Interacción de los inhibidores de recaptación de serotonina con tamoxifeno

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Interacción de los inhibidores de recaptación de serotonina con tamoxifeno.

Evitar la prescripción simultánea de paroxetina y tamoxifen en mujeres con cáncer de mama.

Autores : Frank Andersohn, Stefan N Willich BMJ 2010; 340: c783 doi:10.1136/bmj.c693


El tamoxifen tiene un papel definido en el tratamiento del cáncer de mama invasivo de receptores hormonales positivos1. En los años recientes ha surgido la evidencia de que los efectos farmacológicos principales del tamoxifeno no son mediados por el medicamento en si mismo, sino por un metabolito activo llamado endoxifen (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifen)2. La bioactivación del tamoxifen a endoxifen es catalizada sobre todo por la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6)2. Algunos medicamentos inhiben la actividad del CYP2D6, lo que produce reducciones de las concentraciones plasmáticas de endoxifen2,3.

En el estudio observacional recogido más arriba, Kelly y cols. demuestran que el riesgo de muerte relacionada del cáncer de mama es más alto en mujeres que toman tamoxifen más el inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS) paroxetina. Los autores sugieren que esto se explica por la inhibición del CYP2D64.

Los ISRS se prescriben para las mujeres con cáncer de mama que están tomando tamoxifen por dos razones principales. En primer lugar, tratar la depresión o la ansiedad, y, en segundo lugar, reducir los sofocos, que son un efecto secundario habitual del tamoxifen. Algún ISRS como la paroxetina son inhibidores fuertes del CYP2D6. Es razonable sugerir que el uso concomitante de estos medicamentos atenúa la eficacia clínica del tamoxifen, pero hasta ahora se carecía de los datos observacionales que apoyasen esta hipótesis.

Kelly y cols. utilizaron datos de una base de registros sanitarios en Ontario, Canadá, para evaluar las consecuencias clínicas para las mujeres con cáncer de mama que fueron tratadas con tamoxifeno y con un ISRS. Seleccionaron una cohorte de mujeres que tenían por lo menos 66 años, que fueron tratadas por primera vez con tamoxifen para el cáncer de mama entre 1993 y 2005, y que recibió un solo ISRS durante el tratamiento con tamoxifen. Encontraron que el riesgo de muerte por cáncer de mama aumentó con la duración del tratamiento concomitante con paroxetina, pero no con otros ISRS. Por ejemplo, si las mujeres usaron paroxetina el 41 % del tiempo que tomaron tamoxifeno, se produjo en el plazo de cinco años una muerte adicional por cáncer de mama tras interrumpir el tamoxifeno por cada 19.7 mujeres tratadas.

Este hallazgo está en acuerdo con lo que se podía esperar a causa de las intensas características de inhibición del CYP2D6 de la paroxetina, y proporciona la primera evidencia de un efecto clínico de inhibición del CYP2D6 durante el tratamiento con tamoxifen. Los estudios observacionales anteriores que buscaron un riesgo aumentado de la recurrencia del cáncer de mama tras el uso concomitante de los inhibidores CYP2D6 y del tamoxifeno fracasaron al identificar aumentos del riesgo, pero estuvieron limitados por una potencia estadística baja5,6,7, ó se centraron en un inhibidor del CYP2D6 más débil8.

A la luz de estos hallazgos, cómo deben los clínicos tratar la depresión ó los sofocos de las mujeres que toma tamoxifeno? La respuesta directa es evitar prescribir un ISRS que sea un inhibidor fuerte del CYP2D6 (tal como paroxetina o fluoxetina) para las mujeres con cáncer de mama a las que se les ha recetado tamoxifen, y tener en cuenta en su lugar a medicamentos con bajo potencial de inhibir el CYP2D6 (tales como citalopram o venlafaxina)9. En los pacientes que se tratan ya con tamoxifeno y paroxetino ó fluoxetina se debe considerar un antidepresivo con baja o ninguna actividad inhibitoria del CYP2D6. En el caso raro de que el paciente no pueda tolerar otro ISRS ó no respondió a ellos en el pasado, el cambio de tamoxifen a un inhibidor de la aromatasa podría ser una opción en mujeres posmenopáusicas9. Sin embargo, es importante que el estudio de Kelly y cols. no justifica la interrupción abrupta de los antidepresivos fluoxetina ó paroxetina. Los potenciales beneficios a más largo de abandonar su uso no compensan todavía con claridad los efectos nocivos potenciales de la retirada inmediata de un tratamiento efectivo con ISRS (tal como la recurrencia de la depresión severa)10.

