AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA " VER POR TV. CANARIA AGREAL"

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AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA "Consejo de Estado" María Teresa Fernández de la Vega

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ESTA ASOCIACIÓN "AGREA-L-UCHADORAS"

"NO RECONOCE" NI ADMITE.

LAS DECISIONES QUE POR PARTE DEL MINISTERIO DE SANIDAD:

HA PASADO "DIFERENTES DEMANDAS SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA" AL CONSEJO DE ESTADO Y TODAS LAS CUALES "CON MENTIRAS" HAN DESESTIMADO.

¿CÓMO Y CUÁNDO HEMOS ESTADO PRESENTES LAS LUCHADORAS EN TAL DECISIÓN?.

BASANDOSE "SIMPLE Y LLANAMENTE POR UNOS DOCUMENTOS".

NI ADMITIMOS LAS RESPUESTAS POR PARTE DEL MINISTERIO DE SANIDAD, NI TAMPOCO POR LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS.

"AMBOS MIENTEN SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".

ASI COMO DE LOS MAL :

"LLAMADOS EXPERTOS CATEDRÁTICOS".

MEDICINAS CONTRA EL CÁNCER DE PROSTATA "ADVERTIRÁN DE RIESGO CARDIACOS Y DIABETES

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20 oct (EFE).- Los medicamentos contra el cáncer de próstata deberán incluir una nueva advertencia sobre el riesgo de desarrollar enfermedades cardiacas y diabetes, según informó hoy la Administración federal de Fármacos y Alimentos (FDA) de EEUU.

Estos productos están diseñados para reducir los niveles de las hormonas masculinas, testosterona, que se cree estimula el crecimiento del cáncer de próstata. La supresión de la testosterona se ha demostrado que es fundamental para reducir o retardar el crecimiento del cáncer de próstata.

La advertencia deberá alertar a los pacientes y a los profesionales de la salud del riesgo potencial de que se den enfermedades cardíacas y diabetes en los hombres tratados con estos medicamentos.

La terapia hormonal no es una cura para el cáncer de próstata, porque los tumores pueden llegar a ser resistentes con el tiempo, aunque puede prolongar la supervivencia de los pacientes.

El pasado mayo la FDA anunció que estaba revisando los datos de varios estudios sobre la posible relación entre los medicamentos hormonales del cáncer de próstata de uso extendido.

Según los datos preliminares indicó que había encontrado "un pequeño aumento" de diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte súbita en pacientes que recibieron este tipo de tratamiento.

El cáncer de próstata es el segundo tipo más común de cáncer entre los hombres en Estados Unidos, detrás del cáncer de piel, y generalmente se presenta en hombres mayores.

Este año se han detectado 217,730 casos nuevos de cáncer de próstata y según datos de los Centros para el Control de Enfermedades y del Instituto Nacional del Cáncer se calcula que cerca de 32.050 morirán de esta enfermedad.

AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA "NUEVA MINISTRA DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL" SRA. LEIRE PAJIN: QUE LA SRA. CRISTINA AVENDAÑO SOLÁ, LE VAYA PONIENDO ....

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"NUEVA MINISTRA DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL"

SRA. LEIRE PAJIN:

QUE LA SRA. CRISTINA AVENDAÑO SOLÁ, LE VAYA PONIENDO AL DIA "SOBRE LA ENCARNIZADA HUMANA" QUE EL GOBIERNO ESPAÑOL DESDE 1983 Y HASTA 2005 "COMETIERON CON LAS MUJERES ESPAÑOLAS QUE TOMAMOS EL VENENO AGREAL/VERALIPRIDA" DE LOS LABORATORIOS: DELAGRANGE/SYNTHELABO Y AHORA SANOFI AVENTIS".

PERO COMO EL SR. PRESIDENTE DEL GOBIERNO ESPAÑOL "HA HECHO SUYO" ESTE DESCALABRO "SOBRE NUESTRA SALUD", TAMBIEN LE PUEDE PONER AL DÍA SOBRE ESTE ASUNTO.

"RECIBIRÁN NOTICIAS DESDE EUROPA" SI YA NO LAS HA RECIBIDO YA.

AL IGUAL QUE LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS, TAMBIEN TENDRÁN "NOTICIAS".

SI LO HAN "HECHO TODO BIEN ANTE EL COMITÉ DE EXPERTOS DE LA EMA., CON RELACIÓN A ESPAÑA, SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA.

SE VERÁ.

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "La heterogeneidad de los tumores también hace que las reacciones adversas muy variable entre los pacientes"

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Los peligros de los feocromocitomas se deben principalmente a la capacidad de estos tumores neuroendocrinos a segregar grandes cantidades de catecolaminas vasoactivos, lo que aumenta la presión arterial y causar otros eventos adversos o complicaciones relacionadas. Feocromocitomas a menudo se pierden, a veces sólo cada vez más evidente en las intervenciones terapéuticas que provocan la liberación o interferir con la disposición de las catecolaminas producidas por los tumores. Debido a feocromocitomas son raros, la evidencia que contraindique el uso de drogas específicas en gran medida significativa o con base en informes de casos. La heterogeneidad de los tumores también hace que las reacciones adversas muy variable entre los pacientes. Algunas drogas, como la dopamina D (2), antagonistas de los receptores (por ejemplo, metoclopramida, veraliprida) y antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta) tienen un indudable peso alto potencial de reacciones adversas, mientras que otros, como los antidepresivos tricíclicos parecen más inconsistentes en la producción de complicaciones. Otros medicamentos capaces de causar reacciones adversas incluyen inhibidores de la monoamino oxidasa, simpaticomiméticos (por ejemplo, efedrina) y el péptido ciertas hormonas corticosteroides (por ejemplo, la corticotropina, el glucagón y glucocorticoides). Los riesgos asociados con los medicamentos contraindicados son fáciles de reducir al mínimo mediante la adopción de salvaguardias apropiadas (por ejemplo, bloqueo de los receptores adrenérgicos). Sin estas precauciones, el estado de vulnerabilidad cardiovascular hace algunos medicamentos y las manipulaciones empleadas durante la anestesia quirúrgica particularmente peligrosos. Los problemas se presentan con mayor frecuencia cuando los medicamentos o procedimientos terapéuticos se emplean en pacientes en quienes el tumor no es sospechoso. En estos casos, es sumamente importante que el clínico para reconocer la posibilidad de un tumor subyacente de catecolaminas que producen y que tome las medidas más apropiadas para controlar y tratar los efectos adversos y complicaciones clínicas.

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "antidepresivos, antipsicóticos, los estrógenos, los opioides" QUE INDECENCIA " Y ESPAÑA LO TENÍA COMO "OTRAS HORMONAS SEXUA."

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La hiperprolactinemia es un trastorno común endocrinológicos que pueden ser causados por varias condiciones fisiológicas y patológicas. Varios fármacos pueden determinar un aumento significativo en la concentración de prolactina sérica que se asocia frecuentemente con síntomas. Los antipsicóticos típicos llamados con frecuencia responsables de la hiperprolactinemia relacionada con las drogas. La risperidona es uno de los neurolépticos atípicos más posibilidades de inducir hiperprolactinemia, mientras que otros fármacos atípicos son unfrequenlty y sólo transitoriamente asociado con un aumento de los niveles de prolactina. Las mujeres son más sensibles que los hombres en el sentido de hiperprolactinemia de los antipsicóticos. Clásica y risperidona-hiperprolactinemia inducida puede revertir cuando una suspensión gradual del tratamiento antipsicótico se combina con olanzapina o clozapina iniciación. Fármacos antidepresivos con actividad serotoninérgica, incluyendo inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (ISRS), y algunos antidepresivos tricíclicos, puede causar hiperprolactinemia. Una larga lista de otros compuestos que pueden determinar un aumento en los niveles de prolactina, incluyendo procinéticos, los opiáceos, los estrógenos, anti-andrógenos, los fármacos anti-hipertensivos, los antagonistas de los receptores H2, anti-convulsivants y colinomiméticos. Por último, la hiperprolactinemia también se ha documentado durante el acondicionamiento y después del trasplante de sangre autóloga de células madre y durante la quimioterapia, a pesar de los disturbios de la prolactina parece que ocurren con menos frecuencia que los trastornos del eje hypothalamus-pituitary-gonad/thyroid después de un tratamiento intensivo y el trasplante de médula ósea .

-antidepresivos, antipsicóticos, los estrógenos, los opioides, procinéticos, la prolactina

Regulación de la secreción de prolactina

La prolactina (PRL) es una hormona de 23 kDa polipeptídica secretada por las células lactotropos de la glándula pituitaria anterior. Se libera con una tendencia circadiano, en 4-14 pulsos de secreción diaria de la amplitud cada vez mayor después de la aparición del sueño, con un descenso poco después de la vigilia y el punto más bajo alrededor del mediodía. La secreción de prolactina responde a los estímulos fisiológicos: aumenta después de la ingesta de alimentos y la estimulación mecánica del pecho. La prolactina papel principal biológicos es la inducción de la leche y la lactancia, pero es probable que también ejerce efectos metabólicos y participa en el desarrollo mamario reproductiva, el comportamiento de los padres ( Benker et al 1990 ) y la estimulación de respuesta inmune ( Halbreich et al 2003 ).

