevalecer la consideración de las características
individuales del perfil de acción de cada sustancia, por encima de su clasificación en el grupo de los convencionales o de los nuevos.
La selectividad funcional en zonas mesolímbicas de la acción antidopaminérgica y la fácil disociación del antipsicótico del receptor dopaminérgico hace que los nuevos antipsicóticos se consideren más fisiológicos.
Ejercen una modulación del sistema dopaminérgico más apropiada al permitir también la interacción de la dopamina endógena en su receptor (Kapur y Seeman 2001). Por ello, entre otras características de atipicidad, no existe un empeoramiento de la sintomatología negativa con el tratamiento con nuevos antipsicóticos.

EFICACIA

La eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre la sintomatología que denominamos positiva (delirios y alucinaciones) es comparable a la del fármaco de referencia, habitualmente haloperidol o clorpromacina, sin grandes diferencias en la rapidez de acción.
En poblaciones de pacientes refractarios al tratamiento, clozapina ha sido extensamente estudiada. Los resultados indican claramente una superior eficacia (Kane y cols. 1988). Existen datos que apuntan en la dirección de que otros fármacos de segunda generación pueden resultar eficaces aunque distan de ser concluyentes (Chakos y cols. 2001). Posiblemente olanzapina y quetiapina puedan estar cerca de los resultados que aporta el tratamiento con clozapina.
La eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia sigue siendo controvertida. Clásicamente se ha atribuido a los
convencionales un aumento de la sintomatología negativa, debida al bloqueo dopaminérgico a nivel mesocortical, que se traduce clínicamente en síntomas como embotamiento y retraimiento emocional.
Se ha atribuido a los nuevos antipsicóticos una eficacia sobre los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.

El FDA Psychopharmacologic Drugs Advisory Comittee, ya enfatizaba en 1995, la necesidad de ensayar la eficacia de los antipsicóticos sobre la sintomatología negativa en poblaciones de pacientes con sintomatología negativa primaria, ya que los instrumentos de valoración
no distinguen entre la misma y la producida por otros antipsicóticos.
negativa primaria, del segundo.

El Consenso Español de Expertos para el tratamiento de la Esquizofrenia del año 2000 sitúa a risperidona como el agente de elección. Olanzapina y los antipsicótico convencionales de alta potencia se sitúan en primera línea en el tratamiento de síndromes psicóticos con predominio de síntomas positivos. Olanzapina se muestra también en primera línea en aquellos cuadros de predominio de síntomas negativos.

El Comité de Consenso de Cataluña en el tratamiento deTrastornos Mentales (1999) limitaba la indicación de los nuevos antipsicóticos a aquellos pacientes con elevadas tasas de efectos adversos de tipo extrapiramidal, sedativos y autonómicos que comprometen el cumplimiento
terapéutico, así como a aquellos pacientes con un claro predominio de síntomas negativos no modificados o agravados por el tratamiento previo convencional.

Para Stahl (1999), los nuevos antipsicóticos pueden considerarse de primera elección en el tratamiento agudo de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia,
de mantenimiento, en la prevención de recidivas, de elección en el curso de una recidiva e indicados ante la presencia de efectos adversos intolerables por la utilización de antipsicóticos convencionales.

Clozapina también se ha empleado eficazmente como un eutimizante en cuadros esquizoafectivos y en pacientes diagnoticados de trastorno bipolar, en estados mixtos y cicladores rápidos. En estudios preliminares (Vieta 2000), risperidona y olanzapina aparecen como agentes eficaces en estos pacientes.


RIESGOS

La clave del éxito de utilización de los nuevos antipsicóticos está en el menor riesgo y la mejor tolerancia que muestran los pacientes, ya de por si poco cumplidores y con una comprometida adaptación social. Este menor riesgo decanta con frecuencia el balance beneficio-
riesgo en el momento de la indicación.
Las investigaciones completadas y en desarrollo, en base a los lugares diana de la acción de los nuevos antipsicóticos, permite efectuar predicciones del riesgo de efectos adversos de estas moléculas según su perfil de acción farmacodinámico sobre los sistemas de neurotransmisión.

Efectos sobre el S.N.C.

Efectos Extrapiramidales

La menor incidencia de efectos extrapiramidales constituye la principal característica diferencial de los antipsicóticos atípicos como grupo. Esta es prácticamente nula en el caso de clozapina y claramente menor en el caso de risperidona. La inducción de reacciones distónicas, parkinsonismos, acatisia y otros fenómenos extrapiramidales, junto con la mayor adherencia al tratamiento que se consigue por parte del paciente, constituye la principal característica clínica que justifica el amplio uso de los nuevos antipsicóticos.

Los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos se atribuyen al bloqueo del receptor de dopamina D2 en la vía dopaminérgica mesencéfalo-sustancia negra-es-triado. Clozapina se ha asociado de forma excepcional a acatisia en algunos trabajos. No hay informes inequívocos
de mayor incidencia respecto a placebo de distonía aguda o parkinsonismo secundario con este fármaco.
Risperidona a dosis terapéuticas en el rango alto, por encima de 9 mg/día, se asocia a extrapiramidalismos que correlacionan con la magnitud de los aumentos de dosis de forma análoga a lo que ocurre con los fármacos clásicos. Olanzapina posee efectos antipsicóticos
por debajo de su umbral de presentación de efectos de tipo extrapiramidal. Sin embargo, excepcionalmente puede causar acatisia a dosis bajas y otros extrapiramidalismos en dosificaciones de rango alto superiores a 15 mg/día. Los estudios con ziprasidona muestran
también la posibilidad de acatisia excepcional con dicho fármaco.
La discinesia tardía consiste en la presencia de movimientos anormales involuntarios de predominio bucolinguo-masticatorio y, con menor frecuencia, movimientos coreoatetoides de extremidades o tronco, que aparecen tras un tratamiento antipsicótico crónico. Aproximadamente un 10-20% de los tratados con antipsicóticos convencionales presentan esta complicación.
Una de las características de los antipsicóticos considerados atípicos es su bajo riesgo de inducción de discinesia tardía. Además, algunos de ellos han demostrado su eficacia como agentes antidiscinéticos en pacientes crónicamente tratados con los convencionales.
Clozapina puede mejorar la discinesia tardía inducida por antipsicóticos convencionales.

Síndrome neuroléptico maligno.

Aunque infrecuente, el síndrome neuroléptico maligno no es excepcional, pudiendo llevar a consecuencias fatales cuando el diagnostico no es precoz. Ha sido asociado a practicamente todos los antipsicóticos convencionales.
Existen casos asociados al uso de los nuevos antipsicóticos como clozapina, risperidona y olanzapina.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

La presencia de alteraciones del ritmo cardíaco secundarias al tratamiento con antipsicóticos clásicos, en especial los más adrenolíticos como la tioredazina a dosis superiores a 300 mg/día, está bien documentada.
Producen efectos como la prolongación en el intervalo QT y PR, alteraciones inespecíficas en la morfología de las ondas T y depresión del segmento ST en el trazado ECG .
La mayoría de los nuevos antipsicóticos presentan alguna prolongación del intervalo QTc (corregido por la frecuencia cardíaca puesto que la bradicardia prolonga el QT). El incremento del intervalo QTc se ha asociado a la producción de una arritmia ventricular en torsade
des pointes potencialmente fatal, tal y como se documentó con tioredazina. La asociación entre la prolongación del QTc y arritmias súbitas que conducen a la muerte carece, hasta el momento, de datos irrefutables al respecto (Wirshing y cols. 2000). Se consideran clínicamente
insignificantes prolongaciones de dicho intervalo entre 5-15 mseg. Por debajo incluso de dicho
rango se encuentran sustancias como ziprasidona, risperidona, olanzapina y quetiapina. Tales efectos dirigen a la indicación de un estudio ECG pretratamiento,
con especial atención a aquellos pacientes con antecedentes de patología cardíaca.
El bloqueo á-1 adrenérgico que, en distintos grados, comparten los nuevos antipsicóticos con los clásicos es responsable del efecto frecuente de hipotensión ortostática y mareo que experimentan algunos pacientes. Clozapina y quetiapina poseen el mayor antagonismo á-1.
Resulta especialmente importante para minimizar la magnitud de este efecto, un ascenso progresivo en la escalada de dosis hasta las terapéuticas tal como aconsejan las pautas posológicas.
Un estudio reciente (Coulter y cols. 2001) advierte de una asociación entre el tratamiento antipsicótico con clozapina y el desarrollo de cardiomiopatía y miocarditis secundarias.