Los efectos clínicos de las interacciones medicamentosas con el CYP2D6 relacionadas con tamoxifen necesitan estudios adicionales. Dos estudios de cohorte aún no publicados del riesgo de recurrencia del cáncer de mama que fueron presentados en la reunión de 2009 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) mostraron resultados contradictorios. Un estudio de Holanda informó que no había aumento de la recurrencia con el uso concomitante de un inhibidor del CYP2D611, mientras que un estudio americano encontró que el riesgo de recurrencia del cáncer de mama dobló en dos años cuando los inhibidores CYP2D6 fueron utilizados junto con tamoxifen12. Las razones de los diversos resultados deben evaluarse después de la publicación completa.

En el estudio de Kelly y el cols., el uso concurrente del inhibidor fuerte del CYP2D6 fluoxetina no estuvo asociado con el riesgo creciente de muerte por cáncer de mama4. Los autores especulan los autores que esto podría resultar del bajo número de mujeres expuestas a la fluoxetina en su cohorte, lo que sugiere que los efectos del uso concomitante de fluoxetina y tamoxifen necesitan ser estudiados con más amplitud. Sus resultados también necesitan ser reproducidos en otras poblaciones porque los factores confusores residuales de otros medicamentos, la gravedad de la enfermedad, ó la comorbilidad no pueden excluirse de forma fiable. Por razones de seguridad, la prescripción conjunta de fluoxetina y tamoxifen en mujeres con cáncer de mama debe evitarse hasta que se disponga de evidencia adicional.

Actualmente, la información contenida en diversos resúmenes de las características de producto del tamoxifen y la paroxetina no es sólida. Según el Medicines Compendium electrónico, tres fabricantes en el Reino Unido comercializan en la actualidad productos que contienen tamoxifeno. Dos de ellos listan la posibilidad de una eficacia reducida del tamoxifen causada por el uso concurrente de los inhibidores CYP2D6, mientras que uno no lo hace. En Alemania, 13 compañías fabrican tamoxifen, y nueve informan de una interacción potencial vía CYP2D6, mientras que cuatro no lo hacen. De forma parecida, el resumen de las características de producto de la mayoría de los productos que contienen paroxetina en el Reino Unido y Alemania todavía no menciona explícitamente una interacción con tamoxifen, incluso aunque un estudio farmacocinético demostró la interacción en 20033. Son necesarias la promoción de la interacción medicamentosa paroxetina-tamoxifen entre médicos y farmacéuticos, y la armonización del resumen de las características de producto.

Referencias

1.National Institute for Health and Clinical Excellence. Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and treatment. 2009. www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG80NICEGuideline.pdf.

2.Johnson MD, Zuo H, Lee KH, Trebley JP, Rae JM, Weatherman RV, et al. Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2004;85:151-9.

3.Stearns V, Johnson MD, Rae JM, Morocho A, Novielli A, Bhargava P, et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 2003;95:1758-64.

4.Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693.

5.Ahern TP, Pedersen L, Cronin-Fenton DP, Sorensen HT, Lash TL. No increase in breast cancer recurrence with concurrent use of tamoxifen and some CYP2D6-inhibiting medications. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2562-4.

6.Chubak J, Buist DS, Boudreau DM, Rossing MA, Lumley T, Weiss NS. Breast cancer recurrence risk in relation to antidepressant use after diagnosis. Breast Cancer Res Treat 2008;112:123-32.

7.Lehmann D, Nelsen J, Ramanath V, Newman N, Duggan D, Smith A. Lack of attenuation in the antitumor effect of tamoxifen by chronic CYP isoform inhibition. J Clin Pharmacol 2004;44:861-5.

8.Lash TL, Pedersen L, Cronin-Fenton D, Ahern TP, Rosenberg CL, Lunetta KL, et al. Tamoxifen’s protection against breast cancer recurrence is not reduced by concurrent use of the SSRI citalopram. Br J Cancer 2008;99:616-21.

9. Henry NL, Stearns V, Flockhart DA, Hayes DF, Riba M. Drug interactions and pharmacogenomics in the treatment of breast cancer and depression. Am J Psychiatry 2008;165:1251-5.

10.Haddad PM. Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Saf 2001;24:183-97.

11. Dezentje V, Van Blijderveen NJ, Gelderblom H, Putter H, Van Herk-Sukel MP, Casparie MK, et al. Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early-stage breast cancer: a pharmacoepidemiologic study. J Clin Oncol 2009;27(18s):CRA509.

12. Aubert RE, Stanek EJ, Yao J, Teagarden JR, Subar M, Epstein RS, et al. Risk of breast cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors. J Clin Oncol 2009;27(18s):CRA508.
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Reseña de "Farmacovigilancia"