A pesar de que monomérica 23 kDa es la forma predominante de variantes, grande de 50 kDa y complejos de IgG de prolactina de 150 kDa, con altas propiedades inmunogénicas, pero pobres los efectos biológicos, pueden circular en gran cantidad (hasta un 85% del total de la prolactina). Esta condición, conocida como "macroprolactinemia", se caracteriza por niveles normales de prolactina biológica y la falta de síntomas clínicos ( Gibney et al 2005 ).
definición precisa de la concentración de prolactina en suero normal puede ser difícil, debido a la variabilidad entre individuos de alto y la frecuente aparición de "macroprolactinemia", que puede ser revelada por el glicol de polietileno de precipitación de las muestras de suero ( Suliman et al 2003 ).

Homeostasis de prolactina es el resultado de un complejo equilibrio entre los estímulos positivos y negativos, tanto derivating ambiente externo y endógenos. Una gran cantidad de mediadores, de, la hipófisis y periférico origen central ( Freeman et al 2000 , figura 1 ), participan en la regulación de la secreción de prolactina, a través de una o indirecta efecto directo sobre las células lactotropos.

El control fisiológico principal de la secreción de prolactina se ejerce por la acción inhibidora de la dopamina. La dopamina, secretada en la zona periventricular del hipotálamo (núcleo periventricular y el núcleo arcuates) y se liberan de las proyecciones neuronales en la eminencia media, llega a la glándula pituitaria anterior a través de vasos portales (sistema conocido como "vía de la dopamina tuberoinfundibular" o "TIDA"). La mediada por la inhibición de la dopamina de la secreción de prolactina se produce a través de la unión de los receptores D 2 en la membrana de las células lactotropos e involucra varios sistemas de transducción de señales, dando lugar a la inhibición de la transcripción de genes de prolactina, la reducción de la síntesis y liberación de prolactina.

Otros factores de inhibición de la prolactina de la derivación del SNC incluyen GABA, la somatostatina, la acetilcolina y la norepinefrina, una regulación autocrina es ejercida por la prolactina a través de un ciclo de retroalimentación negativa en su corta propia liberación, mediante la estimulación de las células TIDA a través de receptores de prolactina vinculante, mientras que la GH, TGFβ1 y la endotelina han un papel regulador paracrino a nivel hipofisario.
La secreción de prolactina sobre todo los resultados de la eliminación de la vía de la inhibición de la dopamina. Por lo tanto, la mayoría de los "factores relasing prolactina (PRF)" actuar indirectamente TRAVÉS la desactivación del sistema de TIDA, aunque los efectos directos sobre la Lactotrofos y otros mecanismos de acción, no completamente aclarado, son sin duda presente.

La serotonina fisiológicamente media nocturna surge y se eleva la succión-inducidos por la prolactina y es un potente modulador, aunque indirecta, de la secreción de prolactina. El proyecto neuronas serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe al hipotálamo basal, medial y ejercen su acción a través de 5HT1A y 5HT2 mecanismos receptores; Núcleo paraventricular (uno de los núcleos importantes del hipotálamo medial), probado por farmacológico y los datos anatómicos a ser un importante regulador sitio de la serotonina inducida por la liberación de prolactina, contiene diferentes poblaciones de células neurosecretoras, la producción de oxitocina, la vasopresina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), la hormona de liberación de thyreotropin (TRH) y otros neuropéptidos. Se sabe que la serotonina afecta los niveles de prolactina a través de la acción de uno o más de estos PRF, entre los que vía VIP es el mejor estudiado. VIP (y un fragmento de su precursor llamado péptido su-isoleucina) actúa tanto a través de las fibras aferentes del hipotálamo y paracrinos directa y los mecanismos autocrinos, a través de receptores celulares lactotropos vinculante, la mejora de la actividad de la adenilato ciclasa y el aumento de la transcripción del gen de prolactina. La oxitocina parece participar en la liberación de prolactina VIP-inducida y puede actuar a través de la inhibición de la TIDA. Sin embargo, hay poco contacto entre la serotonina sináptica de fibras y células de la dopamina. Por lo tanto, si la inhibición directa de las células de la dopamina se produce, es más bien a través de la transmisión de la serotonina volumen. Un cuerpo más grande de pruebas de estimulación directa de las neuronas GABAérgicas en la vecindad de las células de la dopamina existe. Esta vía, conocida como "tuberoinfundibular-GABA (TI-GABA) del sistema", se ha demostrado que modula la secreción de prolactina en el ser humano, posiblemente a través de la estimulación serotoninérgica de las interneuronas GABA (que expresan el receptor de membrana 5HT1A), resultando en la inhibición de las células y TIDA la secreción de prolactina ( Emiliano y Fudge 2004 ).

Función fisiológica TRH no está resuelto, pero se cree que estimula tanto la expresión del gen de prolactina (a través de la proteína quinasa C) y la liberación de prolactina desde la hipófisis anterior.

Los estrógenos modulan la secreción de prolactina en respuesta a los eventos reproductivos a través de mecanismos diferentes: la amplificación de la actividad mitótica de las células lactotropas, la mejora de la transcripción del gen de prolactina y la traducción a través de ERβ-receptor, la simulación indirectos de la síntesis de prolactina a través de la mejora de la expresión génica VIP y OT. Los estrógenos tienen también un estimulante de acción indirecta sobre la liberación de prolactina mediante la inhibición de la síntesis de dopamina hipotalámica y la reducción en el número de la pituitaria receptores D 2. El efecto neto es una elevación de los niveles de prolactina a través del aumento en la amplitud de las explosiones de la prolactina, la liberación y almacenamiento ( Halbreich et al 2003 ).

La histamina tiene un efecto estimulante sobre todo, debido a la inhibición del sistema dopaminérgico, que es mediada por los receptores H2-después de la administración central ya través de los receptores H1 después de la perfusión sistémica. Durante el bloqueo de los receptores que median el efecto estimulante, la histamina también puede ejercer un efecto inhibitorio de menor importancia en la secreción de prolactina, lo que implica otros transmisores de dopamina y es mediada por los receptores H1 después de la administración central ya través de los receptores H2-después de la administración sistémica ( Caballero 1990 ) . La histamina inducida por la producción de prolactina está mediada por y serotoninérgico las neuronas dopaminérgicas, pero PRF (por ejemplo, beta-endorfina, la vasopresina VIP o TRH) pueden estar involucrados ( Caballero 1990 ).

Los opioides regulan la secreción de prolactina a través de mecanismos desconocidos, tal vez actúan sobre la sincronización de patrón pulsátil de prolactina ( Lafuente, 1994 ) y puede tener un papel en el estrés hiperprolactinémicas respuesta inducida ( Van Vugt y Meites 1980 ; Benker et al 1990 ).

Un número de otros neurotrasmisores y neuropéptidos también puede modular la secreción de prolactina, entre las que galanina, la endotelina, TGFbeta1, la angiotensina, la somatostatina, sustancia P, neurotensina, calcitonina, EGF, péptido natriurético auricular, bombesina, acetilcolina colecistokinine, la vasopresina ( Figura 1 ).

Hiperprolactinemia, por lo general se definen como los niveles en ayunas al menos 2 horas después de levantarse por encima de 20 ng / ml en los hombres y superior a 25 ng / ml en las mujeres ( Halbreich et al 2003 ), es uno de los trastornos endocrinológicos más comunes del eje hipotálamo-hipofisario.

Varios fisiológicos y patológicos puede resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de prolactina ( Tabla 1 ): durante el embarazo, la prolactina se secreta en virtud de los estímulos de estrógeno e induce la lactancia, la prolactina es una hormona de estrés importante-inducido, y su secreción sigue psicológicos, ambientales o de estrés físico; condiciones de deterioro del metabolismo de la prolactina se avanzan disfunción hepática o insuficiencia renal crónica. Entre las enfermedades del sistema nervioso central, los más comunes son los trastornos de la hipófisis anterior (por encima de todos los adenomas secretores de prolactina, pero también los adenomas secretores de GH y síndrome de la silla vacía), y cualquier espacio - lesión ocupante participación hipotálamo (meningiomas, craniopharingiomas, la sarcoidosis, trastornos vasculares ) o interrumpir la conexión tallo hipofisario, enfermedades sistémicas, como el hipotiroidismo grave, cirrosis epathic, insuficiencia renal crónica, síndrome de ovario poliquístico, tumores estrógeno de las células de la granulosa ( Santala et al 2001 ), pseudociesis.

