Los efectos antipsicóticos y antidepresivos de los antipsicóticos de segunda generación

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Los efectos antipsicóticos y antidepresivos de los antipsicóticos de segunda generación.

¿Dos mecanismos farmacológicos diferentes?

Hans-Jurgën Möller

Los antipsicóticos de segunda generación causan
en los pacientes esquizofrénicos efectos antidepresivos
más marcados que los que causan los neurolépticos tradicionales,
y van más allá de los efectos antidepresivos
basados en la reducción de síntomas positivos. El
potencial antidepresivo de los antipsicóticos de segunda
generación está relacionado, presumiblemente, con
sus mecanismos farmacológicos, los cuales difieren de
los de los neurolépticos tradicionales. En este sentido,
entre otros, el antagonista 5-HT2A tiene una especial
relevancia en la mayoría de los nuevos antipsicóticos,
pero también deben tenerse en cuenta las interacciones
con el sistema dopaminérgico, como ocurre con la amisulprida
y la aripiprazola, y la inhibición de la reabsorción
de noradrenalina y/o serotonina, como ocurre con
la ziprasidona y la zotepina. En resumen, los efectos
antipsicóticos y antidepresivos de los antipsicóticos de
segunda generación se basan, en su mayor parte, en
mecanismos farmacológicos distintos. Esto puede
resultar especialmente cierto en relación con los efectos
antidepresivos directos, es decir, los efectos antidepresivos
que no están mediados por la reducción de síntomas
positivos.
Palabras clave: antipsicóticos de segunda generación
eficacia de los antidepresivos esquizofrenia ·
depresión.

Introducción
Los síntomas depresivos durante las psicosis esquizofrénicas
representan una parte importante del espectro
de síntomas psicopatológicos, no sólo del tipo
esquizofrénicos sino también dentro del grupo de las
psicosis esquizofrénicas diagnosticadas según el CIE-
10 o el DSM-IV (Bottlender et al. 2000; Häfner et al.
1999; Wassink et al. 1999).
Durante mucho tiempo se discutieron los posibles
efectos secundarios depresiogénicos de los neurolépticos
tradicionales, si bien se realizaron estudios según
los cuales los neurolépticos tradicionales pueden tener
también efectos antidepresivos. Los estudios más
recientes demuestran que los antipsicóticos de segunda
generación tienen efectos antidepresivos significativamente
más fuertes que los de los antipsicóticos tradicionales
(Möller 2005). Además, se demostró que este
efecto antidepresivo sólo se puede explicar de forma
parcial al tratarse de una mejora secundaria de los síntomas
positivos, y aparentemente es predominante debido
a los efectos directos (primarios) de los síntomas depresivos.
En este contexto, es de una gran importancia que
recientemente se demostrara el efecto antidepresivo de
los neurolépticos atípicos en el tratamiento de la depresión.
En concreto, los resultados positivos de algunos
estudios sobre la depresión bipolar son excelentes.
Según los datos de los que disponemos hasta ahora
(Möller 2000a), los antipsicóticos de segunda generación
representan una nueva opción para el tratamiento
de los síntomas depresivos de la esquizofrenia. Esto
constituye un hecho de gran importancia debido a que
la eficacia del tratamiento con antidepresivos está limitada
y, además, existe el riesgo de interacciones farmacinéticas,
especialmente cuando se usan inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI).
Las esperanzas sobre los efectos antidepresivos de
los nuevos neurolépticos se basan en deliberaciones
teóricas derivadas de los mecanismos farmacológicos
de los nuevos neurolépticos, distintos a los de los neurolépticos
clásicos. En concreto, los antipsicóticos con
perfil multireceptor han sido los que han propiciado la
formulación de estas hipótesis. Sin embargo, la eficacia
antidepresiva también se puede explicar de forma teórica
en la amisulprida, un antagonista selectivo D2/D3
con efectos pre- y postsinápticos equilibrados, y en la
aripiprazola con su angonismo parcial predominante en
los receptores dopaminérgicos.
Dada la importancia de este asunto, este estudio
analizará el conocimiento farmacológico actual y se
centrará, entre otras, en la cuestión de si los efectos
antipsicóticos y antidepresivos de basan en mecanismos
biológicos distintos.
