María Nieves Vivó-Orti, José Ignacio Tembl, Isabel Sastre-Bataller, Juan Francisco Vázquez-Costa, Patricia Sahuquillo, Juan Andrés Burguera
Objetivo. Describir la prevalencia de la hiperecogenicidad de la sustancia negra en dos muestras de pacientes, unos con diagnóstico de enfermedad de Parkinson (EP) según los criterios de la United Kingdom Parkinson’s Disease Society, y una población control, con el fin de establecer los propios valores de referencia para nuestro laboratorio de neurosonología.
Sujetos y métodos. Se seleccionaron dos muestras de pacientes compuestos por controles sanos sin enfermedad neurodegenerativa y pacientes con EP. Se realizaron mediciones planimétricas del área de ecogenicidad de la sustancia negra en ambos grupos. Se consideró la mayor área de ecogenicidad medida en cada lado en cada paciente. Se realizaron estadísticos descriptivos de la muestra. Se construyó la curva ROC para mostrar la precisión global, la sensibilidad y la especificidad del Doppler transcraneal en comparación con el diagnóstico clínico de EP.
Resultados. Se analizaron en total 45 pacientes con EP y 91 controles. Empleando nuestro propio punto de corte (percentil 90 de los controles = 0,22 cm2), presentaban hiperecogenicidad de la sustancia negra un 73,33% de los pacientes con EP y un 8,79% de los controles (p = 0). Se pudo apreciar un área bajo la curva del 93%, lo que expresa una buena precisión global del Doppler transcraneal en el diagnóstico de EP.
Conclusiones. La evaluación ultrasonográfica de la sustancia negra consigue detectar en nuestro laboratorio diferencias significativas entre los sujetos con EP y los sujetos normales. Los valores obtenidos en nuestro laboratorio están ligeramente por debajo de los establecidos como referencia internacional, y ofrecen unos excelentes valores de especificad y una aceptable sensibilidad en nuestro medio.
Palabras clave. Diagnóstico. Ecogenicidad. Enfermedad de Parkinson. Sustancia negra. Trastornos del movimiento. Ultrasonografía transcraneal.
Introducción
El diagnostico tanto de la enfermedad de Parkinson (EP) idiopatica como de los parkinsonismos atípicos y de varios sindromes parkinsonianos se basaesencialmente en criterios clinicos [1,2]. Sin embargo, en fases tempranas de la enfermedad, el diagnostico diferencial sigue siendo dificil [3,4], lo que ha motivado el desarrollo de tecnicas de soporte,tanto estructurales como funcionales, con el objetivo de mejorar la precision diagnostica.
En los ultimos años, la modernizacion de los equipos de ultrasonografia ha permitido que la neurosonologia incremente sus aplicaciones mas allá de las enfermedades cerebrovasculares, de manera que es capaz de visualizar las estructuras cerebrales profundas con cada vez mayor resolucion y evaluar las caracteristicas de estas segun su capacidad ecogenica, o que aporta informacion adicional y complementaria a la obtenida con otras tecnicas [5-8].
La ultrasonografia transcraneal (USTC) en modo B del parenquima cerebral ha surgido como una tecnica novedosa, de gran utilidad como apoyo diagnostico en enfermedades neurodegenerativas y, en particular, en el diagnostico de la EP idiopatica.
En 1995, Becker et al describieron el aumento de la ecogenicidad de la sustancia negra (SN+) en los pacientes con EP [9]. Este hallazgo supuso el punto de partida del actual y creciente interes por aplicar esta técnica en el diagnostico diferencial de los síndromes parkinsonianos. Desde entonces, el hallazgo de SN+ en los pacientes afectos por EP se ha descrito de forma consistente en varios estudios, y se ha establecido como un marcador sonografico de vulnerabilidad del sistema nigroestriatal y un marcador de riesgo de desarrollo de la enfermedad de Parkinson.
Pese a ello, la USTC como herramienta diagnostica de la EP no se encuentra universalizada en nuestro medio, en parte debido a que la medición del área de ecogenicidad de la sustancia negra presenta varias limitaciones, como la dependencia de la cualificación del explorador, la calidad de la ventana acústica y el propio equipo de ultrasonografia. Los valores umbral para la ecogenicidad de la sustancia negra podrían variar entre diferentes aparatos de ultrasonidos y diferentes laboratorios, y, de hecho, los valores de referencia en grandes grupos de pacientes se han establecido solo para ciertos equipos disponibles en el mercado [10,11]. Asi pues, los expertos recomiendan que cada laboratorio establezca sus propios valores de normalidad y puntos de corte en cuanto a la ecogenicidad de estas estructuras [11,12].