La mayoría de los síntomas de la hiperprolactinemia afectan al sistema reproductivo y se deben tanto a una acción directa de la prolactina en los tejidos o los efectos indirectos mediados por la disminución en la secreción pulsátil de gonadotropinas, que conduce a la disfunción gonadal. Los síntomas más frecuentes de hiperprolactinemia crónica incluyen la disfunción reproductiva (anovulación, irregularidad menstrual, la sub-fertilidad, disminución de la producción de estrógenos y testosterona), disfunción sexual (disminución de la libido, disfunción eréctil, eyaculación retrógrada o dolor, la disfunción orgásmica, impotencia), patología de mama ( galactorrea, aumento de las mamas, es posible prolactina - displasia sensibles con un mayor riesgo de cáncer de mama), alteraciones crónicas asociadas con hipogonadismo (disminución de la densidad mineral ósea y la osteoporosis, aumento del riesgo cardiovascular), de comportamiento y alteraciones del estado de ánimo (depresión, ansiedad, hostilidad, déficit de memoria, psicosis) ( Kinon et al, 2003b ), la depresión inmunológica posible ( Halbreich et al 2003 ).

Hiperprolactinemia inducida por medicamentos

hiperprolactinemia farmacológica es un problema de prevalencia subestimada. Esto se debe a la falta de síntomas visibles externamente, los pacientes renuencia de vergonzoso perturba y / o médicos "falta de conciencia.
Un gran grupo de medicamentos pueden aumentar los niveles de prolactina ( Cuadro 2 y Figura 2 ): drogas variable capaz de alterar el sistema nervioso central (SNC) la función dopaminérgica, como precursores de la dopamina falsos, los inhibidores de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos-L y antagonistas de los receptores de dopamina, las drogas la mejora de la neurotransmisión serotoninérgica, tales como los precursores serotoninérgicos, indirectos y los agonistas de la serotonina directa y bloqueadores de la recaptación de serotonina, H2 antagonistas de los receptores de histamina ( Steiner et al 1976 ; Polleri et al 1980 ; Muller et al 1983 ; Di Renzo et al 1989 ; Molitch 2005 ).

La mayoría de los medicamentos antes mencionados conducen a un aumento en la concentración de prolactina en plasma a través de una influencia en el control de la secreción de prolactina, principalmente la eliminación de las vías o inhibidor de la estimulación directa de la producción de prolactina por las células lactotropos.

En un análisis realizado sobre farmacoepidemiología francés de base de datos de farmacovigilancia, registrando 182.836 reacciones adversas a los medicamentos desde 1985 hasta 2000, Petit et al informaron de 159 casos de hiperprolactinemia ( Petit et al 2003 ). En ese estudio ( Petit et al 2003 ), el / macho razón hombre-mujer fue de 5,9 (136 mujeres y 29 hombres) y la edad media fue de 40 (rango 14-85) años. Las tasas de hiperprolactinemia según las clases de drogas terapéuticas fueron los siguientes: el 31% se asociaron con los neurolépticos, el 28% con-como los neurolépticos, los antidepresivos con el 26%, 5% con antagonistas de los receptores H2, y el 10% con otras drogas ( Petit et al 2003 ). Entre este último grupo, la veraliprida, una benzamida derivados con acción anti-dopaminérgicos ( Vercellini et al 1994 ), indoramina ( Pradalier et al 1998 ) y sertralina son reportados en la literatura como inducir hiperprolactinemia.

Drogas psicotrópicas

Los antipsicóticos

Los antipsicóticos son la causa más común de la hiperprolactinemia farmacológica, y la mayoría de los agentes de la hiperprolactinemia causa antipsicóticos ( Molitch 2005 ).

La edad temprana de aparición de la esquizofrenia y los trastornos relacionados y la necesidad de una terapia a largo plazo que antipsicótico adversos efectos crónicos, tales como la hiperprolactinemia, un importante problema terapéutico ( Halbreich y Kahn 2003 ).

En las pacientes con esquizofrenia, irregularidades menstruales, puede ser parcialmente debido a una enfermedad relacionada con la disfunción de la hipófisis-gonadal eje hipotálamo-con hipoestrogénico estado posterior ( Haddad y Wieck 2004 ) y alteraciones de los neurotransmisores o sus receptores, incluyendo D 1, D 2 serotoninérgico alfa1 e 2, la histamina GABA, y los opiáceos sigma ( Goldstein SR 1999 ). Sin embargo, ya que el patrón de secreción de prolactina de los pacientes psiquiátricos sin drogas, medido a través del día, no es diferente de la observada en los sujetos control sanos, la elevación de la prolactina basal en pacientes tratados con psiquiátrica parece estar más relacionada con los efectos de drogas en lugar de la enfermedad en sí ( Haddad y Wieck 2004 ).

Durante los últimos diez años, una nueva clase de fármacos neurolépticos, normalmente se conoce como "antipsicóticos atípicos", ha venido desarrollando, para evitar los efectos secundarios relacionados con el bloqueo dopaminérgico completa ejercida por los más antiguos medicamentos (síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia). En realidad, no vinculante características receptorial, ni los criterios clínicos, permiten una definición clara de "atípico" el comportamiento, la posibilidad de ser una relación positiva entre la eficacia antipsicótica y el grado de efectos secundarios debido al antagonismo de las vías de la dopamina otros ( Kuhn et al 2000 ).

En este sentido, la clasificación de los fármacos antipsicóticos pueden ser en función de su aptitud prolactina-elevación: los antipsicóticos clásicos son tradicionalmente "prolactina de fondos", mientras que la nueva clase es por lo general "prolactina ahorradores".

Un estudio de 422 pacientes psicóticos en tratamiento con neurolépticos mostró que el tratamiento con antipsicóticos se asocia fuertemente con la hiperprolactinemia, con una mayor prevalencia significativa de la hiperprolactinemia en el clásico de los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en comparación con el "tratado de grupo" ( Montgomery et al 2004 ). Por otra parte, la hiperprolactinemia inducida por neurolépticos es a menudo un efecto secundario relacionado con la dosis ( Smith et al 2002 , Montgomery et al 2004 ).

El grado de aumento de la prolactina no sólo depende de las características de drogas (es decir, la clase de la dosis de antipsicóticos y administrado), sino también en el sexo y la edad del paciente. Las consecuencias clínicas asociadas con hiperprolactinemia están bien documentados en las mujeres con antipsicóticos, en los que la prevalencia de hiperprolactinemia síntomas alcanza el 50% o más, los síntomas más comunes que se galactorrea e irregularidades menstruales ( Wieck y Haddad, 2002 ; Halbreich et al 2003 ). Sin embargo, hay poca información disponible sobre la respuesta específica de género para elevar la prolactina antipsicóticos. En dosis iguales, las mujeres de la prolactina crónica de fondos antypsichotic parecen más propensos a desarrollar la hiperprolactinemia que los hombres, y alcanzan niveles significativamente más altos de prolactina durante el tratamiento ( Smith et al 2002 ; Kinon et al 2003). Entre los varones, la edad no se encontró para influir en la concentración de prolactina, mientras que en las mujeres una edad más temprana se asoció con niveles más altos de prolactina, como se esperaba por su condición reproductiva ( Halbreich y Kahn 2003 , Montgomery et al 2004 ).

Respecto a la edad, los datos de estudios realizados con los nuevos fármacos atípicos en pacientes ancianos y en los jóvenes son consistentes con hallazgos previos en pacientes adultos: la olanzapina parece ser un ahorrador de medicación antipsicótica prolactina en los ancianos ( Kinon et al 2003c ), y la quetiapina produjo significativamente hiperprolactinémicas eventos menos frecuentes y la media más baja elevación de los niveles de prolactina que la risperidona de drogas convencionales en los niños ( Stevens et al 2005 ).

antipsicóticos clásicos

Los antipsicóticos clásicos son la causa más común de las drogas hiperprolactinemia inducida ( Molitch 2005 ). La acción antipsicótica de estos bloqueadores de los receptores de dopamina se basa en la hipótesis de la dopamina patogénicos de los trastornos esquizofrénicos. Estos fármacos actúan como antagonistas no selectivos de los receptores de dopamina e interferir con las cuatro vías de la dopamina ( Figura 2 ). Efectos terapéuticos sobre los síntomas psicóticos positivos y negativos se producen a través de la dopamina D 2 y D 4 receptores obligatorio en el área mesolímbica, mientras que los efectos secundarios son mediadas por la D 2 de bloqueo en el área del estriado (efectos extrapiramidales) y en el infundíbulo del sistema hipotalámico (hiperprolactinemia) ( Wieck y Haddad 2002 ).

La prolactina es reportado a alcanzar niveles más altos de neurolépticos que durante la mayor parte de los tratamientos que crían-prolactina y parece aumentar en proporción a la eficacia terapéutica de antipsicóticos ( Gruen et al 1978 , Green y Brown 1988 ).

Aunque la prolactina no suele llegar a los niveles típicamente asociados con los tumores pituitarios secereting-prolactina, los casos de elevación enormes se informó, por encima de 300 ng / ml ( Rivera et al 1976 ; Pollock y McLaren, 1998 ; Smith et al 2002 ).