Los neurolépticos clásicos: El antagonismo receptor
D2 como base farmacológica de los efectos sobre
los síntomas positivos y su relación con los síntomas
depresivos
Desde hace tiempo es sabido que el bloqueo postsináptico
del receptor D2 dopaminérgico es la base farmacológica
de los efectos antipsicóticos de los neurolépticos,
y sobretodo de los efectos en los síntomas
positivos. Según los datos, en especial aquellos relativos
a los neurolépticos tradicionales, existe una relación
estrecha entre los bloqueos de D2 y los efectos
sobre los síntomas positivos (Farde et al. 1992; Seeman
et al. 1977). No existe ningún neuroléptico que no bloquee
los receptores dopaminérgicos D2. El efecto de
bloqueo de los receptores postsinápticos D2 del sistema
límbico está considerado como el correlativo biológico
de la eficacia antipsicótica, mientras que el bloqueo de
D2 en el sistema nigroestriado se relaciona con los efectos
secundarios del sistema motor extrapiramidal (EPS,
o síndrome extrapiramidal).
Existen numerosos estudios clínicos sobre el hecho
de que los neurolépticos tradicionales, en concreto los
bloqueadores de receptores D2 como el haloperidol,
pueden producir síntomas depresivos (Awad 1993;
Browne et al. 1998). Dichos estudios se publicaron
durante la aparición de los neurolépticos clásicos bajo
diferentes conceptos como “depresión farmacogénica”,
“depresión acinética”, “disforia neuroléptica”, y “depresión
postpsicótica” (Helmchen y Hippius 1967;
McGlashan y Carpenter 1976; Rifkin et al.1975; Van
Putten y May 1978). En concreto, el concepto de
“depresión cinética” se centra en la asociación entre los
efectos parkinsonianos y la depresión (Rifkin et al.
1975). En conjunto, el efecto depresiogénico de los neurolépticos
tradicionales, sobretodo en los bloqueadores
D2 más o menos selectivos, como el haloperidol, que
bloquea todas las vías dopaminérgicas del cerebro de
manera indiferente, resulta plausible desde un punto de
vista teórico, ya que los medicamentos neurolépticos
bloquean los receptores de dopamina, y sabemos que
estos receptores actúan en las vías del cerebro que
median la sensación de recompensa (Harrow et al.
1994; Wise 1982). Es algo que se ha demostrado claramente
en la investigación con animales, por ejemplo con
la raclopida y el haloperidol, que tienen mayor afinidad
con los receptores D2 una vez reducidos los efectos
compensatorios, mientras los antagonistas D3 y D4 no
causan ninguna influencia (Nakajima y Patterson 1997).
El planteamiento es que si un neuroléptico interfiere con
la experiencia de la recompensa o el placer, la experiencia
resultante de relativa anhedonia podría convertirse
en una fenocopia del estado depresivo (Siris y Bench
2003). De este modo, se podría demostrar clínicamente
el efecto depresivo de los neurolépticos tradicionales.
Sin embargo no fue posible atribuir todas las depresiones
presentes tras la remisión de la psicosis aguda al tratamiento
con neurolépticos de forma exclusiva (Möller
et al. 1985; Möller y von Zerssen 1982, 1986). Por lo
general, los síntomas depresivos durante la esquizofrenia,
sus posibles causas y sus posibles diagnósticos son
muy complejos. Sin embargo, la posibilidad de que la
depresión esté causada por los neurolépticos tradicionales,
al menos en un subgrupo de pacientes, debe verse
como un problema clínico importante (Awad 1993;
Browne et al. 1998; Siris y Bench 2003).