Efectos sobre el sistema endocrino

Aumento de peso

El aumento de peso asociado al tratamiento antipsicótico constituye una de las principales limitaciones clínicas de las nuevas moléculas. La significación de la
obesidad como factor de riesgo cardiovascular, asociado al desarrollo de diabetes mellitus y de algunas formas de cáncer, así como el propio aumento ponderal en determinados grupos de población, hace más compleja la elección del antipsicótico y dificulta el cumplimiento
por parte del paciente.
El mecanismo subyacente al aumento de peso inducido por el tratamiento antipsicótico permanece sin esclarecer.
Varios factores se correlacionan con tal efecto, en especial las magnitudes del efecto bloqueante histamínico H1 y del receptor 5HT-2c. Ninguno de ellos puede considerarse responsable necesario ni suficiente de la inducción de aumento ponderal. Quetiapina y risperidona carecen en su perfil receptorial de afinidad 5HT-2c, siendo quetiapina la molécula de mayor afinidad por el receptor H1.Se han postulado otros factores
relacionados con el aumento de peso y el uso de antipsicóticos atípicos como la alteración secundaria al tratamiento de la homeostasis glucosa-insulina o la posible importancia de la inducción de la secreción de leptina en individuos tratados con las nuevas moléculas
(Wetterling 2001). Estudios retrospectivos han señalado a clozapina como la molécula asociada a un mayor aumento ponderal en algunos pacientes, junto a olanzapina, quetiapina, risperidona o el clásico haloperidol, en este orden. Los ensayos clínicos muestran un menor efecto deletéreo de ziprasidona sobre el peso, a la espera de su confirmación en el uso clínico (Wirshing y cols. 2000).
Factores que influyen al alza sobre la magnitud del aumento son el bajo índice de masa corporal basal (Wetterling 2001), el cese de consumo tabáquico (Frankenburg y cols. 1998) y el aumento ponderal en fase precoz del tratamiento (Briffa y cols. 1998). Con frecuencia el aumento de peso correlaciona con la elevación sérica de triglicéridos.

Diabetes e intolerancia a la glucosa

Existen evidencias clínicas en la literatura acerca de la asociación entre el uso de los nuevos antipsicóticos y el debut de diabetes mellitus (DM), mayormente en individuos con factores de riesgo. Al menos dos de ellos, clozapina (más de la mitad de los casos reportados) y olanzapina, y posiblemente quetiapina, pueden asociarse a dicha adversidad clínica.
El papel de la serotonina como regulador de la homeostasis de la glucosa podría estar contrarrestado por la actividad específica antiserotoninérgica de los nuevos
antipsicoticos actualmente existentes, resultando de ello una menor secreción de insulina en las células â-pancreáticas. Se han documentado al menos veinte casos de debut de DM o exacerbación en pacientes en tratamiento con clozapina a dosis terapéuticas, con una
presentación en forma de complicación grave (cetoacidosis diabética) en la mitad de ellos (Liebzeit y cols. 2000). El cambio de antipsicótico suele resolver la alteración.

Hiperprolactinemia

La ausencia de elevación de los niveles de prolactina (PRL) es uno de los criterios de atipicidad de los antipsicóticos.
La traducción clínica de esta elevación se corresponde con alteraciones en la función gonadal,
con anovulación, amenorrea, galactorrea, disminución de la libido, anorgasmia y en el varón, impotencia y ginecomastia.
La pérdida de la inhibición fisiológica de la dopamina sobre la secreción de prolactina en la célula
lactotropa de la hipófisis anterior, asociada clásicamente a los antipsicóticos convencionales más incisivos sobre el bloqueo dopaminérgico D2 en la vía tuberoinfundibular, constituye el mecanismo subyacente a tal efecto. La serotonina estimula fisiológicamente dicha célula y la producción de PRL.
El bloqueo serotoninérgico presente en los nuevos antipsicóticos equilibra el balance de fuerzas estímulo-inhibición a la producción de PRL.
Sin embargo, no todos los nuevos antipsicóticos cumplen todos los criterios asociados a la atipicidad. Moléculas como clozapina o quetiapina cuentan con la práctica ausencia de aumento de prolactina durante el tratamiento, mientras que risperidona induce un aumento
a dosis terapéuticas. Entre ambos extremos del espectro se encuentran olanzapina, sertindol y ziprasidona, con un aumento de PRL con menor frecuencia que haloperidol y con carácter transitorio.
Otros mecanismos asociados al uso de estos fármacos pueden llegar a causar disfunciones sexuales como disfunción eréctil o priapismo. Tales efectos se han relacionado con el bloqueo á-1 adrenérgico y el bloqueo muscarínico M1. El bloqueo á-1 es proporcionalmente
significativo en clozapina, quetiapina y risperidona, aunque algo menor que con el clásico haloperidol. Olanzapina muestra un menor antagonismo á-1 pero un mayor bloqueo M1.
Se ha informado de algún caso de priapismo con olanzapina (Deirmenjian y cols. 1998)..........

Efectos hematológicos

Otros efectos menos frecuentes

COSTE

CONSIDERACIONES FINALES

.....................................................................................................................

COMPAÑERAS " tuberoinfundibular" tambien atacaba el "AGREAL/VERALIPRIDA".
Verdad, que aunque no mencionen Veraliprida y sin padecer, ninguno de los transtornos que mencionan de los "antipsicóticos", mujeres completamente "cuerdas" y que no se indicara nada aqui en España "nos destrozaron nuestra salud de por vida".

AGREAL/VERALIPRIDA ¡¡¡ JUSTICIA !!!!

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AGREAL/VERALIPRIDA SR. SUBDIRECTOR DEL MEDICAMENTO: INDICA USTED EN LOS JUICIOS A FAVOR DE LOS AVENTIS "QUE NO EXISTIAN ESTUDIOS"

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UNA PRUEBA MAS DE QUE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA, LOS "VERDADEROS EXPERTOS" DESCONOCIAN DEL MEDICAMENTO AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA, SOLO LA "SULPIRIDE-BENZAMIDA".


Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq. Vol. XII, Suplemento 1, 1992.


Fármacos antipsicóticos

E. PITA CALANDRE, J. MANZANARES IRIBAS

1. INTRODUCCION

La clorpromazina, el primer antipsicótico de utilización mundial (ya que la reserpina solo gozó de cierta fama transitoria en algunas áreas) fue sintetizada por Charpentier, en 1950, como derivado de la prometazina, una fenotiazina antihistamínica con marcada acción sedante que se estaba utilizando como medicamento potenciador de la anestesia. Pronto pudo apreciarse que esta nueva molécula ejercía un efecto netamente distinto al de la prometazina, induciendo un estado de desaferentización sensorial, de indiferencia afectiva y de inhibición de la función motora espontánea, acciones por las cuales se categorizó como agente ataráctico o neuroléptico y que propiciaron su utilización en los enfermos psiquiátricos. Inicialmente se creyó que su única utilidad a este respecto consistía en atenuar los estados de agitación, catalogándola como tranquilizante mayor, denominación que todavía se aplica ocasionalmente a este tipo de fármacos, pero en poco tiempo pudo comprobarse que la clorpromazina poseía un efecto beneficioso específico en el tratamiento de los pacientes psicóticos que trascendía una acción meramente sedante, introduciéndose por ello el término de fármaco antipsicótico. En la actualidad tiende a aplicarse la denominación de neuroléptico principalmente para referirse a sus acciones a nivel neurológico (fundamentalmente el efecto neuroléptico y las reacciones extrapiramidales), en tanto que se aplica la de antipsicótico al aludir a su capacidad para bloquear los síntomas clínicos propios de la esquizofrenia y otros trastornos afines; no obstante, ambos términos pueden considerarse como equivalentes (Baldessarini, 1990).