Los niveles plasmáticos de prolactina se han divulgado para aumentar en una forma dosis-dependiente ( Smith et al 2002 , Montgomery et al 2004 ; Meltzer y Fang 1.976 ), pero incluso con dosis bajas diarias de los antipsicóticos clásicos pueden causar elevaciones significativas ( Wieck y Haddad 2002 ).

El aumento se inicia después de unas horas y persiste durante el resto del tratamiento, el efecto total, dependiendo de la duración de la terapia: un tratamiento a medio plazo (3-9 semanas) se ha encontrado para aumentar los niveles de referencia de hasta 10 veces ( Meltzer y Fang 1976 ), mientras que durante el tratamiento crónico, la tolerancia parcial puede conducir a la normalización de prolactina, aunque después de la terapia plazo prolactina largo plazo sigue siendo superior a lo normal en la mayoría de los casos ( Rivera et al 1976 ).

Después de la suspensión del tratamiento por vía oral, la prolactina vuelve a valores normales en dos o tres semanas, dependiendo de la vida media del fármaco y sus metabolitos y en el almacenamiento en el tejido graso, pero se mantiene por encima de los valores previos al tratamiento durante seis meses después interrupción del tratamiento en caso de la administración intramuscular de depósito ( Wieck y Haddad 2002 ).

Butyrrophenones

El haloperidol es un butyrrophenone utiliza para el tratamiento de la esquizofrenia, los tics, tartamudeo o delirio. efectos endocrinológicos secundarios (amenorrea, galactorrea, ginecomastia, disfunción sexual mastalgia), ocurren con una frecuencia definida.

Un estudio de haloperidol (10-20 mg) frente a placebo mostró asociación con el tratamiento de la elevación de la prolactina, la persistencia en la sexta semana de la terapia ( Crawford et al 1997 ). aumentos considerables, hasta nueve veces por encima de los niveles basales, se han encontrado después de las inyecciones individuales de haloperidol, con persistentes, aunque menos consistentes, elevación (tres veces) después de semanas de tratamiento ( Goodnick et al 2002 ). respuesta de prolactina al haloperidol, estudió en 15 pacientes, con la prolactina de muestreo se toma cada 3 días, mostraron un patrón distinto: la concentración de prolactina aumentó rápidamente en los primeros 6-9 días, alcanzando un máximo entre 30 y 50 ng / ml, y luego una meseta que se mantuvo constante a lo largo de todo el estudio, siempre por debajo de 77 ng / ml. El patrón y la amplitud de este aumento no fueron influenciadas por la dosis administrada ( Spitzer et al 1998 ).

Fenotiazinas
Aumento aguda, de dos a diez veces, también se han observado después de una sola dosis por vía parenteral u oral de las fenotiazinas. elevación de prolactina inducida por una inyección de flufenazina solo se encontró a durar hasta 28 días. Los estudios a largo plazo se han documentado un aumento inicial en los niveles de prolactina (tres veces por encima del rango normal) en los tres primeros días de tratamiento, con el consiguiente aumento adicional (hasta dos veces) durante las siguientes semanas de tratamiento. En este caso, no dependiente de la respuesta de género se observó ( Goodnick et al 2002 ).

A, dependiente de la dosis gran aumento de la prolactina se ha observado en 90% a 40% de los pacientes tratados con fenotiazinas ( Rivera et al 1976 ; Kinon et al 2003a ). Clorpromazina-hypeprolactinemia inducida se informa a desarrollar antes, durante el tratamiento y llegar a niveles más altos en mujeres que en hombres ( Meltzer et al 1983 ). El aumento comienza horas después de la im primera o la administración oral ( Männistö et al 1978 ; Busch et al 1979 ) y altos niveles de persistir durante el período de tratamiento ( Kolakowska et al 1.976 ).

Tioridazina 50 mg fue encontrado para aumentar la prolactina en niveles similares a los observados después de la clorpromazina, dentro de las primeras dos horas después de la administración ( Sachar et al 1975 ).

Tioxantenos

En un estudio que comparó los efectos de thiothixhene y tioridazina ( Crowley y Hydinger-Macdonald 1.981 ), los niveles de prolactina aumentado de manera similar con los dos medicamentos, pero otro estudio documentado hiperprolactinémicas respuesta exagerada a tiotixeno en un tema ( Cenizas y Bouma 1.981 ).

A diferencia de otros "clásicos" tioxantenos, flupentixol muestra un "atípico" el perfil receptorial, con una mezcla de dopamina D 1 / D 2, serotonina e histamina H1 antagonismo receptorial. En este sentido, flupentixol podría ser referido como "parcial atípica" neurolépticos ( Kuhn, 2000 ). De hecho, los niveles de prolactina durante el tratamiento prolongado con flupentixol se encontraron para aumentar de dos a veces por encima de línea de base y tres durante el primer mes de tratamiento, con reducción en el mes 3 y 6 y la normalización en los próximos meses ( Schlosser et al 2002 ).

Otros

El efecto sobre los niveles de prolactina de la administración de pimozida parece ser el resultado de una secreción de dopamina impedimentos a los buques porta, más que la consecuencia de una reducción de la producción de dopamina hipotalámica ( Aguilar et al 1985 ).

Antipsicóticos atípicos

Los antipsicóticos atípicos se caracterizan por una mayor eficacia antipsicótica y menos efectos secundarios neurológicos y endocrinos asociados-en comparación con los antipsicóticos clásicos. La mayoría de ellos provocan una mala respuesta hiperprolactinemia o no hiperprolactinemia en absoluto. Hay varias hipótesis para explicar el "atípico" el comportamiento de los niveles de prolactina: selectividad límbica regionales ( Goldstein, 1999 ), tienen preferencia por D3 y D4 ( Kuhn, 2000 ), tan propio de la dinámica de unión a los receptores D 2 de la o las diferencias en la afinidad de D 2 ( Seeman 2002 ), el antagonismo combinado de los receptores de dopamina y serotonina ( Kuhn, 2000 ).

Unión del receptor de la dinámica han sido ampliamente investigados y están completamente identificados: mientras que los medicamentos clásicos son los antagonistas de la dopamina completa, la más reciente antipsicóticos ejercen una actividad dopamine-agonistic/antagonistic mixto ( Lieberman 2004 ). Los agonistas parciales tienen una menor actividad intrínseca de los receptores que los agonistas totales, y que les permite actuar ya sea como un antagonista funcional o agonista de la función de los niveles de forma natural que rodea los neurotransmisores, que son totalmente agonistas ( Lieberman 2004 ). Esto da lugar a una disociación anticipada del receptor, que permite una neurotransmisión dopaminérgica normal en vía tuberoinfundibular y evita la hiperprolactinemia ( Lieberman 2004 ).

La mayoría de los estudios clínicos de fármacos atípicos han sido limitados por una toma de sangre después de 12 a 24 horas desde la administración del fármaco, no permitiendo la detección temprana de la hiperprolactinemia. De hecho, los estudios clínicos de farmacocinética han demostrado un transitorio D2 bloqueo de los antipsicóticos atípicos con una hiperprolactinemia efecto poco después de la administración aguda. En consecuencia, sólo el seguimiento de los niveles de prolactina en las primeras 24 horas tras la administración oral de los antipsicóticos atípicos pueden revelar modificaciones al comienzo: aumenta la concentración de prolactina en suero en las primeras seis horas después de la administración del fármaco (hasta dos veces desde el nivel basal) con una variable máxima promedio de tiempo, también en relación a la droga específica (120 minutos para la risperidona, 180 minutos de la clozapina y la olanzapina 290 min), y volver a los valores basales dentro de las 12-24 horas. Más concretamente, sólo el resultado de la clozapina y la risperidona en una elevación patológica, mientras que la olanzapina inducida por aumento de la prolactina es siempre dentro del rango normal ( Turrone et al 2002 ).

La hipótesis de un bloqueo transitorio de los receptores D 2 ha recibido el apoyo de PET que muestra que el haloperidol constantemente se une a D-2 durante 24 horas, mientras que la ocupación de los receptores de fármacos atípicos es significativamente más corto y sobre todo expiró a las 24 horas ( Seeman 2002 ), el apoyo a la hipótesis de un bloqueo transitorio de D 2.
En efecto, la actividad agonista parcial se observó con bifeprunox y aripiprazol. otros antipsicóticos, como la olanzapina, ziprasidona y clozapina, se han asociado con atenuado dopamina inducida por la fosforilación de ERK ( Bruins et al 2006 ).

Una segunda teoría es la de un enlace simultáneo en D 2 y los receptores 5-HT 2A, lo que lleva a una más fisiológica-la dopamina balance de la serotonina ( Seeman 2002 ). Los efectos de los nuevos antipsicóticos sobre la dopamina D 2 / 5-HT 1A receptores de serotonina se han investigado recientemente: los antipsicóticos, con la excepción de la olanzapina, mostraron propiedades agonistas de los receptores 5-HT1A de serotonina, los mayores valores máximos-E que se encuentran para bifeprunox, eficazmente estimulando tanto la serotonina 5-HT 1A y 2 receptores de dopamina D, seguido de aripiprazol, ziprasidona y clozapina ( Bruins et al 2006 ).