Por todo lo expuesto, hemos disenado el siguiente trabajo con el objetivo de describir la prevalencia de la hiperecogenicidad de la sustancia negra en dos grupos de pacientes, un grupo de sujetos con diagnostico clínico de EP y otro grupo control de sujetos libres de la enfermedad, con el fin de obtener los valores de referencia para nuestro laboratorio de neurosonologia.
Sujetos y métodos
Se diseno un estudio observacional, descriptivo y analítico, que se llevo a cabo en el servicio de neurología del Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valencia durante el primer trimestre de 2012. Se incluyo a dos grupos de pacientes: uno de sujetos efectos con EP y otro de sujetos control. El grupo de pacientes con EP consistió en una muestra de 48 individuos (33 varones y 15 mujeres) reclutados de forma consecutiva en nuestra unidad especializada en trastornos del movimiento, cuyo diagnostico se estableció de acuerdo con los criterios clínicos del banco de cerebros del Reino Unido [2]. El grupo control consistió en una muestra de 99 individuos (69 varones, 30 mujeres) sin enfermedad neurodegenerativa conocida, reclutados a partir de los referidos al laboratorio de ultrasonografia por patología vasculocerebral. Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes con historia de trastornos del movimiento, examen compatible con sindrome parkinsoniano y todos los sujetos con ictus que afectasen a las estructuras de interés (territorios profundos o vertebrobasilar). Todos los sujetos fueron sometidos a una exploración de USTC, realizada por un único neurólogo cualificado. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento para la realización de las exploraciones de acuerdo con los comités éticos locales.
Se recogieron datos en ambos grupos para las variables edad, sexo y calidad de la ventana temporal.
En lo que respecta a la calidad de ventana temporal, se clasificaron a los sujetos en tres grupos: ventana optima que permitía la medición por ambos lados; ventana suboptima que no permitia realizar mediciones en un lado, pero si en el otro; y mala ventana, cuando no se consiguio obtener medida alguna. Se realizaron mediciones del area de ecogenicidad de la sustancia negra en ambos lados. Se considero la mayor área de ecogenicidad medida en cada paciente.
Medición del área de ecogenicidad de sustancia negra por USTC
El estudio fue realizado por un neurologo experto con un equipo de ecografía modelo Toshiba Aplio XG (Tokio 2008, Japón), con una sonda de 2,5 MHz y obteniendo las imágenes en modo B a través de la ventana acústica temporal. Los parámetros de ajuste sonografico escogidos fueron: profundidad entre 14-16 cm y rango dinámico de 45-50 dB. La compensación de ganancia temporal y el brillo se retocaron de forma manual cuando el ajuste automático no era satisfactorio.
Con el sujeto comodamente tumbado en decúbito supino, se procedió a insonar mediante USTC en plano axial orbitomeatal en la base del craneo, donde el mesencéfalo es fácilmente reconocible como una estructura en forma de mariposa de baja ecogenicidad respecto a las cisternas basales que lo rodean. Se procedió a identificar dentro del mesencefalo las estructuras de mayor ecogenicidad, es decir, el núcleo rojo, la zona del rafe medio, el acueducto y la sustancia negra. Esta última aparece como un área parcheada o en banda en el pie del mesencéfalo. Para su valoración, optamos por determinar el área en una medición planimetrica siguiendo las recomendaciones de expertos [11]. Para ello, se congelo la imagen en el plano en que mejor se visualizaba el mesencéfalo, amplificando la imagen mediante zoom (3×), lo que permitió trazar con mayor precisión el contorno del área de la sustancia negra, y el aparato calculo automáticamente el área. El procedimiento se realizo en ambos lados y se considero el area mayor (Fig. 1).
Análisis estadístico
Se realizo un analisis descriptivo de la muestra. Se determino el percentil 90 (p90) del valor del area de ecogenicidad en los controles sanos y se construyo una curva ROC (Fig. 2) para determinar los puntos de corte de los valores de hiperecogenicidad, la sensibilidad y la especificidad de la prueba segun esto puntos. Para detectar diferencias en los valores medios de la variable cuantitativa entre diferentes grupos, se emplearon las pruebas de analisis de varianza.
Se asumieron las diferencias estadísticamente significativas con p < 0,05 y se realizo una corrección para comparaciones múltiples cuando fue necesario.
Realizamos la misma operación con las recomendaciones de consenso, que aconsejan establecer dos puntos de corte, uno en el percentil 75 (p75) y otro en el p90, y permiten una clasificación en ecogenicidad normal, intermedia e incrementada.