Así lo sugieren los estudios citados anteriormente
y otros estudios sobre las primeras fases del tratamiento
con neurolépticos (por ejemplo: De Alarcon y
Carney 1969; Floru et al. 1975; Galdi et al. 1981; Galdi
1983; Johnson 1981). Hay dos estudios de los años 90
proporcionan más indicaciones en este sentido. El primero
es una larga prospectiva de pacientes tratados con
neurolépticos que manifestaban un grado mayor de
depresión que los que, al azar, sólo recibieron neurolépticos
al principio del tratamiento o como intervención
tras una crisis. Los pacientes de dichos estudios mostraron
una disminución del grado de depresión tras suspender
el tratamiento con neurolépticos (Bandelow et
al. 1992). Otro estudio específicamente diseñado para
comparar la anhedonia en pacientes esquizofrénicos en
tratamiento con neurolépticos y en pacientes esquizofrénicos
en tratamiento con otro tipo de fármacos mostró
de forma significativa una mayor anhedonia y un
grado mayor de depresión en aquellos pacientes en tratamiento
con neurolépticos (Harrow et al. 1994). Al
menos un estudio descubrió una relación positiva entre
los niveles de plasma del haloperidol y los síntomas
depresivos en el contexto de una asociación positiva
entre síntomas extrapiramidales y depresivos
(Krakowski et al. 1997). Otro estudio descubrió una
tendencia a la asociación entre el grado de depresión y
la dosis neuroléptica (Perenyi et al. 1998).
Aunque no signifique que los neurolépticos tradicionales
no tengan un efecto depresiogénico en un subgrupo
determinado de pacientes esquizofrénicos, por lo
general, los neurolépticos tradicionales tienen un cierto
efecto antidepresivo en los esquizofrénicos graves, ya
que mitigan los síntomas depresivos que acompañan a
los síntomas positivos (Knights y Hirsch 1981; Möller
et al. 1985; Möller y von Zerssen 1982, 1986).
Desgraciadamente este efecto antidepresivo no se evaluó
correctamente, no con control de placebo, hasta que
los neurolépticos tradicionales tales como el haloperidol
fueron utilizados como comparativos estándar en
las pruebas clínicas de los nuevos neurolépticos. Es por
ello que las primeras pruebas se obtuvieron de estudios
naturalistas. Los estudios comparativos con control de
placebo realizados en la última década pudieron confirmar
este efecto antidepresivo, sin embargo, demostraron
también que los antipsicóticos de segunda generación
son superiores en este sentido (Möller 2000a,
2000b, 2005).
Existen muchas hipótesis farmacológicas para
explicar la atipicalidad (atipicalidad en el sentido estricto
de la palabra, es decir, sin EPS o EPS leve) de los
antipsicóticos de nueva generación, así como su amplio
espectro de eficacia, incluyendo los síntomas negativos,
los problemas cognitivos y los síntomas depresivos (atipicalidad
en el sentido amplio). Los mecanismos hipotéticos
de la atipicalidad, tanto en el sentido estricto
como en el amplio, están más o menos relacionados
entre ellos. Aunque algunos mecanismos parecen estar
estrechamente relacionados con los efectos antidepresivos,
hay otros mecanismos generales de atipicalidad que
pueden se relevantes para dichos efectos, o al menos por
su falta de efectos depresiogénicos. Es por ello que también
deben tenerse en cuenta los mecanismos farmacológicos
de la atipicalidad en el sentido amplio.
En el siguiente apartado se tratan los mecanismos
de la atipicalidad y de los efectos antidepresivos relacionados
con el sistema dopaminérgico. Más adelante
se tratarán otros mecanismos no relacionados con el sistema
dopaminérgico, en concreto, los relacionados con
el sistema serotonérgico.
Los mecanismos de atipicalidad y actividad
depresiva relacionados con el sistema dopaminérgico
Es sabido que la fijación de los receptores postsinápticos
D2 está directamente relacionada con la eficacia
antipsicótica en el tratamiento de los síntomas positivos
de la esquizofrenia. (Creese et al. 1976; Peroutka
y Snyder 1980; Seeman et al. 1976). Actualmente podemos
distinguir cinco subtipos distintos de receptores de
dopamina. Los receptores D1 y D5 forman la familia de
receptores D1, mientras que los receptores D2, D3 y D4
forman la familia de receptores D2. Se ha intentado
explicar el perfil atípico de los nuevos neurolépticos
mediante las características de fijación de los diferentes
subtipos de receptores de dopamina. Entre otras cosas,
una relación equilibrada entre el bloqueo de los receptores
D1 y D2 se asocia con un mejor efecto antipsicótico,
o con una mejor tolerancia del sistema motor
extrapiramidal, basado en el descubrimiento de que la
clozapina bloquea los receptores D1 y D2 aproximadamente
en la misma medida (Nordström et al. 1993). Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que, en contraposición
con los neurolépticos clásicos como el haloperidol o la
perfenazina, que apenas bloquean los receptores D1,
existen también neurolépticos tradicionales como por
ejemplo la flupentixola, que fija en la misma medida los
receptores D1 y D2. Si se toma esta hipótesis como
cierta, se puede pensar que el bloqueo de los receptores
D1 pueden contribuir al efecto. Sin embargo, los antagonistas
selectivos de los receptores D1 (SCH 23390) y
los antagonistas selectivos de los receptores D1 y D5
(SCH 39166) no han mostrado ningún efecto antipsicótico
en humanos, pero sí una cierta tendencia a causar
trastornos del sistema motor extrapiramidal en animales
y en humanos (Casey 1995; Karlsson et al. 1995; Tice
et al. 1994).
