REEVALUACIÓN DE LAS Cápsulas AGREAL (veraliprida) EN EL MARCO DEL PROCEDIMIENTO DE ARBITRAJE EUROPEO Julio de 2007
1. INTRODUCCIÓN El 19 de julio de 2007, el Comité Europeo de especialidades farmacéuticas (CHMP) propuso que se retirara la Autorización de comercialización (MA) de AGREAL, capsules (veralipride) en el contexto de un procedimiento de reglamentación. arbitraje a nivel europeo sobre la base del artículo 31 de la Directiva Europea 2001/83 / CE. El principio activo de esta especialidad es veralipride, un neuroléptico de la familia de las benzamidas. AGREAL obtuvo una autorización de comercialización en Francia el 3 de diciembre de 1979 para la indicación "tratamiento de enrojecimiento discapacitante asociado a las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia confirmada". La dosis es de 100 mg, una cápsula por día, 20 días por mes. La duración del tratamiento se limitó a tres meses (AMM actualizado en 2006).
Contexto del procedimiento de reglamentación
Veralipride se comercializó en 6 países europeos: Bélgica, España, Francia, Italia, Luxemburgo y Portugal, donde las AM eran nacionales. Algunos estados reevaluaron la relación beneficio / riesgo en 2005.
- Reevaluaciones nacionales de la relación beneficio / riesgo realizada en 2005: En Francia: el 16 de febrero de 2005 se estableció una encuesta oficial de farmacovigilancia sobre los efectos neurológicos y psiquiátricos notificados con veralipride debido a un aumento en la tasa de notificación efectos extrapiramidales informados en la base de datos nacional de farmacovigilancia. Los resultados de esta encuesta se presentaron a la Comisión Nacional de Farmacovigilancia el 31 de mayo de 2005 (ver apéndice). Los efectos adversos neurológicos de AGREAL, los efectos farmacológicos esperados de los neurolépticos, son manifestaciones extrapiramidales que incluyen discinesias tardías. La severidad de esta última radica en la posible persistencia de las secuelas. En la encuesta presentada, las discinesias tardías se produjeron principalmente en pacientes tratados de forma continua y a largo plazo, de ahí la importancia de limitar la duración del tratamiento a 3 meses como máximo con curas de 20 días por mes. . En cuanto a los efectos secundarios psiquiátricos (principalmente depresión y ansiedad), podemos distinguir aquellos que ocurren durante el tratamiento, que no constituyen, por su número o naturaleza, un problema importante, y los más numerosos, que ocurren durante los intervalos libres entre dos cursos o cuando se detiene el tratamiento. Estos últimos probablemente estén relacionados con el tratamiento, pero los efectos psiquiátricos observados en esta encuesta no fueron de la misma gravedad que las discinesias tardías. Cabe señalar que la tasa de notificación de eventos adversos neurológicos y psiquiátricos fue baja y estable en el tiempo. La Comisión AMM, incautada por la Comisión Nacional de Farmacovigilancia, revisó el balance beneficio / riesgo de veralipride en julio de 2005. Concluyó que la relación beneficio / riesgo era favorable en pacientes que respondían al tratamiento, pero que necesitaba fortalecerse. información en el Resumen de las Características del Producto (SPC) sobre las modalidades y riesgos del tratamiento y limitar el tratamiento a una duración total de tres meses. En particular, se ha agregado una caja que menciona que es un neuroléptico que puede conducir a discinesias y síndromes de Parkinson, así como a la posibilidad de aparición de trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, especialmente entre dos tratamientos o cuando el tratamiento se detiene.
En los otros estados europeos: en 2005, Italia y Portugal concluyeron, como Francia, que la relación beneficio / riesgo seguía siendo favorable. Estos países reforzaron la información sobre los efectos adversos de este medicamento y también limitaron la duración total del tratamiento a tres meses. España también reevaluó el balance beneficio / riesgo de veralipride principalmente debido a eventos adversos psiquiátricos y síndromes de abstinencia (principalmente depresión y ansiedad), y decidió retirar la autorización de comercialización del producto el 27 de junio de 2005.