Finalmente, se compararon los valores con las cifras publicadas en los documentos de consenso [11,12], a saber, ecogenicidad normal en el área de la sustancia negra < 0,2 cm2, aumento de la SN+ en aquellos sujetos en los que, al menos en una de las dos sustancias negras, se obtenía una medición planimetría ≥ 0,25 cm2, y, como casos intermedios, aquellos con aéreas entre 0,20-0,24 cm2.
Resultados
Se evaluaron 147 sujetos, de los que se excluyeron 11 (7,48%) por presentar mala ventana acustica (ocho controles y tres enfermos). Se disponía de ventana en 45 pacientes con EP y en 91 controles, con acceso solo unilateral en seis pacientes con EP y en 12 controles.
El grupo de pacientes con EP estaba formado por 32 varones (71%) y 13 mujeres (29%), con una edad media de 69,4 } 7,9 anos. La media del area de sustancia negra en enfermos con EP fue de 0,3 } 0,134 cm2 (mediana: 0,3 cm2). El área media de la sustancia negra izquierda fue de 0,3 } 0,148 cm2, y en el lado derecho fue de 0,22 } 0,122 cm2.
En el grupo de pacientes control se obtuvieron datos de 67 varones (73,6%) y 24 mujeres (26,4%), con una edad media de 66,9 } 12,6 anos, sin diferencias significativas en edad o sexo respecto al grupo con EP. La media del area de la sustancia negra en los sujetos control fue de 0,1 } 0,08 cm2, mediana de 0,09 cm2 y p90 de 0,22 cm2. El área media de la sustancia negra izquierda fue de 0,07 } 0,085 cm2, y en el lado derecho, de 0,06 } 0,075 cm2.
La diferencia en el area de la sustancia negra entre sujetos con EP y en sujetos control resulto ser estadísticamente muy significativa (p < 0,001).
Para establecer el valor de la sustancia negra marcadamente hiperecogenica (SN+), se utilizo el valor del p90 de los controles (p90 = 0,22 cm2). Presentaban SN+ el 73,3% de los pacientes con EP (n = 33) y el 8,79% de los controles (n = 8; p = 0). Se construyo la curva ROC para mostrar la precisión global, la sensibilidad y la especificidad de la USTC frente al diagnostico clinico de EP (Fig. 2). Se puede apreciar un área bajo la curva del 93,4%, lo que expresa una buena precisión global de la USTC en el diagnostico de EP con valores de sensibilidad del 73,3% y especificidad del 91,2% para este punto de corte. El p75, límite para la ecogenicidad normal (SN–), fue de 0,15 cm2. Para este valor presentaban una SN– el 77% de los controles (n = 70) y el 4% de los pacientes con EP (n = 2). Para este punto de corte se obtuvo una sensibilidad del 95,6% y una especificidad < 75,8%.
Al clasificar según los puntos de corte publicados en la bibliografía, tomando un área < 0,2 cm2 como límite para la ecogenicidad normal de la sustancia negra, se reclasificarían como SN– siete controles y cuatro pacientes con EP respecto a nuestro valor del p75, y la sensibilidad caeria al 86,6%.
Por otro lado, tomando un area de sustancia negra ≥ 0,25 cm2 como marcador de la hiperecogenicidad, se reclasificarían dos pacientes con EP, que pasarían al grupo de ecogenicidad intermedia, y solo uno de los controles cambiaria de categoria en la clasificacion.
La sensibilidad y especificidad para este punto es del 68,9% y 92,3%, respectivamente.
En el grupo de controles, el valor medio de ecogenicidad de la sustancia negra no se incremento de forma significativa en diferentes grupos etéreos y tampoco lo hizo el numero de sujetos con área SN+ (Tabla I). En el grupo de pacientes con EP, ni el aérea media de la sustancia negra ni los pacientes con SN– se correlacionaron con la edad (Tabla II).
Discusión
La USTC es un método valioso como exploración complementaria a la clínica en el estudio de los pacientes con EP y ayuda a su diferenciación de los sujetos normales. En este estudio hemos podido demostrar un significativo y característico aumento del aérea de ecogenicidad de la sustancia negra en los pacientes con EP, en consonancia con la bibliografía publicada al respecto (Fig. 3). Sin embargo, nuestro trabajo constituye la primera serie amplia que describe y establece valores de referencia de la SN+ en nuestro medio, lo que supone un interesante punto de partida, previo a poder universalizar esta técnica como parte del estudio rutinario de los pacientes con EP.
Dejando a un lado las primeras descripciones realizadas por Becker et al, numerosos estudios han descrito prevalencias de la SN+ que oscilan entre el 80-100% de los pacientes con EP [13-19] (Tabla III).