Risperidona

La risperidona es uno de los antipsicóticos atípicos más posibilidades de inducir hiperprolactinemia. Este medicamento se utiliza para el tratamiento de la Esquizofrenia, trastorno bipolar molestar, manía aguda, la demencia, el síndrome de Tourette y el autismo. La risperidona tiene una serotonina dependiente de la dosis y la acción antagonista de dopamina. Se une con alta afinidad a los receptores serotoninérgicos 5-HT2, en el SNC y en la periferia, y la dopamina D 2 receptores, con una afinidad 20 veces menor, pero relativamente más alta en comparación con otros antipsicóticos atípicos. La risperidona causa elevaciones más marcados de la prolactina que otros antipsicóticos atípicos, ya que no es totalmente cruzar la barrera sangre-cerebro, por lo tanto, la ocupación del receptor D 2 es mayor a nivel de la hipófisis que en el cuerpo estriado. Sin embargo, el efecto sobre los niveles de prolactina es poco probable relacionados con los receptores 5HT2 vinculante, lo que daría lugar a la inhibición de la secreción de prolactina. efectos endocrinológicos secundarios, tales como amenorrea, galactorrea, ginecomastia, disfunción sexual en pacientes tratados con risperidona se documentan con una frecuencia de 1% al 10%.

Los datos actuales muestran que, al igual que los antipsicóticos convencionales, las altas dosis de risperidona (> 6 mg / día) aumentan los niveles de prolactina a la gama normalmente asociada con la disfunción sexual en pacientes sanos de otro modo ( Petty 1999 ). Algunos estudios indican que la risperidona sería elevar los niveles de prolactina aún más que los antipsicóticos clásicos: los estudios comparativos mostraron una mayor prevalencia significativamente más alta y los niveles medios de prolactina en los pacientes tratados con risperidona, en comparación con los pacientes tratados con convencionales ( Kleinberg et al 1999 ; Kinon et al 2003a ) o los antipsicóticos atípicos como clozapina ( Kearns et al 2000 ). Sin embargo, en otros estudios ( Kearns et al 2000 ), el aumento de los niveles de prolactina fue menor con la risperidona que con los neurolépticos clásicos. En el mismo estudio por Kearns et al, aumento de la prolactina en la risperidona estuvo presente en 12 de los 12 pacientes y estaba influenciado por la edad y el sexo (pero no por la duración de la terapia), siendo mayor en las mujeres jóvenes.

El tratamiento con risperidona y el haloperidol, la prolactina aumenta la concentración sérica dentro de un par de horas después del tratamiento agudo, y se mantiene permanentemente elevada durante un período prolongado (hasta 54 semanas para la risperidona y el 52 de haloperidol) ( Tollefson et al 1997 ; Purdon et al 2000 ). Los casos de éxito del tratamiento con agonistas de la dopamina de la hiperprolactinemia inducida por risperidona se informa ( Tollin 2000 ).

Amisulprida

Amisulprida es un sucedáneo de la benzamida derivados, que se caracteriza a poco los síntomas extrapiramidales (EPS), pero gran elevación de la prolactina, similar a la de los antipsicóticos convencionales andoften clínicamente relevantes ( Fric y Laux 2003 ). Dado que la amisulprida es un muy selectivo D 2 / D 3 antagonista de los receptores, sus "propiedades atípicas" no se puede explicar por combinación de 5-HT 2 / D 2 antagonismo ( Leucht et al 2002 ), sino más bien por una ocupación preferencial de receptores de dopamina en el sistema límbico que en las regiones del estriado ( McKeage y Plosker 2004 ). Altas dosis de amisulprida parece antagonizar preferentemente postsináptica D 2 / D 3 receptores, lo que resulta en la transmisión de la dopamina reduce, mientras que dosis bajas preferentemente bloque presináptica D 2 / D 3 receptores, lo que resulta en la transmisión de dopamina mejorado ( McKeage y Plosker 2004 ). Para explicar el aumento de la prolactina con baja síntomas extrapiramidales, que recientemente ha sido la hipótesis de que la amisulprida puede determinar una mayor ocupación selectiva de D 2 / D 3 en el nivel de la hipófisis que en las regiones central, debido a su permeabilidad de la barrera cerebral pobres ( Bressan et al 2004 ) .

Y otros muchísimos Antipsicóticos Atipicos mas.

.........................


EMILIO VARGAS CASTRILLON "SUBDIRECTOR GENERAL DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO"

SEGÚN USTED "NO EXISTIAN ESTUDIOS DEL AGREAL/VERALIPRIDA" Y TODO LO RELACIONADO CON EL AGREAL EN ESPAÑA "SE HIZO TODO BIEN".

¡¡ QUÉ BIEN SE ESTÁ SENTADITO !!!


¡¡ CÓMO PAGAMOS L@S CIUDADAN@S ESPAÑOLES !!

MIENTE COMO LOS "CATEDRÁTICOS" LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS Y TODOS LOS DEL "MINISTERIO DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL".

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "PARA LOS ENTENDIDOS"

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UNIVERSIDAD DEL EL CAIRO

cromatografía de capa fina - cromatografía de columna de líquido - Los estudios de estabilidad - veraliprida

Dos métodos cromatográficos sensibles y selectivos se han desarrollado y validado para la determinación de veraliprida en presencia de sus productos de degradación. Los estudios se llevaron a cabo la degradación forzada, con HCl, NaOH y 3% H2O2. El primer método se basa en la separación cromatográfica en capa fina del punto de drogas intacta de su degradación, seguido por las mediciones de densitometría. El segundo método se basa en la separación isocrática de cromatografía líquida de la droga estudiada de su degradación en una columna de fase inversa C18. La propuesta de método de LC se utilizó para investigar la cinética del proceso de degradación alcalina del fármaco seleccionado a diferentes temperaturas.
Veraliprida (Ver) es un medicamento anti-psicótico, que se utiliza en el tratamiento de los síntomas cardiovasculares y psicológicos asociados con la menopausia [1-3]. Es la N-[(1-alil-2-pirrolidinilo) metil]-5-sulphamoyl-2-veretramide [4].

En la literatura, la cromatografía de gases con espectrometría de masas o un detector de ionización de llama fue utilizado [5]. La Conferencia Internacional de Armonización (ICH), las directrices recomiendan que las pruebas de estrés deben llevarse a cabo para dilucidar las características inherentes a la estabilidad de la sustancia activa. Ácidos, alcalinos y estabilidad a la oxidación se requiere [6, 7]. En ausencia de métodos han sido publicados para la determinación de Ver en presencia de sus productos de degradación, el objetivo de este trabajo fue desarrollar densitométrico de TLC y los métodos de LC para la determinación de Ver en presencia de sus productos de degradación (Cuadro 1). Además, el método desarrollado LC se utilizó para investigar la cinética del proceso de degradación alcalina.
Tabla 1 Resultados de la validación de los análisis obtenidos mediante la aplicación de la propuesta de TLC y los métodos de LC para la determinación de veraliprida en el fármaco y medicamento.

Parameters Veralipride
TLC LC
Linearity range 1–10 μg spot−1 1–100 μg mL−1
Accuracya
Mean ± RSD%b 99.83 ± 1.44 100.35 ± 1.45
Mean ± RSD%c 99.18 ± 0.676 99.58 ± 1.17
Precision
Intraday RSD%d 0.76 1.52
Interday RSD%d 0.49 0.54
LOD 0.041 μg spot−1 0.015 μg mL−1
LOQ 0.086 μg spot−1 0.044 μg mL−1
Specificity
Mean ± RSD% 100.39 ± 1.10 99.31 ± 1.08
Regression equatione
Slope 1.73 × 102 12.5 × 103
SE of the slope 2.55 83.21
Confidence limit of slopef 1.66–1.80 × 102 12.39–12.79 × 103
Intercept 9.29 × 102 11.80 × 103
SE of the intercept 15.49 4.57 × 103
Confidence limit of interceptf 8.86–9.72 × 102 10.55–22.67 × 103
Correlation coefficient (r) 0.999 0.999
a n = 6
bDrug sustancia
cDrug producto
d n = 9
e Y = a + bc, donde C es la concentración en microgramos terreno para un TLC y en mg mL-1 para LC y Y es el área del pico
f95% intervalo de confianza.
Dos experimentales

2.1 Instrumentación

placas de TLC (20 × 20 cm2, placas de aluminio recubiertas con 0,2 mm F254 de gel de sílice), fueron adquiridos de Macherey Nagel (Alemania) y las muestras se aplica a las placas con un 25 l Hamilton microjeringa. Una longitud de onda dual Shimadzu volando densitómetro lugar, el modelo CS-9301 PC (Tokio, Japón) se utilizó. Las condiciones eran las siguientes medidas: longitud de onda = 295 nm; modo de foto = reflexión, el modo de exploración zigzage =; ancho swing = 10.
El sistema LC (Agua, EE.UU.) consistió en una serie modelo 600 de la bomba LC y Modelo 600 unidad de control, un detector modelo 486 absorbancia ajustable, una válvula de inyección con 20 l de bucle constante, y un módulo de datos del modelo 746. columna Luna C18, 5 m, 25 cm × 4,6 mm (Phenomenex, CA, EE.UU.) se empleó. El FT-IR y MS se realizaron en el Centro de Micro Analítico, Universidad de El Cairo. espectros FT-IR se registraron en un espectrómetro Bruker Vector 22 (Bruker Instruments, Rheinstetten, Alemania) mediante pastillas de KBr en el rango (4,000-400 cm-1).