Posteriormente se introdujeron nuevas sustancias de acción similar a la de la clorpromazina, algunas de ellas de estructura fenotiazínica y otras pertenecientes a otros grupos químicos (Tabla 1). Tradicionalmente y de forma un tanto empírica, han venido clasificándose los neurolépticos en dos grandes grupos:

a) Sedantes: son aquellos que, junto con la acción antipsic6tica, ejercen efectos autonómicos relevantes, fundamentalmente de carácter anticolinérgico, bloqueante Cll-adrenérgico y antihistamínico H¡, lo que origina la aparición de diversos efectos indeseables (siendo la sedación el más destacable entre los mismos) que dificultan o incluso en algunos casos impiden llegar a establecer dosis antipsicóticas plenamente efectivas, por lo que durante largo tiempo han sido considerados como de eficacia relativamente baja. Como prototipo de este grupo cabe considerar a la clorpromazina.

b) Incisivos: son aquellos que muestran muy escasa actividad autonómica, pudiendo administrarse en dosis muy elevadas sin que aparezcan reacciones adversas evidentes de forma inmediata habiendo sido, en consecuencia, caracterizados como antipsicóticos de elevada eficacia. Prototipo de este grupo es el haloperidol.

TABLA 1
11. CLASIFICACION DE
LOS ANTIPSICOTICOS EN FUNCION DE SU ESTRUCTURA QUIMICA.

Grupo :
Fenotiazinas alifáticas Fenotiazinas piperidínicas Fenotiazinas piperazínicas Butirofenonas Difenilbutilpiperidinas Dibenzoazepinas
Benzamidas

Fármacos :

Clorpromazina
Levopromazina
Tioridazina
Flufenazina
Perfenazina
Trifluperazina
Haloperidol
Droperidol
Pimozide
Clotiapina
Clozapina
Sulpiride

EFECTOS FARMACOLOGICOS y MECANISMOS DE ACCION :

Todos los antipsicóticos disponibles se comportan, en mayor o menor, grado como fármacos "sucios", es decir, que actúan sobre distintos neurotransmisores y/o subtipos de receptores, de forma que originan un amplio espectro de efectos farmacológicos, tanto deseables como indeseables. En la actualidad se encuentran en curso de evaluación clínica diversos tipos de nuevas moléculas de mecanismo de acción más selectivo y, en consecuencia, previsiblemente menos tóxicas pero deberán de transcurrir todavía unos años antes de que se establezca con precisión su índice de beneficio/riesgo. Entre los efectos más comunes de los neurolépticos se encuentran los siguientes:
　　
antipsicóticos
1. Acción antipsicótica

Estos medicamentos son efectivos preferentemente frente a los denominados síntomas productivos o "positivos" de las psicosis, tales como delirios, alucionaciones, agitación psicomotora, etc., siendo su eficacia escasa o nula sobre los síntomas deficitarios o "negativos" entre los que destacan el distanciamiento afectivo, la pobreza de lenguaje, etc., habiéndose llegado incluso a clasificar la esquizofrenia en dos grandes grupos en función del tipo de sintomatología predominante, su respuesta a los antipsicóticos y su posible patogenia (Losonczy y cols., 1987), tal y como se expone la Tabla n. La actividad antipsicótica se encuentra relacionada con la capacidad de los neurolépticos para actuar como antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos en el sistema límbico; aunque su eficacia clínica guarda estrecha relación con su acción bloqueante sobre los receptores O2, a través de estudios realizados con antagonistas selectivos de los receptores 01 se sabe que también éstos se encuentran implicados a este respecto (Creese, 1987).

Por otra parte, la introducción de la clozapina, fármaco con fuerte actividad antagonista sobre los receptores 5-HT2 Y único antipsicótico que ha demostrado ser efectivo en pacientes refractarios a otros neurolépticos (Baldessarini y Frankenburg, 1991; Fitton y Heel, 1990), ha promovido una intensa investigación sobre la posible imbricación de la serotonina en las psicosis. En este sentido, ha podido comprobarse que la mayoría de los antipsicóticos clásicos poseen también capacidad antiserotoninérgica 5-HT2 y se está concediendo especial importancia a la razón antagonismo 5-HTJD2 como probable indicador de eficacia antipsicótica con bajo potencial extrapiramidal (Meltzer y cols., 1989). De hecho, se encuentran en curso de estudio clínico diversos antagonistas selectivos de los receptores 5-HT2, como es la risperidona (Niemegeers y cols., 1991) y de los receptores 5-HT,J, como es el ondansertron, en calidad de antipsicóticos (Millson y Prestan, 1991; Meltzer, 1991). 　

Un tercer factor que puede estar también implicado en la génesis del efecto antipsicótico es la acción bloqueante sobre los receptores (J. Estos, que hace unos años se consideraban ligados al efecto psicotomimético de los opiáceos y hoy se clasifican como receptores "huérfanos" al desconocerse cuál es realmente su ligando endógeno, son fuertemente antagonizados por el haloperidol y se está investigando la posibilidad de que sustancias antagonistas (J puedan ser también antipsicóticos eficaces (Chavkin, 1990).

2. Acciones extrapiramida .

Derivan también de su capacidad bloqueante dopaminérgica, si bien en este caso el substrato anatómico de su acción se encuentra en el sistema nigroestriatal. En su gran mayoría, son fuente de efectos indeseables (ver sección IV); sin embargo, también pueden ser utilizados para el tratamiento de algunos síndromes caracterizados por la aparición de movimientos anormales involuntarios como es el caso de la corea de Hungtinton, los balismos o el síndrome de la Tourette ("Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos", 1987).

3. Acción antiemética

Todos los antipsicóticos típicos se comportan como potentes antieméticos debido a que la zona gatillo del centro del vómito está controlada por la estimulación dopaminérgica, siendo agentes de elección en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia antineoplásica. En este contexto son, asimismo, muy eficaces los nuevos antipsicóticos antagonistas de los receptores 5-HT3 ya que estos receptores modulan la motilidad gástrica (Costall y cols., 1988).

4. Acciones autonómicas

Tal y como se mencionó en la sección 1, la mayoría de los antipsicóticos ejercen también efectos relevantes a nivel del sistema nervioso vegetativo, tendiendo a ser clasificados en relación a su mayor o menor potencia a este respecto. Destacan entre ellos los siguientes:

-Sedación: deriva tanto de una acción anticolinérgica muscarínica, como de una capacidad bloqueante acadrenérgica y antihistamínica H1 .

-Efectos anticolinérgicos: a nivel periférico destacan la sequedad de boca, el estreñimiento, la taquicardia, la midriasis, la cicloplejia y la retención urinaria entre los más frecuentes; a nivel central se producen sedación y, en dosis elevadas, exacerbación de síntomas psicóticos (estos últimos en el contexto de un trastorno mental orgánico provocado por sustancias psicoactivas); entre los neurolépticos de acción anticolinérgica más marcada se encuentra la tioridazina.

-Hipotensión ortostática: se origina como consecuencia del bloqueo de los receptores al-adrenérgicos a nivel periférico; es particularmente acentuada en el caso de la clorpromazina, la levopromazina y la clozapina.