La clozapina es un bloqueador del receptor D2
relativamente débil. En concentraciones terapéuticas
tiende más a fijarse a los receptores D4. De ahí la hipótesis
que la fijación de este receptor de dopamina en
concreto pueda estar asociado al perfil atípico de esta
sustancia. Sin embargo, algunos neurolépticos tradicionales
tienen también una gran afinidad con los receptores
D4, por ejemplo la flufenazina y la tioridazina (Roth
et al. 1995). Además, no todos los neurolépticos atípicos
tienen una alta afinidad con los receptores D4. La
cuestión sobre hasta qué punto es importante el bloqueo
de los receptores D4 para la eficacia antipsicótica solo
se puede esclarecer utilizando receptores-ligandos D4.
No se pudo demostrar eficacia antipsicótica en el fananserin,
un bloqueador selectivo D4 y 5-HT2(Truffinet et
al. 1999). El desarrollo de un bloqueador selectivo de
receptor D4 por parte de la compañía Merck Sharp &
Dohme dejó de llevarse a cabo debido a que la sustancia
presentaba una eficacia antipsicótica insuficiente.
Un bloqueador selectivo del receptor D4 de la compañía
Pharmacia sigue bajo investigación pre-clínica
(Möller 2000a). Basándose en los estudios realizados
con animales, el bloqueo de receptores de dopamina D4
no influye en el efecto de recompensa (Nakajima y
Patterson 1997). La clozapina tiene una afinidad mayor
que otros neurolépticos con los receptores D3, si bien su
afinidad con los receptores D2 es menor. La posible
relevancia de esta característica se verá cuando haya
estudios sobre el antagonista selectivo del receptor D3,
UH232. (Lahti et al. 1998; Sotnikova et al. 2001;
Taubes 1994). Vistas en conjunto, las implicaciones del
bloqueo de los receptores D3 siguen sin estar claras
(Schwartz et al. 2000). Desde el punto de vista de los
estudios con animales, los receptores de dopamina D1
y D2, pero no los D3 y D4, están altamente involucrados
en la producción del estímulo cerebral que causa la
sensación de recompensa (Nakajima y Patterson 1997;
Nakajima y McKenzie 1986; Shippenberg et al. 1993;
Guyon et al. 1993).
Ya se había avanzado una hipótesis en relación
solamente con los receptores D2/D3 para las acciones
atípicas de los antipsicóticos. Dicha hipótesis se basaba
en que hay muchos fármacos que actúan de forma predominante
sobre los receptores de dopamina D2 y D3,
como las benzamidas, la amisulprida, la remoxiprida y
la sulprida (ver Curran y Perry 2001). Destacan las benzamidas
ya que todos los fármacos de este tipo son relativamente
selectivos de receptores de dopamina D2 y
D3, y virtualmente no provocan acciones sobre los
receptores 5-HT, incluyendo los 5-HT2A. La amisulprida
también ha sido testada en este sentido. Existen
pruebas de que la amisulprida es un neuroléptico atípico
(Leuch et al. 2002) y de que tiene efectos antidepresivos,
especialmente en dosis bajas (Möller 2005;
Muller et al. 2002; Pani y Gessa 2002; Peuskens et al.
2002). Sin embargo, no está claro si la atipicalidad de la
amisulprida está relacionada con la combinación de un
bloqueo postsináptico D2 y un bloqueo postsináptico
D3 (Möller 2003ª). Esta falta de certeza radica en el
conocimiento limitado que tenemos del impacto de los
receptores D3 en general. Parece más probable que
otros mecanismos sean factores más relevantes en la
atipicalidad de la amisulprida (ver más abajo).