instrumento de espectrometría de masas, (Shimadzu, Japón), GC-MS-Qp-1000 espectrómetro EX cuádruples se utilizó. El sistema estaba operando en el régimen siguiente, la tensión de electrones: 70 eV, la temperatura de iones de la fuente: 200 ° C, el modo de ionización: IE, ACQ modo: exploración, velocidad de escaneo: 769.
2.2 Materiales y Reactivos

Rubro fue suministrada gentilmente por Memphis Co. (El Cairo, Egipto). Su pureza se ha certificado para contener 99,70%. cápsula Agreal fue fabricado por Memphis Co. bajo licencia de Laboratorios Synthelabo, Francia y etiquetados para contener 100 mg / cápsula. Todos los productos químicos utilizados fueron de grado analítico o LC. El agua para la CL ha sido elaborado por destilación de vidrio doble y filteration a través de una membrana de 0,47 micras filtro (Alltech Asociado EE.UU.,). acetato de amonio, 1 mM (Surechem Co., Reino Unido) se utilizó. El metanol (Lab. exploración, Irlanda) fue de grado LC. Ninhidrina (Sigma, EE.UU.), el ácido cloroformo, ácido clorhídrico (Fischer Scientific, Reino Unido), tolueno, amoniaco, ácido acético glacial, el peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio (Adwic Co., Egipto) fueron de grado analítico.

2.3 Condiciones cromatográficas
2.3.1 TLC
La placa se ha desarrollado en tolueno, metanol, amoniaco, cloroformo-10 5:3:6:0.1% (v / v) como un sistema en desarrollo. Durante 10 l detección y cuantificación de cada uno de la solución de muestra y las soluciones estándar se aplica. Las placas se desarrollaron de la forma habitual ascendente, secado al aire, y escaneado a 295 nm.


2.3.2 LC
La fase móvil fue metanol-acetato de amonio 1 mM en una proporción de 80:20 (v / v) y se ajustó a pH 3 con ácido acético. El flujo fue de 1 mL min-1. Todas las determinaciones se realizaron a temperatura ambiente, el volumen de inyección fue de 20 mL, y longitud de onda fue de 295 nm.

2.4 Elaboración de productos de degradación
Un pesado exactamente 50 mg de Ver. fue trasladado en tres matraces de fondo redondo. Los frascos fueron sometidos a alcalinos, ácidos y degradaciones de estrés oxidativo por reflujo con 50 mL de NaOH 1 M, 2 M de HCl y el 3% H2O 2 a 100 ° C durante 1 h. Luego, cada solución se neutralizó, se evaporó a cerca de 10 ml y cuantitativamente transferido a matraz aforado de 50 ml. El volumen se completa con agua destilada.

2.5 Las soluciones estándar y los gráficos de calibración
Las soluciones estándar se prepararon por dilución de la solución madre (1 mg mL-1) de la droga con metanol para TLC y la fase móvil para el método de LC. Los rangos de concentración fueron entre 100 y 1.000 mg mL-1 y de 1 a 100 mg mL-1 sobre las formas de TLC y LC, respectivamente. El área del pico promedio fueron graficados contra concentraciones.

Fig. Un LC cromatogramas de veraliprida y sus productos de degradación después de 0,5 horas, (a) 1 M NaOH, (b) 2 M HCl, (c) 3% H2O2, Fase móvil, 80:20 metanol-acetato de amonio (v / v), pH 3 a 25 ° C, K factor de retención, la selectividad α, R s resolución, T factor de cola.

3.3 Método de validación
Los métodos fueron validados con arreglo a normas ICH, documentando su linealidad, exactitud, precisión, límite de detección y cuantificación. Los resultados obtenidos fueron comparados estadísticamente con los métodos reportados y no hay diferencias significativas de la sustancia de drogas y medicamento. relaciones señal-ruido de 3 y 10 se utilizaron como criterios para la determinación del límite de detección y límite de cuantificación. La especificidad se evaluó, y el porcentaje de recuperación se calculó. La solidez fue investigado por la evaluación de la influencia de un pequeño cambio de las condiciones experimentales, tales como la resistencia orgánica, pH y caudal. Los resultados indican la capacidad del método para no ser afectada por pequeños cambios en las condiciones de los parámetros. prueba de aptitud del sistema se calculó y los resultados se muestran en la figura. 1.

3.4 Análisis de la formulación farmacéutica
Los métodos propuestos se han aplicado con éxito para la determinación de la droga en su formulación farmacéutica.

3.5 Cinética de Investigación

El proceso de degradación seguido pseudo cinética de primer orden. La tasa aparente de primer orden de la degradación constante y la vida media a cada temperatura se calcularon. Trazado de registro de valores obs K frente a 1 / T, el gráfico de Arrhenius fue encontrado para ser lineal. La energía de activación se encontró que 13,1 kcal mol-1. El valor sugerido la inestabilidad intermedio de la droga.

4 Conclusión
Los métodos sugeridos sólo se puede aplicar para estudios de estabilidad acelerada para predecir las fechas de caducidad de los productos farmacéuticos, y podría ser utilizado para las pruebas de pureza, en el control de calidad de los medicamentos estudiados.

References
1.Martindale (2007) The complete drug reference, 35th edn. The pharmaceutical press, London, 1736

2.Michele R, Antonella A (2005) J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 17:252–253, PMID 15939983

3.Vincenzo DL, Giuseppe M, Maria CM, Elisa F, Ada D, Felice P (2006) Expert Opin Drug Saf 5:695–701. doi:10.1517/14740338.5.5.695


4.The Merck Index (2006) 14th edn. Merck and Co. Inc., Whitehouse Station, pp 1710

5.Staveris S, Jung L, Gamet G, Koffel JC (1985) J Chromatogr 338:79–88


6.ICH Q2A (1994) Validation of analytical methods: definitions and terminology. In: IFPMA (ed) International Conference on Harmonization, Geneva

7.ICH Q2B (1996) Validation of analytical procedure: method logy. In: IFPMA (ed) International Conferences on Harmonization, Geneva

8.Clark’s (2004) Analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material, third edition. Pharmaceutical Press, London, p 293
......
Limited Short Communication
Validated Stability-Indicating Chromatographic Methods for the Determination of Veralipride in Presence of Its Degradation Products
Maissa Yacoub Salem1, Nahla Nour El Din Salama2, Lobna Mohammed Abd El Halim2 and Laila El-Sayed Abdel Fattah1

(1) Analytical Chemistry Department, Faculty of Pharmacy, Cairo University, Cairo, Egypt
(2) National Organization for Drug Control and Research (NODCAR), 6 Abou Hazem Street, Pyramids, P.O. Box 29, Cairo, Egypt

Two sensitive and selective chromatographic methods were developed and validated for determination of veralipride in presence of its degradation products. Forced degradation studies were performed, using HCl, NaOH and 3% H2O2. The first method is based on thin-layer chromatographic separation of the intact drug spot from its degradation, followed by densitometric measurements. The second method is based on isocratic liquid chromatographic separation of the studied drug from its degradation on a reversed phase C18 column. The proposed LC method was utilized to investigate the kinetics of alkaline degradation process of the selected drug at different temperatures.
Keywords Thin layer chromatography - Column liquid chromatography - Stability studies - Veralipride


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1 Introduction
Veralipride (Ver) is an anti-psychotic drug, used in treatment of cardiovascular and psychological symptoms associated with the menopause [1–3]. It is N-[(1-allyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-sulphamoyl-2-veretramide [4].