5. Acciones neuroendocrinas ("Fármacos antipsicóticos neurolépticos", 1987).

Dado que la dopamina es también un neurotrasmisor imbricado en la síntesis y liberación de diversas hormonas a nivel hipotalámico, pueden también aparecer alteraciones endocrinológicas en los pacientes tratados con antipsicóticos. Las más frecuentes se deben al aumento en la liberación de prolactina, pudiendo oscilar entre la hiperprolactinemia asintomática (que hoy tiende a considerarse como un buen marcador de respuesta a los antipsicóticos) y la aparición de síndromes de amenorrea/galactorrea en la mujer o impotencia/ginecomastia en el hombre. Reducen la liberación de hormona del crecimiento aunque, a través de los estudios realizados en niños y adolescentes psicóticos, no parece que se afecte la talla corporal definitiva de forma significativa. En raros casos puede presentarse un síndrome de aumento de producción de ADH con retención de líquido, hiponatremia e hipoosmolaridad dilucionales. Pueden reducir también la secreción de gonadotrofinas.

III. FARMACOCINETICA

　Se trata de fármacos muy liposolubles que atraviesan muy bien las membranas celulares, acumulándose en el SNC y otros tejidos bien irrigados, por lo que resultan prácticamente imposibles de eliminar mediante hemodiálisis. En general, su absorción oral es errática e impredecible, aumentando sustancialmente cuando se administran por vía parenteral. Todos ellos se metabolizan extensamente a nivel hepático, fundamentalmente a través de procesos de oxidación y de conjugación con el ácido glucurónico, no siendo infrecuente la existencia de metabolitos activos. Por lo general su vida media de eliminación es elevada, por lo que pueden administrarse en dosis única diaria (Baldessarini, 1990). La utilización de antipsicóticos en forma de inyectables de liberación retardada es extremadamente útil en el caso de pacientes que no quieren u olvidan tomar la medicación oral; presentan el grave inconveniente de que, en caso de presentarse reacciones adversas al medicamento, no puede suspenderse el mismo, debiendo esperar a que termine su efecto; la duración de éste depende del neuroléptico utilizado; en España se dispone del decanoato de flufenazina, con una vida media de eliminación de 2 semanas (Jann M y cols., 1985) aproximadamente y del palmitato de pipotiazina, con una vida de eliminación de unas 4 semanas (Cotonat y cols., 1989).

IV. TOXICIDAD Y REACCIONES ADVERSAS

Una gran ventaja de los antipsicóticos es su escasa toxicidad aguda, siendo muy pocas las muertes descritas por sobredosificación a causa de estos medicamentos; de hecho, se conocen casos en los que el sujeto ha llegado a ingerir dosis 10 veces superiores a las recomendadas de clorpromazina sin haberse llegado a presentar problemas graves y no se conocen, hasta la fecha, muertes originadas por sobredosis de haloperidol (Baldessarini, 1990). Esta relativa carencia de toxicidad aguda, sin embargo, ha propiciado el uso indiscriminado de los antipsicóticos, facilitando la presentación de efectos indeseables asociados a su utilización continuada. Estos son muy frecuentes (Simpson y cols., 1988) e incluyen los siguientes tipos de trastornos (Tabla I1I).

1. Reacciones extrapiramidales

Se producen como consecuencia del efecto antidopaminérgico de estos fármacos a nivel de los núcleos basales y pueden catalogarse en los siguientes tipos:

a) DistonÍas agudas: se presentan típicamente durante los primeros días de tratamiento, siendo excepcionales pasado el primer mes de terapia. Se caracterizan por la aparición brusca de contracturas musculares mantenidas que afectan preferentemente a los músculos de la cara y/o del cuello (muecas faciales, tortícolis, crisis oculogiras, etc.); ceden rápida y fácilmente tras la administración parenteral de anticolinérgicos, lo que permite establecer un diagnóstico diferencial frente a la posibilidad de reacciones histéricas, crisis epilépticas focales o catatonia.

b) Akatisia: suele aparecer a lo largo de los dos primeros meses de tratamiento. Clínicamente se caracteriza por un estado de hiperactividad motora que impide al sujeto estarse quieto y que se acompaña de sensación de inquietud, pudiendo confundirse con un empeoramiento en la evolución del brote. Aunque se trata de una clásica manifestación extrapiramidal, su respuesta a los anticolinérgicos es mínima o nula, por lo que se aconseja reducir la dosis del antipsicótico prescrito o utilizar un agente alternativo con menor potencial extrapiramidal. Como tratamiento sintomático resultan útiles tanto las benzodiazepinas como los ¡3-bloqueantes.

c) Parkinsonismo: es el trastorno extrapiramidal más frecuente y suele hacer su aparición durante el primer mes de tratamiento. Habitualmente no llega a desarrollarse un síndrome de Parkinson completo e incapacitante, siendo los síntomas más comunes la rigidez y el temblor en rueda dentada, la sialorrea y la hipokinesia. Cede muy bien con la administración de antiparkinsonianos, ya sean anticolinérgicos, amantadina o bromocriptina; no obstante, es necesario resaltar que cuando la sintomatología es leve y/o de aparición esporádica no llega a ser necesario instaurar ningún tipo de terapia correctora.

d) Diskinesia tardía (Pita Calandre, 1989): constituye una de las reacciones extrapiramidales más temidas, ya que no responde a los antiparkinsonianos (de hecho, la administración de anticolinérgicos empeora la sintomatología) y, aun en caso de poder suspender el antipsicótico, en un 40-50% de los casos aproximadamente no llega a desaparecer nunca. Su prevalencia es difícil de calcular, si bien se estima que puede oscilar entre un 10-20% de los sujetos tratados con neurolépticos. Se presenta siempre después de meses o años de tratamiento y afecta con mayor frecuencia a pacientes mayores; entre los adultos jóvenes se detecta preferentemente en el sexo femenino pero entre los de edad avanzada no se han observado diferencias en relación al sexo. Debe de distinguirse la verdadera diskinesia tardía de aquellas diskinesias de deprivación que aparecen al reducir bruscamente la dosis o suspender el neuroléptico y que ceden espontáneamente pasado algún tiempo. Se desconoce la patogenia de esta reacción adversa, habiéndose postulado que pueden influir en su aparición distintos factores entre los que se incluyen estados de supersensibilidad dopaminérgica,
hiperactividad adrenérgica, hiposensibilidad colinérgica y deficiencia gabérgica. Clínicamente cursa con movimientos in-
voluntarios, preferentemente buco-linguo-faciales, aunque puede también afectar al tronco o a las extremidades; se han descrito diversos subtipos clínicos de diskinesias tales como la distonía tardía, la akatisia tardía, el blefarospasmo persistente y la dismencia tardía entre los más relevantes (Gardos y cols., 1987). Para su tratamiento se han probado numerosos tipos de fármacos entre los que se incluyen agonistas y antagonistas dopaminérgicos, agentes antiadrenérgicos, agonistas colinérgicos y agonistas gabérgicos, sin que se haya podido demostrar una respuesta consistente y reproducible a los mismos, aunque algunos pacientes pueden mostrar cierto grado de mejoría; en consecuencia, se insiste preferentemente en la necesidad de intentar prevenir la aparición de diskinesias minimizando en lo posible la utilización de los antipsicóticos; en aquellos enfermos con diskinesias iniciales en los que resulta imposible suspender el tratamiento antipsicótico puede intentarse la administración de fármacos de escaso potencial diskinetizante como son el sulpiride (Schwartz y cols., 1990) y, muy especialmente, la clozapina (Naber y cols., 1989).

e) Temblor perioral: es una reacción extrapiramidal tardía (tras meses o años de tratamiento) de presentación excepcional. Debido a que afecta a los músculos peribucales se ha denominado también como "síndrome del conejo". Dado que cede muy bien a la administración de anticolinérgicos y a las características del temblor, se considera como una posible variedad localizada y tardía de parkinsonismo.