La aripiprazola es distinta a todos los fármacos
antipsicóticos conocidos debido a su agonista parcial en
algunos receptores, incluyendo los receptores de dopamina
D2, D3 y D4, y los receptores de serotonina 5-
HT1A, 5-HT2A, y 5-HT2C (Burris et al. 2002; Jordan et
al. 2002; Oshiro et al. 1998). Desde el punto de vista de
los agonistas parciales, la aripiprazola es de gran eficacia
(40-80% de eficacia como agonista completo) en los
receptores de dopamina D3 y D4, y los receptores de
serotonina 5-HT1A y 5-HT2C (> 5% de agonista completo).
Se ha demostrado la eficacia de la aripiprazola
en la esquizofrenia gracias su perfil de seguridad favorable
(su buena tolerabilidad, EPS bajo) (Ozdemir et al.
2002) y representa el primer agonista parcial que resulta
eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia.
También ha sido posible demostrar una cierta eficacia
antidepresiva (Kasper et al. 2003; Octavio et al. 2004).
Aunque en un principio se pensó que la aripiprazola era
simplemente un agonista parcial del receptor de dopamina
D2, estudios recientes (Shapiro et al. 2003) sugieren
un perfil farmacológico más complejo que la convierten
también en un antagonista funcional de los
receptores 5-HT2A. Por este motivo, algunos autores
sospechan que los efectos de la aripiprazola son similares
a los de los D2/HT2A atípicos, desde el punto de
vista del bloqueo parcial de D2 y el bloqueo total de 5-
HT2A (Roth et al. 2003).
La selectividad límbica de los efectos antidopaminérgicos
de los antipsicóticos de segunda generación
Se cree que el carácter atípico de algunos neurolépticos
podría ser debido a su efecto preferencial sobre el
sistema límbico, que es responsable de los procesos
cognitivos y emocionales en contraposición de su efecto
sobre el sistema extrapiramidal, que está estrechamente
vinculado con el control de la actividad motora
(Bischoff 1992; Meltzer 1993; Möller 2003a; Scatton y
Zivkovic 1985). Junto con otros mecanismos farmacológicos
atípicos, la selectividad límbica se teorizó y
pudo ser demostrada para el antagonista selectivo de los
receptores de amisulprida D2/D3. En otros neurolépticos
atípicos con un perfil multireceptor, como la clozapina,
por ejemplo, se demostró también una cierta
selectividad límbica. En la sección siguiente mostraremos
datos relacionados con este mecanismo de selectividad
límbica. La amisulprida será tratada de forma
predominante a modo de ejemplo.
Probablemente, la hiperactividad causada por las
anfetaminas es una de las pruebas de comportamiento
más importante que se utilizan para la investigación de
los efectos antipsicóticos. La amisulprida, igual que
otros antipsicóticos, actúa como antagonista de la hiperactividad
motora causada por las anfetaminas en las
ratas, en las que la dosis de 3mg/kg es la más efectiva.
La amisulprida, en contraposición con otros antipsicóticos,
incluso en dosis altas no bloquea los movimientos
estereotipados causados por las anfetaminas. La clozapina
también presenta este efecto selectivo, mientras que
muchos otros fármacos no lo hacen (Sanger et al. 1999).
La explicación para el bloqueo selectivo de la hiperactividad
causada por anfetaminas podría ser que el
efecto de las anfetaminas implica la participación de las
neuronas dopaminérgicas, las cuales se proyectan desde
el tegmento ventral hacia el núcleo accumbens en el sistema
límbico (vía mesolímbica), mientras que los
movimientos estereotipados pueden implicar la participación
de neuronas que se proyectan desde la sustancia
nigra al estriato (vía nigroestriada). Se da por hecho que
la vía mesolímbica es especialmente importante para
los efectos antipsicóticos de los neurolépticos, mientras
que las neuronas nigroestriadas median el sistema
motor extrapiramidal.
Estudios bioquímicos y electrofisiológicos también
se muestran consistentes sobre la hipótesis que la amisulprida
bloquea selectivamente los receptores de dopamina
en las regiones límbicas del cerebro. Es por ello
que tras la inyección de amisulprida en ratas, la síntesis
y metabolización de la dopamina (que refleja un bloqueo
de los receptores de dopamina) es más fuerte en el
sistema límbico que en el estriato. Probablemente este
efecto esté asociado al hecho que la dosis administrada
de amisulprida ocupa más receptores de dopamina en el
sistema límbico que en el estriato (Schoemaker et al.