In literature, gas chromatography with mass spectrometry or flame ionization detector was used [5]. The International Conference on Harmonization (ICH) guidelines recommend that stress testing should be carried out to elucidate the inherent stability characteristics of the active substance. Acidic, alkaline and oxidative stability are required [6, 7]. Since no methods have been published for determination of Ver in presence of its degradation products, the aim of this work was to develop densitometric TLC and LC methods for determination of Ver in presence of its degradation products (Table 1). Furthermore, the developed LC method was used to investigate the kinetics of the alkaline degradation process.
Table 1 Results of assay validation obtained by applying the proposed TLC and LC methods for the determination of veralipride in drug substance and drug product
Parameters
Veralipride

TLC
LC

Linearity range
1–10 μg spot−1
1–100 μg mL−1

Accuracya

Mean ± RSD%b
99.83 ± 1.44
100.35 ± 1.45

Mean ± RSD%c
99.18 ± 0.676
99.58 ± 1.17

Precision

Intraday RSD%d
0.76
1.52

Interday RSD%d
0.49
0.54

LOD
0.041 μg spot−1
0.015 μg mL−1

LOQ
0.086 μg spot−1
0.044 μg mL−1

Specificity

Mean ± RSD%
100.39 ± 1.10
99.31 ± 1.08

Regression equatione

Slope
1.73 × 102
12.5 × 103

SE of the slope
2.55
83.21

Confidence limit of slopef
1.66–1.80 × 102
12.39–12.79 × 103

Intercept
9.29 × 102
11.80 × 103

SE of the intercept
15.49
4.57 × 103

Confidence limit of interceptf
8.86–9.72 × 102
10.55–22.67 × 103

Correlation coefficient (r)
0.999
0.999


a n = 6
bDrug substance
cDrug product
d n = 9
e Y = a + bc, where C is the concentration in μg spot−1 for TLC and in μg mL−1 for LC and Y is the peak area
f95% confidence limit

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2 Experimental
2.1 Instrumentation
TLC plates (20 × 20 cm2, aluminum plates precoated with 0.2 mm silica gel F254), were purchased from Macherey Nagel (Germany) and the samples were applied to the plates with a 25 μL Hamilton micro-syringe. A Shimadzu dual wavelength flying spot densitometer, Model CS-9301 PC (Tokyo, Japan) was used. The measurements conditions were as follows: wavelength = 295 nm; photo mode = reflection; scan mode = zigzage; swing width = 10.

The LC system (Waters, USA) consisted of a model series 600 LC pump and Model 600 controller unit, a Model 486 tunable absorbance detector, an injector valve with 20 μL constant loop, and a Model 746 data module. Luna C18 column, 5 μm, 25 cm × 4.6 mm (Phenomenex, CA, USA) was used. The FT-IR and MS were performed in the Micro Analytical Center, Cairo University. FT-IR spectra were recorded on a Bruker Vector 22 spectrometer (Bruker Instruments, Rheinstetten, Germany) using KBr pellets in the range (4,000–400 cm−1).

Mass spectrometry instrument, (Shimadzu, Japan) GC-MS-Qp-1000 EX quadruple spectrometer was used. The system was operating in the following regime, Electron voltage: 70 eV, Ion source temperature: 200 °C, Ionization mode: EI, ACQ Mode : scan, Scan speed: 769.

2.2 Materials and Reagents
Ver was kindly supplied by Memphis Co. (Cairo, Egypt). Its purity was certified to contain 99.70%. Agreal capsule was manufactured by Memphis Co. under license from Synthelabo Laboratories, France and labeled to contain 100 mg/capsule. All chemicals used were LC or analytical grade. The water for LC was prepared by double glass distillation and filteration through a 0.47 μm membrane filter (Alltech Associate, USA). Ammonium acetate, 1 mM (Surechem Co., UK) was used. Methanol (Lab. Scan, Ireland) was of LC grade. Ninhydrin (Sigma, USA), chloroform, hydrochloric acid (Fischer Scientific, UK) toluene, ammonia, glacial acetic acid, hydrogen peroxide and sodium hydroxide (Adwic Co., Egypt) were of analytical grade.

2.3 Chromatographic Conditions
2.3.1 TLC
The plate was developed in toluene–methanol–chloroform–10% ammonia 5:3:6:0.1 (v/v) as a developing system. For detection and quantification 10 μL each of the sample solution and standard solutions were applied. The plates were developed in the usual ascending way, air dried, and scanned at 295 nm.

2.3.2 LC
The mobile phase was methanol–1 mM ammonium acetate in a ratio of 80:20 (v/v) and adjusted to pH 3 with acetic acid. The flow rate was 1 mL min−1. All determinations were performed at ambient temperature, the injection volume was 20 μL, and wavelength was 295 nm.

2.4 Preparation of Degradation Products
An accurately weighed 50 mg of Ver was transferred into three round bottom flasks. The flasks were subjected to alkaline, acidic and oxidative stress degradations by refluxing with 50 mL 1 M NaOH, 2 M HCl and 3% H 2O 2 at 100 °C for 1 h. Then each solution was neutralized, evaporated to about 10 mL and quantitatively transferred to 50 mL volumetric flask. The volume was completed with distilled water.

2.5 Standard Solutions and Calibration Graphs
The standard solutions were prepared by diluting the stock solution (1 mg mL−1) of the drug with methanol for TLC and mobile phase for LC method. The concentration ranges were 100 to 1,000 μg mL−1 and 1 to 100 μg mL−1 for TLC and LC methods, respectively. The average peak areas were calculated and plotted versus concentrations.

2.6 Laboratory Prepared Mixtures
Laboratory prepared mixtures of Ver and its degradation products in the concentration range, 10–90% for TLC and 1–99% for LC were prepared and analyzed. The percentage recovery was calculated.

2.7 Application to Pharmaceutical Formulation
An accurately weighed amount of ten capsules equivalent to 100 mg of Ver was dissolved in 80 mL methanol and stirred with a magnetic stirrer for 30 min. The solution was transferred quantitatively to a 100 mL volumetric flask, diluted to volume with methanol, and filtered. Then the procedures were completed as mentioned above.

2.8 Kinetic Investigation of Alkaline Degradation Products
An accurately weighed 50 mg of Ver was dissolved in 50 mL 1 M NaOH, and 5 mL was transferred into a series of stoppered test tubes, and placed in a thermostatic water bath at different temperatures (90, 80, 70, 60, 50 °C) for different time intervals. The content of each tube was neutralized and transferred to 50 mL volumetric flasks and the volume was completed with mobile phase. Five milliliter were transferred into 10 mL volumetric flasks and the volume was completed with mobile phase. Then LC was applied.


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3 Results and Discussion
3.1 TLC
The experimental conditions such as developing system composition, scan mode and wavelength were optimized. Complete resolution was achieved by using toluene–methanol–chloroform–10% ammonia in a ratio of 5:3:6:0.1(v/v). Two degradants spots namely 2,3-(dimethoxy-5-sulfamoyl-phenyl)acetic acid with R f 0.11 and C-(1-allyl-pyrrolidin-2-yl)methylamine with R f zero appeared under acidic or alkaline degradation but one degradate was obtained namely 2,3-dimethoxy-N-(1-oxiranyl methyl-pyrrolidin-2-yl methyl)-5-sulphamoyl-benzamide with R f 0.21 through oxidative degradation. The R f of Ver was 0.49.

Degradate with R f zero was detected by ninhydrin [8]. All degradants were identified by FT-IR and mass spectroscopy.

3.2 LC
A satisfactory separation was obtained with mobile phase consisting of methanol–1 mM ammonium acetate 80:20 (v/v), pH 3 adjusted with glacial acetic acid. The specificity of LC is illustrated in Fig. 1.

Fig. 1 LC chromatograms of veralipride and its degradants after 0.5 h, (a) 1 M NaOH, (b) 2 M HCl, (c) 3% H2O2, Mobile phase, methanol–ammonium acetate 80:20 (v/v), pH 3 at 25 °C, K Retention factor, α selectivity, R s resolution, T Tailing factor

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3.3 Method Validation
The methods were validated according to ICH regulations by documenting their linearity, accuracy, precision, limit of detection and quantification. The results obtained were statistically compared with the reported methods and there is no significant difference for the drug substance and drug product. Signal-to-noise ratios of 3 and 10 were used as the criteria for determination of LOD and LOQ. The specificity was assessed, and the percentage recovery was calculated. The robustness was investigated by evaluating the influence of small change of experimental conditions, such as organic strength, pH and flow rate. The results indicate the ability of the method to remain unaffected by small changes in parameter conditions. System suitability test was calculated and the results are shown in Fig. 1.

3.4 Analysis of Pharmaceutical Formulation
The proposed methods were successfully applied for determination of the drug in its pharmaceutical formulation.

3.5 Kinetics Investigation
The degradation process followed pseudo first-order kinetics. The apparent first-order degradation rate constant and the half-life at each temperature were calculated. Plotting log K obs values versus 1/T, the Arrhenius plot was found to be linear. The activation energy was found to be 13.1 kcal mol−1. The value suggested intermediate instability of the drug.


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4 Conclusion
The suggested methods can simply be applied for accelerated stability studies to predict expiry dates of pharmaceuticals, and could be used for purity testing, in quality control of the studied drug.



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References
1. Martindale (2007) The complete drug reference, 35th edn. The pharmaceutical press, London, 1736

2. Michele R, Antonella A (2005) J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 17:252–253, PMID 15939983

3. Vincenzo DL, Giuseppe M, Maria CM, Elisa F, Ada D, Felice P (2006) Expert Opin Drug Saf 5:695–701. doi:10.1517/14740338.5.5.695


4. The Merck Index (2006) 14th edn. Merck and Co. Inc., Whitehouse Station, pp 1710

5. Staveris S, Jung L, Gamet G, Koffel JC (1985) J Chromatogr 338:79–88


6. ICH Q2A (1994) Validation of analytical methods: definitions and terminology. In: IFPMA (ed) International Conference on Harmonization, Geneva

7. ICH Q2B (1996) Validation of analytical procedure: methodology. In: IFPMA (ed) International Conferences on Harmonization, Geneva

8. Clark’s (2004) Analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material, third edition. Pharmaceutical Press, London, p 293

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "Este nuevo grupo de benzamidas es adecuado para las investigaciones de la dopamina D-2 receptores "

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PERO QUÉ HA HECHO LA:

"COMUNIDAD INTERNACIONAL SOBRE LA SALUD"

PARA UNOS "SOFOCOS" PERMITEN ESTE "VENENO" ???