2. Efectos autonómicos
　
La sedación puede ser un efecto deseable en las primeras etapas del tratamiento en sujetos agitados; por lo general, sin embargo, suele constituir una molestia una vez que el paciente se encuentra estabilizado.
Los efectos anticolinérgicos resultan siempre incómodos para el sujeto y pueden ser muy mal tolerados, pudiendo interferir el cumplimiento del paciente respecto a la medicación prescrita; asimismo, en aquellos casos en que el individuo es especialmente susceptible a los mismos, cuando existe una patología concomitante (prostastismo, glaucoma, cardiopatías, etc.) o cuando se administran dosis elevadas, pueden llegar a constituir un problema serio que obligue a reducir la dosificación del medicamento o incluso a su suspensión.
La hipotensión ortostática resulta particularmente problemática en los sujetos ancianos ya que no es infrecuente que pueda provocar caídas, con el subsecuente riesgo de fracturas y otros traumatismos.

3. Síndrome neuroléptico maligno (Addonizio y cols., 1987; Muñoz Pérez y cols., 1989).

Aunque durante largo tiempo se categorizó como un tipo de manifestación extrapiramidal, hoy se considera como una reacción que probablemente sea de carácter idiosincrático. Su prevalencia es baja (0,1 % de los sujetos tratados) y afecta preferentemente a los varones. Cursa de forma muy similar a la hipertermia maligna inducida por los anestésicos, con
rigidez muscular manifiesta, fiebre alta, labilidad de pulso y presión arterial, palidez, diaforesis, estupor y, ocasionalmente, miohemoglobinemia; aproximadamente en el 40% de los casos se evidencian leucocitosis y/o elevación de la creatinfosfokinasa (CPK). La tasa de mortalidad es elevada (10%) y su tratamiento, en cualquier caso intrahospitalario, es exclusivamente de carácter sintomático, si bien el uso del dantroleno como relajante muscular directo y de la bromocriptina como agonista dopaminérgico puede facilitar la recuperación del enfermo.
　
4. Aumento del apetito y del peso

Es este un efecto bastante común de los antipsicóticos que comparten también otros psicofármacos como son la mayoría de los antidepresivos heterocíclicos e IMAOs; aunque no es grave puede resultar extremadamente molesto para el enfermo, en especial en el sexo femenino, pudiendo favorecer el incumplimiento de la terapia prescrita; probablemente se encuentra mediado por interferencias en la neurotransmisión serotoninérgica.

5. Ictericia colestática

Es una reacción adversa de carácter alérgico. Se presenta asociada al uso de las fenotiazinas y es de curso benigno, revirtiendo al suspender el tratamiento o al cambiar de fármaco. Su prevalencia se estima en el 0,5% de los sujetos tratados y aparece normalmente en el primer mes de la terapia.

6. Dicrasias sangineas
　
También de base alérgica, las más frecuentes son la leucocitosis, la eosinofilia o la leucopenia discretas. Mayo gravedad reviste la agranulocitosis, que puede acarrear la muerte del enfermo por un síndrome de inmunodeficiencia, que se produce preferentemente con el uso de fenotiazinas y, especialmente, de la clozapina, siendo su prevalencia de 10/1.000 sujetos tratados en el caso de esta última (Krupp y Barnes, 1989). Puesto que en su fase inicial es reversible y es una reacción que se produce casi siempre en los primeros seis meses de terapia, debe de controlarse realizando recuentos leucocitarios periódicos a lo largo de este tiempo.
7. Reacciones dermatológicas

Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata, como es la urticaria, o de fotosensibilización. Con el uso de las fenotiazinas en dosis altas pueden también aparecer zonas de coloración azul-grisácea en las zonas del cuerpo expuestas a la luz solar; con la tioridazina se han descrito casos de retinopatía pigmentaria.

V. INDICACIONES

1. Esquizofrenia

Constituye la indicación principal de este grupo de fármacos, siendo particularmente efectivos sobre los síntomas positivos y sobre los síntomas negativos secundarios que se presentan asociados a los brotes agudos (Kane, 1987). Por el contrario, en el tratamiento del paciente deficitario su eficacia es muy escasa, pudiendo incluso empeorar la sintomatología debido al efecto neuroléptico que facilita el distanciamiento afectivo y la falta de motivación.

2. Otras psicosis

En el tratamiento de los cuadros maniacos agudos resultan muy efectivos; sobre otros tipos de psicosis, como es el caso del autismo infantil, su eficacia es menor (Campbell, 1987). También pueden utilizarse para tratar los cuadros psicóticos yatrogénicos o tóxicos, como pueden ser la psicosis anfetamínica, alcohólica y anticolinérgica.

3. Trastornos de la conducta

Los antipsicóticos se utilizan con frecuencia como tratamiento sintomático de diversas alteraciones conductuales tales como agitación, hostilidad, irritabilidad, agresividad, etc., que a menudo se presentan asociados a diversos tipos de síndromes mentales orgánicos como son, entre otros, el retraso mental y las demencias ("Antipsychotic drugs", 1986).

4. Trastornos extrapiramidales

Los neurolépticos se emplean en el tratamiento de diversos tipos de patologías del sistema extrapiramidal caracterizados por la aparición de movimientos anormales involuntarios como es el caso de las coreas, sobre todo la corea de Huntington, los balismos y el síndrome de Gilles de la Tourette ("Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos", 1987).
5. Cuadros álgicos

Los neurolépticos pueden utilizarse en el tratamiento del dolor crónico debido fundamentalmente al efecto de desaferentización emocional que originan; si bien se usan con especial frecuencia asociados a distintos tipos de analgésicos en el paciente terminal (Foley, 1985), también han demostrado ser muy útiles en el tratamiento agudo del status jaquecoso administrados por vía parenteral ya que, además de ayudar a controlar la reacción asociada al dolor, bloquean las náuseas y vómitos habitualmente asociados a esta patología (Edmeads, 1988).

6. Neuroleptoanalgesia

Se trata de una técnica coadyuvante utilizada en anestesia, basada en la administración simultánea de un opiáceo y un neuroléptico de acción rápida (habitualmente el droperidol); su objetivo consiste en obtener una analgesia profunda junto con una reducción de la reacción ante el dolor y una protección neurovegetativa ("Fármacos anestésicos generales: intravenosos, gases y líquidos volátiles", 1987).

7. Hipo refractario
Para combatir en este síndrome resulta especialmente efectiva la administración de clorpromazina por vía intravenosa (Baldessarini, 1990).

VI. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Los antipsicóticos pueden ser objeto de interacciones medicamentosas tanto a nivel farmacocinético como farmacodinámico. Entre las interacciones más conocidas que pueden resultar clínicamente relevantes se encuentran las siguientes (Hansten y Horn, 1990).
1. Anfetamina

El efecto antipsicótico de los neurolépticos puede ser antagonizado por la anfetamina; por su parte, estos pueden inhibir la acción anorexígena de la anfetamina. La clorpromazina ha sido utilizada con éxito para combatir la intoxicación anfetamínica. Se desconoce el mecanismo causal de esta interacción, si bien se postula que podría tratarse de algún tipo de interferencia a nivel sináptico. Dado los efectos mutuamente antagonistas de ambos tipos de fármacos se recomienda evitar su utilización simultánea.

2. Anticolinérgicos

Los anticolinérgicos pueden reducir el efecto antipsicótico de los neurolépticos debido tanto a su propio potencial "psicotizante" cuando se administran en dosis elevadas como a su capacidad para disminuir la biodisponibilidad oral de estos medicamentos. Por otra parte, los efectos anticolinérgicos de los antipsicóticos sedantes se ven potenciados al asociarse a los anticolinérgicos. Este es uno de los motivos por los que se propugna evitar el uso rutinario de anticolinérgicos y antipsicóticos.