- Los procedimientos de arbitraje iniciado en Europa en septiembre de 2006: Frente a las diferencias en los resultados entre los diferentes estados europeos, el arbitraje de la relación beneficio / riesgo Veraliprida en el tratamiento de los sofocos de la menopausia se desencadena por el CHMP incautada por la Comisión Europea el 7 de septiembre de 2006. Francia y Holanda han sido nombrados relatores para el procedimiento de arbitraje. Los datos de eficacia de los ensayos clínicos presentados por el TAC en el curso del procedimiento de arbitraje fueron similares a los presentados durante la reevaluación nacional. Los datos de seguridad para el uso se han complementado con datos de farmacovigilancia internacional informados desde 2005.
2. DATOS FARMACODINÁMICOS El VERALIPLIDA es un neuroléptico que exhibe experimentalmente actividad antagonista de la dopamina. Estimula la secreción de prolactina. Veralipride está desprovisto de cualquier actividad hormonal o esteroide.
3. DATOS CLÍNICOS
3.1. ESQUEMA TERAPIA Un estudio en comparación doble ciego, eficacia y seguridad de la administración continua y una administración discontinua (20 días por mes) de Veraliprida administrado a una dosis de 100 mg / día durante 3 meses en 39 pacientes menopausia y con bochornos. La eficacia en la frecuencia e intensidad de los bochornos no fue significativamente diferente entre los 2 grupos de tratamiento. La tolerancia clínica fue comparable en ambos grupos. Por otro lado, la tolerancia biológica fue mejor bajo tratamiento discontinuo, con un aumento menor en la prolactinemia que bajo tratamiento continuo. El perfil de seguridad del esquema de administración discontinua parece más favorable que el del patrón continuo, al tiempo que se preserva la efectividad del tratamiento.
3.2. EFECTIVIDAD CLÍNICA Veripripride obtuvo la autorización de comercialización en 1979. En consecuencia, los estudios de eficacia generalmente son antiguos (realizados entre 1975 y 1994), y presentan una metodología correspondiente a los estándares entonces en vigor. La mayoría de estos estudios incluyeron un pequeño número de pacientes, y fueron a corto plazo, generalmente menores o iguales a 3 meses. El archivo clínico contenía 19 estudios de eficacia, incluidos 11 estudios controlados con placebo (10 doble ciego y uno simple ciego) y 2 estudios comparativos con estrógenos equinos conjugados. Diez estudios doble ciego controlados con placebo evaluaron la eficacia del ciclo de 20 días de veralipride. Un total de 543 mujeres se incluyeron en estos estudios, de los cuales 327 recibieron veraliprida. Las características principales de estos estudios son las siguientes:
- El número de mujeres analizadas fue entre 32 y 144 según los estudios (13 a 77 en el grupo de veraliprida);
- La duración del tratamiento fue de 1 a 4 cursos consecutivos de 20 días por mes; -
La edad de la menopausia y la frecuencia y gravedad de los sofocos al inicio del estudio no siempre se especificaron; - En la mayoría de los estudios, el punto final de eficacia fue una puntuación que incluye la frecuencia y la gravedad de los sofocos. Solo 2 estudios han estudiado el efecto de véralipride específicamente en la frecuencia de los bochornos y un estudio específico sobre la gravedad de los sofocos. Todos los estudios mostraron una mayor eficacia de véralipride que el placebo en los bochornos de la menopausia. La disminución en el número de bochornos fue de aproximadamente 60% con veralipride y 35% con placebo. La eficacia de veralipride se mantuvo durante la duración total del tratamiento, es decir, al menos 3 meses.
Pocos pacientes estuvieron expuestos a veralipride más de 3 meses, la mayoría en estudios no comparativos. Los estrógenos son el tratamiento estándar para los síntomas vasomotores de la menopausia. Dos pequeños estudios compararon véralipride con estrógenos equinos conjugados. La metodología y el pequeño número de mujeres incluidas en estos estudios no cuantifican la diferencia de eficacia entre los dos tratamientos.