1997). Se han observado resultados similares en la clozapina,
mientras que otros neurolépticos como el haloperidol
no mostraron selectividad límbica (Bischoff
1992; Scatton et al. 1977).
Con experimentos electrofisiológicos realizados en
ratas se midieron los índices de neuronas dopaminérgicas
disparadas al tegmento ventral (vía mesolímbica) y
a la sustancia nigra. La inyección de amisulprida
aumentó la actividad en ambas áreas, aunque la sustancia
tuvo efectos mucho mayores en las neuronas límbicas.
El tratamiento crónico con amisulprida también
genera actividad limbicoselectiva; cosa que no se pudo
observar en el haloperidol bajo las mismas condiciones
de investigación (Di Giovanni et al. 1998).
Utilizando [3H]racloprida, un radioligando de alta
afinidad de los receptores de dopamina D2 y D3, se
demostró que tanto la amisulprida como su análoga sulpirida
(pero no el haloperidol o la remoziprida), mostraban
una afinidad preferencial hacia los receptores de
dopamina D2 y D3 del sistema límbico. Se obtuvieron
resultados similares con el antagonista de dopamina no
benzamida [3H]spiperona como radioligando (Bischoff
1992; Schoemaker et al. 1997). Parece ser que las diferencias
regionales del desplazamiento de la amisulprida
no están relacionadas con una inhibición selectiva de la
fijación de un subtipo concreto de receptor de dopamina,
ya que in vitro, la amisulprida muestra una afinidad
similar con el receptor de dopamina D2 y con el recepor de dopamina D3. Es más, la baja densidad y la distribución
restringida del mRNA del subtipo D3
(Sokoloff et al. 1990) sugiere que la presencia de los
receptores de dopamina D3 no cuentan para las diferencias
farmacológicas in vivo entre los sitios de unió límbico
y estriado [3H]racloprida.
Estos y otros datos neuroquímicos demuestran que
tras su administración sistemática, la amisulprida interacciona
preferentemente con los receptores de dopamina
D2/D3 del sistema límbico. Las diferencias regionales
en los efectos farmacológicos pueden estar relacionadas
con la distribución regional cerebral de la amisulprida
administrada de manera sistemática, como se ha
visto con la remoxiprida (Köhler et al. 1992). Sin
embargo, la selectividad regional puede surgir de la
implicación diferencial de los receptores de dopamina
D2 y D3 en los sistemas estriado y límbico.
No queda claro si la selectividad límbica solamente
está relacionada con la atipicalidad en tanto que un
menor riesgo de síndrome extrapiramidal, o si también
puede tener algún impacto sobre las propiedades antidepresivas
de la amisulprida u otros neurolépticos. En
cualquier caso, es importante evitar tanto los síntomas
negativos como los depresivos supeditados a los síntomas
extrapiramidales.
La selectividad del autoreceptor de dopamina presináptico
como base potencial para los efectos atípicos/
antidepresivos
Los antipsicóticos despliegan sus efectos terapéuticos
a través del bloqueo de receptores de dopamina en
neuronas postsinápticas del sistema límbico. Sin
embargo, los subtipos de receptores de dopamina D2 y
D3 se encuentran también en neuronas presinápticas,
donde actúan como autoreceptores y modulan la actividad
celular. Las sustancias que bloquean los receptores
dopaminérgicos postsinápticos también bloquearían
estos receptores presinápticos, dando como resultado la
liberación neuronal del transmisor. Debido al bloqueo
de los receptores postsinápticos no habría consecuencias
funcionales. Esto parece darse en la mayoría de
antipsicóticos, sobretodo en los tradicionales, pero en
dosis bajas la amisulprida ocupa preferentemente
receptores presinápticos, lo que conlleva un aumento de
la transmisión dopaminérgica (Sanger et al. 1999).