3. Antiepilépticos
Tanto el fenobarbital como la fenitoína y la carbamazepina, debido a su potente efecto inductor enzimático, inducen el metabolismo de los antipsicóticos y reducen su efecto terapéutico. De ahí que a menudo, dependiendo de la variabilidad interindividual propia del metabolismo hepático, haya que incrementar la dosis prescrita de los neurolépticos.

4. Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tienden a aumentar las concentraciones plasmáticas de los antipsicóticos y éstos las de los antidepresivos debido a fenómenos de competición enzimática a nivel hepático. Ello puede dar lugar a una potenciación de
los efectos tanto terapéuticos como tóxicos de ambos tipos de sustancias, si bien es difícil precisar hasta qué punto puede ello manifestarse en cada sujeto individual. En consecuencia, en los pacientes que reciben neurolépticos y antidepresivos tricíclicos asociados debe de controlarse la posible aparición de efectos indeseables y de alteración en la respuesta terapéutica.

5. Barbitúricos

Como consecuencia de su efecto inductor enzimático, los barbitúricos aceleran la eliminación de los antipsicóticos y reducen sus concentraciones plasmáticas. Puede ser necesario, por lo tanto, aumentar la dosis del neuroléptico para mantener su eficacia.

6. Levodopa

Puesto que la levodopa y los antipsicóticos ejercen acciones antagónicas a nivel de los receptores dopaminérgicos, sus efectos terapéuticos respectivos se contrarrestan; debe, por tanto, evitarse esta asociación. Una interacción similar puede producirse con la bromocriptina y otros agonistas dopaminérgicos como la lisurida y la pergolida; en la práctica clínica, sin embargo, esta interacción parece revestir menor importancia que la anterior.

7. Litio

Se han descrito diversos casos de neurotoxicidad y ex-trapiramidalismos severos en pacientes bipolares tratados simultáneamente con litio y haloperidol o con litio y tio-ridazina; el mecanismo de acción no ha podido ser precisa-do, aunque se ha propuesto que podría ser debido a un efecto inhibidor combinado sobre la adenilciclasa a nivel nigroes-triatal. Esta combinación, sin embargo, puede resultar muy
útil en numerosos sujetos por lo que no se contraindica su utilización sistemática; se recomienda, no obstante, contro-lar cuidadosamente la posibilidad de aparición de síntomas tóxicos incipientes, especialmente en aquellos casos en los que existen factores predisponentes entre los que se cuen-tan dosis elevadas de ambos medicamentos, presencia de sín-tomas maniacos agudos, historia de reacciones extrapiramidales previas, daño cerebral pre-existente, uso concomitante de neurolépticos con anticolinérgicos y la exis-tencia de trastornos fisiológicos asociados (infección, fiebre o deshidratación).
Otra clase de interacción que puede producirse entre estos dos tipos de medicamentos, preferentemente con la clorpromazina, es la reducción en los niveles plasmáticos (y, por lo tanto, de su efectividad) de ambos fármacos; en el caso de litio, cuya concentración sérica se cuantifica rutinariamente, es fácil de detectar pero no sucede lo mismo con los neurolépticos, por lo que hay que estar alerta ante una posible, y aparentemente inexplicada, disminución de la respuesta terapéutica.

8. Opiáceos
El uso conjunto de clorpromazina y meperidina potencia marcadamente la depresión de SNC y la hipotensión inducidas por este opiáceo; existe la posibilidad de que esta interacción se produzca también al combinar otros neurolépticos sedantes con otros opiáceos, por lo que se aconseja evitar dicha combinación.
9. Propranolol
El propranolol y la clorpromazina inhiben mutuamente su metabolismo hepático, potenciándose la respuesta de ambos fármacos; esta interacción se ha detectado también con otros neurolépticos, como son el tiotixeno y la tioridazina pero no con el haloperidol. Por otra parte, ha de tenerse en cuenta que el efecto hipotensor de los antipsicóticos sedantes se acentúa debido a la actividad hipotensora de los bloqueantes {j-adrenérgicos.

VII. USO CLINICO EN LA ESQUIZOFRENIA

1. Elección del antipsicótico

Con la única excepción de la clozapina que, como ya se mencionó en la sección 11, es efectiva frente a psicosis refractarias a otros neurolépticos, no han podido demostrarse diferencias en la eficacia de los distintos antipsicóticos si bien ello no implica que un determinado sujeto no pueda responder selectivamente a la administración de un fármaco y no a la de otro. En general tiende a asumirse que los antipsicóticos sedantes resultan más efectivos para controlar a los pacientes agitados, en tanto que los antipsicóticos incisivos son más apropiados para tratar a los pacientes con enlentecimiento psicomotor; esta hipótesis carece de validez, existiendo numerosos trabajos que demuestran que la eficacia de ambos tipos de neurolépticos es similar en uno y otro tipo de enfermos (Kane, 1987); ciertamente el efecto sedante de un neuroléptico puede contribuir a tranquilizar a un sujeto agitado, pero ello es independiente de su acción antipsicótica e igualmente se logra mediante el uso simultáneo de un antipsicótico incisivo y de una benzodiazepina o incluso de un barbitúrico, alternativa que prefieren algunos investigadores (Rifkin y Siris, 1987). En consecuencia, la elección de un antipsicótico debe fundamentalmente de llevarse a cabo en función de su perfil de efectos indeseables, considerando asimismo la respuesta previa del paciente a aquellos neurolépticos que le hayan sido administrados anteriormente.
Tampoco existe base científica alguna para administrar simultáneamente más de un antipsicótico, exceptuando aquellos casos en los que se está procediendo a sustituir un medicamento por otro, proceso que ha de llevarse siempre a cabo de forma progresiva. De hecho, la asociación de dos o más neurolépticos únicamente contribuye a dificultar la evaluación de la respuesta terapéutica y la imputabilidad de las reacciones adversas eventuales, facilitando, por otra parte, la aparición de interacciones, fundamentalmente a nivel de los procesos de biotransformación hepática.

2. Dosificación del antipsicótico

Dada la gran variabilidad clínica de los procesos psicóticos y la errática absorción de los neurolépticos, es muy difícil establecer la dosis óptima requerida por cada paciente. La mayoría de los autores coinciden en afirmar que el rango de dosis adecuado para los cuadros agudos oscila entre 400-600 mg. día de clorpromazina o equivalente, siendo muy escasos los enfermos que se benefician de dosis más elevadas; también ha podido comprobarse que la denominada "neuroleptización rápida", basada en la administración de megadosis de antipsicóticos en calidad de dosis de carga, no constituye una medida terapéutica efectiva (Rifkin y Siris, 1987). Un estudio muy reciente realizado en esquizofrénicos agudos tratados con distintas dosis de haloperidol demostró que la eficacia terapéutica del fármaco a las 4 semanas de su administración fue equivalente en los sujetos tratados con 10 y con 20 mg. diarios del mismo, siendo muy superior la incidencia de efectos indeseables con la dosis más elevada (Van Putten y cols., 1990). Un trabajo de características similares al anterior realizado con dosis 10, 30 y 80 mg. diarios de haloperidol administrado durante 6 semanas permitió comprobar que la respuesta terapéutita fue similar en los 3 grupos, concluyendo que el uso de dosis superiores a 10 mg. diarios no parece ofrecer ventaja alguna en el tratamiento del esquizofrénico agudo (Rifkin y cols., 1991).
En el esquizofrénico crónico ya estabilizado, el uso de antipsicóticos se mantiene de forma profiláctica, ya que numerosas publicaciones han demostrado que la frecuencia de recaídas es siempre muy superior en los sujetos tratados con placebo que en aquellos que han recibido neurolépticos (Kane, 1987). En este caso, sin embargo, con el ánimo de evitar la aparición de efectos indeseables a largo plazo, muy especialmente la diskinesia tardía, debe de intentar reducirse en lo posible la dosis de mantenimiento (Kane y Lieberman, 1987); estudios realizados por diversos autores a lo largo de la última década parecen demostrar que dicha dosis puede ser sustancialmente inferior a las que han venido utilizándose tradicionalmente (Kane, 1983; Marder y cols., 1984, 1987; Hogarty, 1988; Faraone y cols., 1988, 1989) y que, en determinados casos, puede recurrirse a pautas de administración intermitente, es decir, suspendiendo el antipsicótico cuando el sujeto se encuentra estabilizado y reinstaurándolo en cuanto se presentan síntomas prodrómicos de descompensación (Carpenter y cols., 1987, 1990).
Considerando la dificultad existente para establecer, tanto en enfermos agudos como crónicos, la dosis óptima requerida de un antipsicótico determinado, resulta extremadamente complejo comparar la dosificación de diferentes neurolépticos; de ahí que con frecuencia se recurra a establecer su equivalencia en relación a 100 mg. de clorpromazina como sustancia patrón (Tabla IV). El uso de dosis expresadas en equivalentes de clorpromazina facilita el ajuste del tratamiento cuando se necesita sustituir un fármaco por otro o cuando se desea contrastar las dosis utilizadas en distintas categorías diagnósticas. 　