En conclusión, con base en los datos presentados, se demuestra la eficacia a corto plazo de véralipride en los bochornos menopáusicos, de acuerdo con el régimen recomendado (curas de 20 días por mes). Esta eficiencia es sin embargo moderada.
3.3. PERFIL DE SEGURIDAD EN EL EMPLEO La farmacovigilancia Internacional de Vigilancia desde la primera comercialización Veraliprida abarca 27 años, es de 1,8 millones de años, tratamiento, aproximadamente el 75% en Francia y un 9% en España. Un total de 588 notificaciones se registraron en la base de datos de farmacovigilancia internacional del TAC hasta el 31 de agosto de 2006. La mayoría de los casos incluyeron eventos adversos psiquiátricos (61% de los casos) o neurológicos (52% de los casos). (una notificación que puede informar varios eventos indeseables). De estas notificaciones, 54% fueron reportadas en España (96% de las cuales resultaron de la comunicación referente al retiro de la EM española).
- Efectos secundarios neurológicos Los principales trastornos neurológicos son síntomas extrapiramidales, raramente discinesias tardías. Estos eventos adversos están relacionados con el perfil farmacológico del antagonista de la dopamina de veralipride. Se notificaron principalmente en España (54%, de los cuales 99% después del retiro de MA) y en Francia (40%). Las discinesias tardías (16% de los casos) son eventos adversos potencialmente graves dado el riesgo de irreversibilidad (49% de los casos). La duración del tratamiento fue mayor a 3 meses en el 86% de los casos. En el 31% de los casos, se identificaron tratamientos concomitantes o antecedentes que pueden contribuir al inicio de la discinesia tardía. Un análisis de casos franceses muestra un retraso generalmente largo (de 1 año a más de 10 años).
- Efectos secundarios psiquiátricos Los principales trastornos psiquiátricos que se informan son depresión y ansiedad, de los cuales 37% ocurrieron después del cese del tratamiento o entre 2 cursos. De estos casos, el 13% se informó en Francia y el 81% en España (de los cuales el 97% después de la retirada de la EM). Entre los casos franceses: - 61% ocurrieron al final del tratamiento o entre 2 curas, ninguno de estos casos fue codificado en serio y la responsabilidad se consideró probable en 12% de ellos; - 33% ocurrió durante el curso del tratamiento, incluido un caso de depresión codificada severa, la responsabilidad se consideró probable solo en un caso. En un número de casos, estos trastornos persistieron después de interrumpir el tratamiento Veraliprida y a pesar del establecimiento de un tratamiento adecuado, lo que puede sugerir un trastorno preexistente en lugar de un evento adverso subyacente relacionada con el tratamiento con Veraliprida. Aunque no se puede descartar un efecto de clase de abstinencia de los antagonistas dopaminérgicos, algunos elementos no respaldan esta posibilidad. Por un lado, en comparación con otros antagonistas dopaminérgicos, la naturaleza de los eventos adversos que ocurren después de la interrupción del tratamiento con veralipride es diferente. Por otro lado, el impacto de los síntomas vasomotores y el período de transición de la pre-menopáusico a post-menopausia son factores predisponentes para la aparición de trastornos del estado de ánimo, independientemente de cualquier efecto farmacológico.
En conclusión, durante un período de más de 20 años de vigilancia posterior a la comercialización, la tasa de eventos adversos neurológicos y psiquiátricos reportados es pequeño (en Francia, respectivamente, 0,25 y 0,096 por millón de días de tratamiento).
La limitación de la duración del tratamiento con 3 curas tenía como objetivo mejorar el perfil de seguridad de uso de veralipride. De hecho, el 78% de los casos, incluido un trastorno psiquiátrico, el 68% de los casos, incluidos los trastornos extrapiramidales, y el 86% de los casos, incluida la discinesia tardía, se produjeron después de 3 meses de tratamiento.