Potenciales agentes antipsicóticos. Parte 8 † . Antidopaminérgicos propiedades de un conjunto potente de la 5-sustituido (-)-( S) - N - [(1-ethylpyrrolidin-2-il) metil] -2,3-dimethoxybcnzaimides. Síntesis a través de LITHIO común intermedios.

Una serie de 5-sustituidos (-)-( S) - N - [(1-ethylpyrrolidin-2-il) metil] -2,3-diniethoxybenzanndes fueron hechas por la reacción del cloruro de benzoilo correspondiente a (S) -1 - ethylpyrrolidine-2-methylaruine (→ 14-16, 18-21). Los ácidos se han preparado de una manera regiospecific de 5-bromo-2 ,3-dimethoxybenzoic que estaba protegido como dihydrooxazole (→ 8.4), metalated, reaccionó con diferentes electrófilos (MEI, ETI, BuBr, CC1 3 CCl 3 o MeSSMe), y se hidroliza (→ 9-13). Por otra parte, (-)-( S)-5-bromo-N - [(1-ethylpyrrolidin-2-il) metil] -2,3-di-methoxybenzamide fue tratado con KH seguido por BuLi y un electrófilo (I 2 o Me 3 sic) para dar el 5-yodo y 5 - (trimetilsilil) derivados de 17 y 22, respectivamente. Todo sustituido amidas 5 fueron muy potentes inhibidores de la 3 H] espiperona [obligatorio en las membranas estriado de ratas con valores de IC50 de 0,5 a 5 nM. Por lo tanto, un volumen estérico relativamente grandes se pueden acomodar en el párrafo posición del grupo 2-MeO. Este trabajo también es compatible con la idea de que un resultado positivo, así como el potencial electrostático negativo se puede encontrar en esta posición. Un número seleccionado de los derivados también fueron investigados en vivo y se encontró que inhiben la apomorfina inducida por las respuestas de comportamiento en el mismo rango de dosis como el haloperidol y racloprida. Este nuevo grupo de benzamidas es adecuado para las investigaciones de la dopamina D-2 receptores en forma de etiqueta o sin etiquetar.

Potential antipsychotic agents. Part 8†. Antidopaminergic properties of a potent series of 5-substituted (−)-(S)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dimethoxybcnzaimides. Synthesis via common lithio intermediates

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A series of 5-substituted (−)-(S)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-diniethoxybenzanndes were made by reaction of the corresponding benzoyl chlorides with (S)-1-ethylpyrrolidine-2-methylaruine (→ 14–16, 18–21). The acids required were prepared in a regiospecific manner from 5-bromo-2,3-dimethoxybenzoic acid which was protected as dihydrooxazole (→ 4–8), metalated, reacted with various electrophiles (MeI, EtI, BuBr, CC13CCl3 or MeSSMe), and hydrolyzed (→9–13). Alternatively, (-)-(S)-5-bromo-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-di-methoxybenzamide was treated with KH followed by BuLi and an electrophile (I2 or Me3SiCl) to give the 5-iodo and 5-(trimethylsilyl) derivatives 17 and 22, respectively. All 5-substituted amides were highly potent inhibitors of [3H]spiperone binding in rat striatal membranes with IC50 values of 0.5 to 5 nM. Thus, a relatively large steric bulk can be accomodated in the position para to the 2-MeO group. This work also supports the notion that a positive as well as negative electrostatic potential can be located in this position. A selected number of derivatives were also investigated in vivo and found to inhibit apomorphine-induced behavioural responses in the same dose range as haloperidol and raclopride. This new group of benzamides is suitable for investigations of dopamine D-2 receptors in labelled or unlabelled form.

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "DELAGRANGE/SYNTHELABO/SANOFI AVENTIS" NOS ENVIAN LO SIQUIENTE:

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Veraliprida/Veralipride; orthomethoxybenzamide;

Veraliprida/Veralipride, se marcó con grupos trideuteromethyl por primera vez en la o-metoxi y más tarde en los respectivos o-y posiciones metoxi-m para las funciones benzamida.
benzaldehídos hidroxilados fueron los materiales de partida y (CD 3) 2 SO 4, el etiquetado de sustancias. Una síntesis conocida fue seguida de veraliprida-d 3.

Esta síntesis se modificó sustancialmente en los últimos pasos para la veraliprida-día 6 con la introducción de una reacción de intercambio de éster que aumentó el rendimiento global.

• Veralipride;
• orthomethoxybenzamide;
• deuterium labelled

Veralipride was labelled with trideuteromethyl groups first in the o-methoxy and later in both o-and m-methoxy positions respective to the benzamide functions. Hydroxylated benzaldehydes were the starting materials and (CD3)2SO4 the labelling substance. A known synthesis was followed for veralipride-d3. This synthesis was extensively modified in the final steps for veralipride-d6 by introducing an ester exchange reaction which increased the overall yield.

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¿qué delirium ni qué .....?

Para mujeres que no padeciamos de nada.

Expliquen, Expliquensen:

"QUE HICIERON CON TODAS NOSOTRAS QUE TOMAMOS ESE VENENO"

Los médicos de AP exigen a Jiménez que no invada su libertad de prescripción con los recortes en Farmacia

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VI REUNIÓN DEL FORO DE MÉDICOS DE ATENCIÓN PRIMARIA

Los médicos de AP exigen a Jiménez que no invada su libertad de prescripción con los recortes en Farmacia.

Han pedido una reunión con la ministra de Sanidad para exponer las principales preocupacines del colectivo

MADRID, 18 Oct. (EUROPA PRESS) -

Los médicos de Atención Primaria (AP) han manifestado este lunes su malestar con las políticas de recorte de gasto farmacéutico impulsadas desde el Ministerio de Sanidad y Política Social que, según el colectivo, "merman la libertad de prescripción del médico" y dejan a un lado la ética y la evidencia científica para darle prioridad a criterios economicistas.

Según ha explicado el presidente de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), el doctor Julio Zarco, "el médico de AP es soberano ante la prescripción de medicamentos y no debe verse estrangulado por los recortes en el gasto farmacéutico impuestos por las comunidades autónomas".

"Es indignante para la profesión ser el cancerbero de la Administración; el contrato social entre el médico y el paciente es mucho más potente que lo que puedan decir el ministerio o las comunidades", asegura Zarco, que ha expuesto las principales reivindicaciones del colectivo en representación de SEMERGEN, la Organización Médica Colegial (OMC), la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (semFYC) y la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap), entre otras participantes en este foro.

Entre ellas, el presidente de SEMERGEN ha destacado el conflicto existente con la homologación de los títulos de más de 4.000 médicos que se encuentran en una situación "ilegal" debido a la paralización del Real Decreto 1753/98. "Estos profesionales --comenta el doctor Zarco-- tienen plaza propia, pero no el título de Medicina Familiar, algo que debería haberse resuelto ya en 2008".

Mientras se desbloquea la situación, estos profesionales se encuentran en un escenario en el que "tienen muchos años de experiencia en esta disciplina, pero tienen la mitad de puntos para afrontar una oposición o pedir un traslado de centro que una persona que se haya sacado el título hace dos años o un médico extranjero que haya homologado su certificado", indica.

RETRASO EN LA INFORMATIZACIÓN DE LAS CONSULTAS

Por otra parte, la sexta reunión del Foro de la AP también ha servido para poner de manifiesto el retraso en la informatización de las consultas, que sólo llega al 50 por ciento, y que, además, "es diferente en cada una de las 17 comunidades y se está convirtiendo en una herramienta de control del gasto en lugar de ser sólo informativa", asegura el presidente de SEMERGEN.

Asimismo, de la reunión también ha salido la propuesta de concertar una reunión entre la ministra del ramo, Trinidad Jiménez, y los representantes del Foro de la AP, donde se le expondrán estas reivindicaciones y "se le hará saber que la profesión se está vertebrando" y que "no va a ser una 'chacha' para todo", destaca el doctor Zarco.

En esta línea, el representante del foro también ha subrayado que los médicos de AP se sienten "frustrados y defraudados" ante la ruptura del Pacto por la Sanidad, que es "una hoja de ruta imprescindible para mejorar el Sistema Nacional de Salud (SNS) en los próximos diez o veinte años y que está por encima de los intereses partidistas de los políticos".
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ESTA ASOCIACIÓN DESEA TRANSMITIR EL QUE NO ESTAMOS EN NADA DE "ACUERDO" EN QUE:

"NO PERMITIERAN LA ENTRADA AL PERIODISTA DE ACTA SANITARIA".