3. Utilización de agentes correctores

Debido a los efectos indeseables de los antipsicóticos es muy frecuente que éstos se asocien a medicamentos que pueden contrarrestar dicho tipo de efectos. El caso más común es la utilización simultánea de los neurolépticos con anticolinérgicos de acción preferentemente central para prevenir la aparición de extrapiramidalismos. Este tipo de asociación es muy controvertida ya que, si bien presenta ventajas evidentes como es la reducción en la frecuencia de presentación de distonías agudas o parkinsonismos, no está exenta de numerosos inconvenientes, entre los que se encuentran la administración eventualmente innecesaria de dos fármacos (puesto que no todos los pacientes experimentan extrapiramidalismos), la potenciación de los efectos anticolinérgicos periféricos de ambos tipos de medicamentos, la posibilidad de que los antipsicóticos puedan empeorar el cuadro clínico en sujetos predispuestos debido a su capacidad de inducir cuadros de "delirium" y la posibilidad de que pueda establecerse un estado de farmacodependencia a los anticolinérgicoso.
Por todo ello, una comisión asesora de la OMS ha propuesto recientemente limitar en lo posible la utilización simultánea de antipsicóticos y de anticolinérgicos, reservándola para las primeras etapas del tratamiento (fase en la que aparecen típicamente las distonías agudas que, por lo llamativo de su expresión clínica, suelen asustar al paciente y/o a sus familiares y propiciar el abandono de la terapia) y para aquellos pacientes que evidencien un parkinsonismo manifiesto (World Health Organization Heads of Centres Collaborating in WHO Co-ordinated Studies on Biological Aspects of Mental Illness, 1990).
Tampoco es infrecuente la administración de agentes adrenérgicos de efecto indirecto o mixto, tales como la fenilefrina, la metoxamina, el heptaminol, etc., con el objetivo de corregir la hipotensión ortostática inducida por los antipsicóticos sedantes. Aunque su utilización conlleva menos problemas que la de los anticolinérgicos incrementa la complejidad del tratamiento lo que, a su vez, facilita los olvidos y abandonos del mismo por parte del paciente. Es, en consecuencia, preferible administrar antipsicóticos incisivos en aquellos enfermos que presentan hipotensión cardiaca. Cabe recordar, asimismo, que ésta puede ser muy bien tolerada por numerosos individuos y que únicamente debe de ser tratada cuando se manifiestan síntomas hipotensivos clínicamente relevantes que no puedan ser controlados con medidas no farmacológicas como son los ajustes posturales lentos y una adecuada ingesta de líquido y sodio.

TABLA II

SUBTIPOS DE ESQUIZOFRENIA DE ACUERDO CON LA HIPOTESIS ESTABLECIDA POR CROW .

Rasgos

Síntomas predominantes
Respuesta a los neurolépticos
Pronóstico clínico
Afectación intelectiva
Sociabilidad premórbida
Ventrículos cerebrales
Etiopatogenia
　
Tipo 1

Positivos
Buena
Bueno
Ausente
Normal
Normales
Función dopaminérgica
aumentada
　
Tipo II

Negativos
Escasa
Pobre
Puede estar presente
Pobre
Dilatados
Función dopaminérgica normal
o reducida
　
TABLA III

RELACION DE REACCIONES ADVERSAS INDUCIDAS POR LOS ANTIPSICOTICOS

Extrapiramidales

-Distonías aguas
-Akatisia
-Parkinsonismo
-Diskinesia tardía
-Temblor perioral

Autonómicas

-Sedación
-Efectos anticolinérgicos
-Hipotensión ortostática
　　
Otras

-Síndrome neuroléptico maligno
-Hiperprolactinemia
-Aumento del apetito y peso
-Ictericia colestática
-Discrasias sanguíneas
-Reacciones dermatológicas
　
BIBLIOGRAFIA
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Y TIENEN LA "CONCIENCIA" TRANQUILA "L@S DE NAVARRA, PAMPLONA Y ANDALUCIA: QUE FIGURAN EN LAS "BIBLIOGRAFIAS" ???.

NO NOS VENGAN QUE AUNQUE "NO FIGURE EL AGREAL/VERALIPRIDA" ES UN "CALCO" DE LO QUE: HEMOS, ESTAMOS Y NO SABEMOS LO QUE NOS ESPERA, POR LA INGESTA MASIVA DEL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA.

Y A USTED SR. EL QUE INDICÓ A NUESTRAS COMPAÑERA EN EL MINISTERIO DE SANIDAD: "TODO LO DEL AGREAL" LO HEMOS HECHO MUY BIEN.
SERÁN "ORDENES RECIBIDAS" PERO LEA USTED LAS FECHAS DE ESTE ESTUDIO.
A NOSOTRAS NOS "MASACRARON" NUESTRA SALUD Y CON ÉLLA LA DE NUESTRA FAMILIA PERO QUE A USTED NI A SU FAMILIA Y NI AL RESTO DE L@S QUE COMPONEN AGENCIA DEL MEDICAMENTO Y FARMACOVIGILANCIA "NUNCA LES PASE LO MISMO".
VA TAMBIEN POR USTED SR. PRESIDENTE DEL GOBIERNO DE ESPAÑA POR AQUELLO QUE SE COMPROMETIÓ Y QUE OBRA EN NUESTRO PODER.

¡¡¡ VERGÜENZA AJENA DE SENTIRME "ESPAÑOLA" !!!!
　

AGREAL/VERALIPRIDA= ANTIPSICÓTICO ¿PORQUE SANIDAD, NO LO REVISÓ EN 2004? LEAN

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Notas de Prensa:

El Ministerio de Sanidad establece el visado de inspección previo a la dispensación de antipsicóticos atípicos para asegurar la correcta prescripción médica.

A propuesta de la Comisión de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, reunida esta semana en Madrid.

El objetivo es garantizar que estos medicamentos se administran siguiendo las prescripciones precisas, ya que su dispensación a determinados pacientes para los que no están indicados podría ocasionarles problemas cerebrovasculares.
Estos medicamentos se utilizan principalmente para el tratamiento de la esquizofrenia y también en casos de trastorno bipolar y en pacientes con cuadros severos de demencia.
A pesar de que se han incluido las contraindicaciones en las fichas técnicas y en los prospectos de estos medicamentos, se ha comprobado que existe un alto porcentaje de pacientes (alrededor del 40%) a los que se les prescriben estos medicamentos de forma incorrecta, especialmente entre mayores de 65 años.
Esta medida asegura que los pacientes que sí cumplen los requisitos para los que estos medicamentos están autorizados, puedan tener acceso a su tratamiento sin ningún tipo de traba.

16 de septiembre de 2004.