4. BALANCE BENEFICIO / RIESGO
Los estudios clínicos muestran, a pesar de las limitaciones metodológicas, que veralipride tiene una eficacia moderada en los bochornos de la menopausia. Esta eficacia es más baja que el estrógeno pero más alta que el placebo, y se mantiene durante al menos 3 cursos. El perfil de seguridad de veralipride es el de un neuroléptico.
Los efectos neurológicos indeseables son efectos farmacológicos conocidos de los neurolépticos, que pueden conducir a discinesias tardías, que pueden ser irreversibles. La morbilidad asociada con eventos adversos psiquiátricos, como insomnio, depresión y ansiedad, durante el tratamiento, entre dos ciclos de tratamiento o cuando se interrumpe el tratamiento, es baja. La tasa de notificación y la naturaleza de los efectos adversos informados son estables, a excepción del aumento observado en España en 2005 y 2006 tras la retirada de la EM española.
El CHMP consideró que la eficacia moderada de veralipride no superaba el riesgo de eventos adversos neurológicos y psiquiátricos, en particular las discinesias tardías imprevisibles e irreversibles, más el riesgo de hiperprolactinemia. La propuesta de la empresa de limitar la duración total del tratamiento a 3 meses no fue retenida por el CHMP: en primer lugar porque no evitaría completamente los eventos adversos, que pueden ocurrir antes de los 3 meses, y en segundo lugar porque no trataría los sofocos de larga duración.
5. CONCLUSIÓN
De acuerdo con las conclusiones del Arbitraje Europeo, el 19 de julio de 2007 se propone la retirada de la AMM de veralipride. De hecho, el CHMP consideró que la relación beneficio / riesgo de veralipride era insuficiente para justificar el mantenimiento de la autorización de comercialización. Esta retirada debe ser ratificada por la Comisión Europea en septiembre.
ANEXO
ENCUESTA droga oficial sobre los efectos adversos neurológicos del CON y psiquiátricos Agreal (Veraliprida) en FRANCIA
Los resultados de la investigación oficial de farmacovigilancia se presentaron al Comité Nacional de Farmacovigilancia, el 31 de mayo de 2005. El Veraliprida se comercializa desde 1980. El estudio abarca el período de 1985 a marzo de 2005. Los casos analizados son de la base Datos de farmacovigilancia franceses y notificaciones al fabricante. Las mujeres tratadas en Francia se estima entre 122 463 y 489 852, en el supuesto de un régimen de cumplimiento (y bajo diferentes supuestos de tiempo de tratamiento durante un año (3, 6 y 12 meses) .
- Efectos neurológicos extrapiramidales: se seleccionaron un total de 119 notificaciones. Las observaciones se caracterizan como severas en 29 casos, no graves en 35 casos. Esta noción no se pudo especificar en 55 casos. Algunos pacientes asocian varios tipos de eventos extrapiramidales. presentaciones clínicas neurológicas fueron:
• 45 síndromes parkinsonianos (parkinsonismo): El tiempo de inicio varía de 2 días (empeoramiento de la enfermedad de Parkinson antes?) y 20 años. La apariencia es gradual e insidiosa. En 8 de los casos, el régimen de dosificación fue la recomendada en el RCP (dosis diaria, curar 20 días / mes, curso corto), pero en ambos casos el término se ha ampliado. En los demás casos, el cronograma de administración fue continuo, sin ventana terapéutica, con una duración promedio de 3.5 años ± 5.4 (máximo 20 años). La evolución fue favorable en 23 casos, desconocida o rechazar de manera inadecuada en 16 casos, es la persistencia de eventos parkinsonianos con descensos que van de 1 mes a 1 año en 6 casos.
• 39 casos de discinesia aguda: el tiempo medio de aparición de discinesias es de 13.4 ± 39.4 días días con extremos unas horas a 120 días. La mediana es de 2,5 días, lo que indica un efecto temprano. La edad de los pacientes es menor que en las observaciones de los síndromes parkinsonianos. La evolución es, en los casos indicados, muy rápidamente favorable después de la interrupción del tratamiento.