Las razones de las diferentes prevalencias que se han comunicado pueden encontrarse en factores como la propia definición de la hiperecogenicidad, el equipo empleado y la experiencia del investigador.
Por ello, se recomienda que cada laboratorio de neurosonologia establezca sus propios valores de normalidad y anormalidad [11,12].
Frente a las valoraciones basadas en el grado de ecogenicidad en escalas visuales, que son mas dependientes de aparataje y observador [8,11], creemos que la valoración planimetría del aérea eco génica de la sustancia negra puede realizarse de forma sencilla y ha mostrado tener reducida variabilidad interobservador en manos de sonologos entrenados [20]. El consenso publicado a este respecto considera aéreas eco génicas normales < 0,20 cm2, areas marcadamente hiperecogenicas ≥ 0,25 cm2, mientras que áreas con valores intermedios de 0,20-0,24 cm2 se definen como levemente hiperecogenicas [11,21- 23]. Estas cifras estan publicadas mayoritariamente para sistemas de ultrasonidos Siemens, y los valores específicos de hiperecogenicidad e hipoecogenicidad de la sustancia negra pueden verse alterados con los diferentes equipos de ultrasonidos empleados [10,11]. Desafortunadamente, faltan estudios que comparen diferentes instrumentales en la misma cohorte de pacientes. En nuestro caso, el punto de corte obtenido de 0,22 cm2 es muy proximo al publicado de 0,25 cm2 y, utilizando uno u otro, no se modifica sustancialmente la clasificación de nuestros pacientes y se logran mantener unos valores de especificidad por encima del 90%. Si es cierto que nuestro umbral de normalidad es más bajo, y que utilizando un punto de corte de 0,15 cm2 conseguimos mejorar la sensibilidad de la prueba más que utilizando el de 0,20 cm2 (95% frente a 86%). Ciertamente, las diferencias referidas son pequeñas, lo que apoya la idea de que los valores referenciados en el consenso internacional son sólidos y poco dependientes de los equipos de ultrasonografia, como se había apuntado ya en alguna otra publicación [24]. Por ello, los valores del consenso son los puntos de corte que debería seguir cualquier laboratorio de sonologia que no hubiese tenido la oportunidad de realizar un estudio como el presente para redefinir sus propios puntos de corte. La metodología de los estudios está bien estandarizada y las diferencias interobservador son pequeñas, pero no podemos olvidar dos grandes limitaciones de nuestro estudio, como la dependencia de la USTC del explorador inherente a todos los estudios ultrasonograficos, así como un posible sesgo del observador por la dificultad de enmascaramiento del diagnostico clínico de los participantes.
El significado del aumento de la ecogenicidad de la sustancia negra entre los enfermos con EP no está del todo claro, ni tampoco corresponde al objeto de nuestro estudio, pero parece reflejar un marcador de deterioro del sistema nigroestriado, y se apunta que esta relacionado con el deposito férrico [25,26]. Se sabe por trabajos previos que la señal es mayor en el lado contralateral al hemicuerpo mas afecto [17,27]. En nuestra propia experiencia, no hemos apreciado un incremento con la edad, dato coincidente con otros estudios [28], y tampoco se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (medida por el estadio de Hoehn y Yahr, la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale o la neuroimagen estriatal funcional) o con la progresion a los cinco años de seguimiento [17]. Por ello, la mayor utilidad de este marcador ultrasonografico se encontraría en el diagnostico temprano de la EP, no en la monitorizacion de la enfermedad.
Al igual que en el presente trabajo, se ha establecido la presencia de hiperecogenicidad hasta en el 6-9% de la poblacion sana. Esta proporción no se incrementaba en individuos con edad avanzada [23,25]. Esta tasa de prevalencia estimada para el fenotipo de hiperecogenicidad de la sustancia negra es mucho mayor que el riesgo estimado de EP en la poblacion general [29]; no obstante, ha de tenerse en cuenta que estudios histopatológicos han descrito la presencia de cuerpos de Lewy y degeneración de la sustancia negra en el 10% de los sujetos sanos mayores de 60 anos [30], lo que se correspondería con la frecuencia de la hiperecogenicidad de la sustancia negra en la población general.
En conclusion, la USTC de la sustancia negra consigue detectar en nuestro laboratorio una diferencia significativa entre los sujetos que padecen una EP y sujetos control libres de la enfermedad. La evaluación planimetría del aérea de la sustancia negra en nuestro laboratorio obtiene valores ligeramente por debajo de los establecidos internacionalmente por Walter et al, y nos ha permitido determinar los puntos de corte para nuestros pacientes. Creemos que la experiencia puede ser de interés para los laboratorios de neurosonologia de nuestro entorno.
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MAMEN
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