El bloqueo de receptores presinápticos se puede
investigar directamente en las neuronas estimuladas
eléctricamente y, en consecuencia, el índice de dopamina
liberada se puede medir con el nivel de dopamina
extracelular (Suaud-Chagny et al. 1991). Al utilizar este
procedimiento se llegó a la conclusión que la amisulprida
aumenta la cantidad de dopamina liberada cuando se
administra en dosis de 1,3 i 10 mg/kg (Schoemaker et
al. 1997). Estas dosis son significativamente menores
que las dosis en las que se ocupan un número significativo
de receptores de dopamina y se generan los efectos
bioquímicos correspondientes (Schoemaker et al.
1997).
El efecto antagonista selectivo sobre los autoreceptores
de dopamina podría causar un aumento de la neurotransmisión
dopaminérgica y, por lo tanto, actividad
funcional en ciertas regiones del cerebro. Esto se investigó
en las ratas través de mediciones del consumo de
glucosa en varias regiones del cerebro tras la administración
de una dosis baja de amisulprida (Cudennec et
al. 1997). La amisulprida, a una dosis de 5 mg/kg que
ocupe solo el 10% del total de la población de receptores
D2 y D3 del cerebro y bloquee de forma selectiva los
receptores presinápticos (ver arriba), aumenta la actividad
neuronal funcional en muchas de las regiones corticales
y límbicas. Este patrón de actividad difiere significativamente
del patrón visto tras la administración
de una dosis baja de haloperidol.
Estos y otros datos sugieren que la amisulprida in
vivo afecta a los parámetros presinápticos de la neurotransmisión
dopaminérgica en dosis más bajas que las
que bloquean los receptores de dopamina postsinápticos.
Estos datos concuerdan completamente con la
observación que la amisulprida bloquea preferentemente
los efectos conductuales asociados a la estimulación
de los receptores de dopamina presinápticos (Perrault
et al. 1997; Schoemaker et al. 1997).

El aumento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas
tras la administración de una dosis baja de
amisulprida no resulta en una intensificación de conducta
generalizada como ocurre con los agonistas de
dopamina directos e indirectos. Sin embargo, se ha
observado que las dosis bajas de amisulprida provocan
patrones de conducta que pueden describirse como prohedónicos.
Guyon et al. (1993) aplicaron un procedimiento
mediante el cual se enseñaba a las ratas a asociar
un rincón de la caja de pruebas con la comida, de
manera que desarrollaban una posición de preferencia
condicionada. Dicha preferencia se intensificaba cuando
se administraban dosis muy bajas de amisulprida
antes de las sesiones de condicionamiento en las que los
animales podían obtener comida. Sin embargo, en contraposición
con las drogas estimulantes del sistema psicomotor,
la amisulprida no intensificó la preferencia
condicionada si se administraba sin que hubiera comida.
De ahí que surja la hipótesis que la intensificación
de la transmisión de dopamina, causada por el bloqueo
selectivo de los receptores presinápticos, es suficiente
para producir pequeños efectos prohedónicos o antihedónicos
sin los efectos directos de una recompensa (ver
estudio de Möller 2003ª; Sanger et al. 1999).
Siempre es difícil determinar la importancia clínica
de los datos obtenidos en los estudios con animales.
Apesar de ello, estos resultados pueden estar relacionados
no solo con los síntomas negativos sino también
con los síntomas depresivos, y podrían servir de puente
entre los estudios con animales y los estudios clínicos,
donde la eficacia antidepresiva de la amisulprida en el
contexto de episodios esquizofrénicos ya se demostró
(Muller et al. 2002; Peuskens et al. 2002). Existe también
una amplia experiencia clínica según la cual la
amisulprida y la sulpirida (Jenner y Marsden 1982), en
dosis bajas puede causar efectos antidepresivos más
allá del espectro de la esquizofrenia.
La disociación de la hipótesis de atipicalidad
Las dosis clínicas efectivas de los fármacos antipsicóticos
ocupan entre el 60% y el 80% de los receptores
de dopamina D2 del cerebro de los pacientes, según
la medición por tomografía de emisión de positrones
(PET) o tomografía de emisión de fotón único (SPECT)
en el estriato humano (Dresel et al. 1999; Martinot et al.