• 26 casos de discinesia tardía: por lo general no se observa el régimen de dosificación recomendado, particularmente en términos de ausencia de una ventana terapéutica (20 casos de tratamiento continuo, 6 casos de procesamiento por lotes) o en términos de duración (21 caso> 6 meses de tratamiento).
El retraso generalmente es largo (de 1 año a más de 10 años). La desaparición de la discinesia tardía después de suspendida la droga se informó en 5 casos. En 15 casos, se ha informado de la persistencia de fenómenos discinéticos con un descenso de entre un mes y nueve.
• 6 discinesias sin que sea posible ser más preciso, 11 temblores de actitud, 2 distonias y 2 desórdenes extrapiramidales sin mayor precisión.
En resumen, el desarrollo de efectos secundarios neurológicos es positivo en 85 casos (71%) después de interrumpir el tratamiento, mientras secuelas persisten en 12 casos (siempre en el marco de la discinesia tardía). En 18 casos, no hay un seguimiento adecuado después de suspender el tratamiento. Finalmente, en 7 casos, la evolución es desconocida. Los tratamientos a menudo son continuos y muy prolongados. Debemos recordar la naturaleza a menudo espectacular de las discinesias agudas, impredecibles pero no serias. Los mayores problemas se refieren a síndromes parkinsonianos donde la relación con Agréal® no siempre se hace, así como la discinesia tardía, que son debilitantes ya menudo irreversibles.
- Efectos secundarios psiquiátricos: en Francia, se seleccionaron 54 casos de efectos secundarios psiquiátricos. Estos se pueden distinguir principalmente en dos grupos:
• 33 casos (61%) se produjeron en el final del tratamiento (fallo final o el intervalo entre dos cursos): 19 casos de depresión (con o sin la ansiedad), 7 casos de síndrome abstinencia (con o sin ansiedad) y 7 casos de ansiedad. De estos casos, ninguno fue codificado como serio. En 7 casos, los pacientes tienen un historial psiquiátrico. La duración promedio del tratamiento fue de 29.6 meses, hasta 13 años. La rendición de cuentas se consideró probable en 4 casos, dudosa en 28 casos y no evaluable en 1 caso.
• 18 casos (33%) se produjeron durante el procesamiento: 9 casos de depresión, somnolencia 2, 2 Caso trastornos de la memoria, 1 caso de agitación, manía (imputabilidad de veralipride dudoso, otra droga más sospechosa), y 1 caso de pesadillas, dispareunia, disminución de la libido. Entre estos casos, uno fue grave (hospitalización por depresión). En dos casos, hubo una historia psiquiátrica. La duración promedio del tratamiento fue de 4.2 meses. La rendición de cuentas parece probable en 1 caso, dudosa en 12 casos y no evaluable en 5 casos.
- En conclusión: los efectos neurológicos adversos de Agreal® son los efectos farmacológicos esperados de los neurolépticos. Entre los efectos neurológicos observados en la encuesta, las discinesias tardías son graves ya que son difíciles de revertir e intratables. El retraso en el inicio de la discinesia tardía es muy variable, pero se sabe que algunos factores son favorables: cambios en las dosis, reducción de las dosis en casos de discinesia, interrupción del tratamiento o la adición de un anticolinérgico. . En la encuesta presentada, la discinesia tardía se produjo principalmente en pacientes tratados de forma continua y a largo plazo por Agreal®, de ahí la importancia de limitar la duración del tratamiento. Con respecto a los efectos psiquiátricos, podemos distinguir aquellos que aparecen durante el tratamiento, que no constituyen por su número o su naturaleza un problema particular, y aquellos, más numerosos, que aparecen en los intervalos libres entre dos curas o al final del tratamiento. medicación. Sin embargo, estos últimos probablemente estén relacionados con el tratamiento, pero los efectos psiquiátricos encontrados en esta encuesta son menos serio que los efectos neurológicos.
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