El Ministerio de Sanidad y Consumo, a propuesta de la Comisión de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud y a la vista de los informes técnicos que se han venido realizando en los últimos cuatro meses, ha aprobado el establecimiento del visado de inspección previo a la dispensación de antipsicóticos atípicos, con en el objetivo de asegurar la calidad de la prestación farmacéutica en beneficio de los pacientes que utilizan estos fármacos.

El visado de inspección previo a la dispensación es un procedimiento que se establece cuando resulta necesario asegurar que la prescripción de un medicamento se adecua a las condiciones de indicación y prescripción autorizadas por la Autoridad Sanitaria, siendo una medica eficaz de uso racional de medicamentos en beneficio de la seguridad de los pacientes.

La Dirección General de Farmacia del Ministerio de Sanidad ha propuesto que los Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas establezcan mecanismos que aseguren la mayor agilidad para que los pacientes que cumplan los requisitos para los que estos medicamentos están autorizados puedan tener acceso a su tratamiento sin trabas burocráticas.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Los antipsicóticos atípicos comercializados en España incluyen a la amisulprida, la clozapina, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona y la ziprasidona, que muestran eficacia similar a los antipsicóticos típicos pero con una menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales.
Su indicación principal es el tratamiento de la esquizofrenia, aunque algunos de ellos han sido también autorizados recientemente para el tratamiento o prevención de episodios maníacos asociados al trastorno bipolar (risperidona, olanzapina, quetiapina). La risperidona está además indicada en pacientes con demencia, para el tratamiento sintomático de cuadros severos que no respondan a medidas no farmacológicas y descartadas otras etiologías.

RESTRICCIONES AL USO DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Nuevos datos de seguridad han restringido recientemente el uso de antipsicóticos atípicos, en particular olanzapina y risperidona. Así, el 6 de enero de 2004 la Agencia Reguladora del Reino Unido (MHRA) envió a los miembros del grupo de trabajo de farmacovigilancia del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos un informe sobre risperidona y riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes ancianos con demencia para su valoración por parte de las Agencias Reguladoras de los Estados miembros.

Según la información aportada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios a la Comisión de Farmacia del Consejo Interetrritorial del Sistema Nacional de Salud, los datos de los ensayos clínicos muestran de forma inequívoca que la risperidona aumenta el riesgo de episodios isquémicos cerebrales en pacientes ancianos con demencia. Se resalta la relevancia sanitaria del incremento de riesgo no sólo en términos cuantitativos (triplica el riesgo) sino también cualitativos (gravedad del cuadro y posibilidad de secuelas permanentes).

En relación con la olanzapina, los ensayos clínicos realizados en pacientes ancianos con trastornos psicóticos y/o de conducta asociados a demencia no han demostrado eficacia. Sin embargo, muestran que los pacientes en tratamiento con olanzapina presentan un incremento de la mortalidad respecto a los pacientes en tratamiento con placebo y un incremento del riesgo de accidente cerebrovascular de casi tres veces. En relación con el incremento del riesgo de accidente cerebrovascular, los pacientes en tratamiento con olanzapina de edad avanzada (mayores de 75 años) y aquellos diagnosticados de demencia de tipo vascular o mixta presentan un mayor riesgo de desarrollar este trastorno. Esta información se ha incluido en la ficha técnica y prospecto de las especialidades farmacéuticas que contienen olanzapina.

COMUNICACIONES DEL MINISTERIO

Estos datos han sido recogidos en notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (2004/03 de 9 de marzo y 2004/04 de 10 de mayo) que se publican en la página web de la Agencia y que han sido distribuidas a Comunidades Autónomas, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, Organización Médica Colegial y Sociedades médicas.

En estas notas se hacía hincapié en el incremento del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes ancianos con demencia tratados con olanzapina, fármaco no autorizado para el tratamiento de psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia, por lo que se recordaba que no debe utilizarse en este grupo de pacientes. Con respecto a risperidona, se informaba del aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y de la restricción de las condiciones de uso en pacientes con demencia y de la modificación de las fichas técnicas.

En este contexto era por tanto fundamental asegurar que este grupo de fármacos se utiliza de forma exclusiva en las indicaciones autorizadas y la consideración previa a la prescripción de las advertencias que figuran en las fichas técnicas en beneficio de la salud de los pacientes.

La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios solicitó en junio de 2004 a los Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas información para valorar si los datos de utilización de antipsicóticos atípicos apuntaban una modificación que racionalizase la prescripción de estos medicamentos evitando el posible riesgo para la salud de los pacientes que utilizan estos medicamentos.

De las respuestas obtenidas por parte de los Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas y valoradas en la Comisión de Farmacia, se constata la existencia de altos porcentajes de pacientes (alrededor del 40% de los casos) cuyas prescripciones se encuentran fuera de las indicaciones aprobadas en las respectivas fichas técnicas. En este sentido, es especialmente relevante el caso de los pacientes mayores de 65 años sometidos a tratamiento con risperidona.

Las Comisiones de Farmacia celebradas los días 1 y 22 de julio y 14 de septiembre de 2004 analizaron los datos disponibles, lo cual ha llevado a concluir que a pesar de las notas emitidas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en relación con los riesgos de utilización en pacientes ancianos con demencia, estos medicamentos siguen prescribiéndose de forma muy importante en el colectivo de mayores de 65 años. Asimismo, se evidencian prescripciones fuera de indicación en lo que se refiere a la población general. Por este motivo, la propia Comisión ha instado al Ministerio a adoptar el establecimiento del visado de inspección previo a la dispensación de estos fármacos.

Las CC.AA. presentes en las Comisiones de Farmacia señaladas han sido: Andalucía, Aragón, Asturias, Canarias, Cantabria, Cataluña, Castilla-La Mancha, Extremadura, Navarra y País Vasco. A ellas, hay que sumar a la Comunidad Autónoma de Galicia que ha propuesto también la adopción de esta medida al Ministerio Sanidad y Consumo.

http://www.sensefums.com/gabinetePrensa/notaPrensa/desarrolloNotaPrensa.jsp?id=137
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16 OCTUBRE DE 2003: ITALIA.

AGRADIL (Sanofi-Synthelabo S.p.A.) Neurologici - Veralipride
antipsicotici
20cps 100mg 10,50 C RnR.

EN ESPAÑA EN 22 AÑOS, NUNCA LO CLASIFICARON COMO EN ITALIA ¿PORQUÉ?.

LAS MUJERES ESPAÑOLAS FUIMOS "COBAYAS HUMANAS CON EL AGREAL/VERALIPRIDA" POR PARTE DE QUIEN "TIENE QUE VELAR Y CONTROLAR, LOS MEDICAMENTOS, AGENCIA DEL MEDICAMENTO ESPAÑOL, FARMACOVIGILACIA Y POR LOS LABORATORIOS SANOFI SYNTHELABO/AVENTIS.

EN LA NOTA DE PRESA, DICEN "CONTROL DE INSPECCIÓN" .

CON EL "AGREAL/VERALIPRIDA" POR NO NECESITAR, NO NECESITABAMOS "NI RECETA MÉDICA" EN LAS FARMACIAS, SE VENDÍA, SIN "RECETA MÉDICA".

ENCIMA DISPONIAMOS DE UN "PROPECTO" PARA TRATARSE DE UN ANTIPSICÓTICO " INDESEABLE, NO INDICABA NADA".

Y PARA LOS "MEDICOS ESPAÑOLES" POR NO TENER, NO TENIAN NI SU "FICHA TECNICA".

PERO CLARO:

LO TENÍAN "ARRINCONADITO" CON UNA ATC. QUE NO ERA LA QUE LE CORRESPONDIA A UN "ANTIPSICÓTICO".

"NOS QUITARON NUESTRA SALUD Y VIDA"

¡¡¡¡ JUSTICIA!!!!

¡¡¡ YA !!!!!

AUNQUE "MAL VIVIENDO, QUEREMOS VER LA JUSTICIA, VERDADERA" SIN MENTIRAS".