1996; Meisenzahl et al. 2000; Schmitt et al. 2002;
Tauscher et al. 2002). Sin embargo, la clozapina y la
quetiapina han sido excepciones consistentes. Por
ejemplo, en pacientes que tomen dosis de clozapina o
quetiapina en dosis terapéuticas efectivas en cuanto a
efectos antipsicóticos, estos fármacos ocupan solo hasta
un 40% ó 50% de los receptores de dopamina D2 en la
región estriada, según las tomografías PET y SPECT.
Esto podría significar que sólo la parte de su eficacia
antipsicótica puede explicarse por medio del bloqueo
de los receptores D2, mientras que el resto se explicarían
mediante la interacción del sistema 5-HT con otros
sistemas de transmisión. Sin embargo, Seeman (2002)
sugiere que la baja ocupación de receptores D2 por
parte de la clozapina y la queriapina puede resultar del
hecho que estos antipsicóticos se desasocia rápidamente
de los receptores D2 de dopamina. Este sería también
el caso de la remoxiprida y la amisulprida. Por ejemplo,
los receptores de dopamina D2 clonados liberan
[3H]clozapina, [3H]quetiapina, [3H]remoxiprida y
[3H]amisulprida al menos cien veces más rápido de lo
que liberan [3H]haloperidol o clorpromazina; la olanzapina
y la sertindola muestran índices de liberación
intermedios (Kapur y Seeman 2000; Seeman y
Tallerico 1999). Es importante destacar que la rápida
liberación de quetiapina y clozapina es un evento molecular
que sucede rápidamente sea cual sea la dosis clínica
utilizada. En otras palabras, aun cuando se utilicen
dosis elevadas de neurolépticos, la sustancia seguirá
pasando a través del receptor D2 rápidamente permitiendo
un acceso extensivo y frecuente del receptor de
dopamina endógeno. Esta rápida disociación o teoría
fast-off de la acción antipsicótica se basa en el supuesto
que los atípicos tienen una baja afinidad con el receptor
de dopamina D2 y se fijan levemente para liberarse
rápidamente de dichos receptores (Kapur y Seeman
2001; Möller 2003a).
No queda claro si, junto con su importancia en
cuanto a la atipicalidad, este mecanismo también está
relacionado con los efectos antidepresivos. Dado el
impacto de las vías dopaminérgicas en el sistema de
recompensa (Harrow et al. 1994; Wise 1982), parece
razonable pensar que el bloqueo intermitente de los
receptores postsinápticos D2 garantiza al menos hasta
cierto punto la funcionabilidad del sistema de recompensa.
Esto podría significar que al menos los efectos
antihedónicos, y por consiguiente también los síntomas
negativos y depresivos supeditados a los síntomas extrapiramidales,
pueden ser evitados por este mecanismo.
Los mecanismos de atipicalidad/actividad antidepresiva
relacionados con los receptores de serotonina
El bloqueo del receptor de serotonina 5-HT2A como
fondo para la atipicalidad/actividad antidepresiva
Muchos antipsicóticos de segunda generación,
como los prototipos de clozapina y risperidona, se fijan
con gran afinidad a los receptores 5-HT2A (Meltzer et
al. 1989). Este es el caso de algunos neurolépticos típicos,
como la clorpromazina. Sin embargo, lo que distingue
el subgrupo de los nuevos/atípicos antipsicóticos
con antagonismo 5-HT2A de los antipsicóticos típicos,
que también son potentes antagonistas de 5-HT2A, es
que todos los agentes atípicos, pero ningún antipsicótico
típico, tienen una afinidad significativamente mayor
por el receptor 5-HT2A que por el receptor D2 (Meltzer
et al.1989; Sakaue et al.2000). Se eligieron para su
investigación, entre otras, la risperidona, la quetiapina,
la olanzapina y la ziprasidona, ya que concuerdan con
el modelo, y se han identificado muchos compuestos
que son coherentes con este modelo (para revisión, ver
Meltzer 1999). En efecto, todos los compuestos que
siguen este modelo tienen propiedades antipsicóticas
atípicas, tanto en modelos animales (por ejemplo, con
bloqueo diferencial según la dosificación en modelos
dopaminérgicos de psicosis versus catalepsia), o en
estudios clínicos, donde en dosis antipsicóticas no hay
síntomas extrapiramidales o los hay leves (Meltzer et
al.2003). Se ha demostrado que todos estos antipsicóticos
de segunda generación tienen también efectos
sobre los síntomas negativos (Leucht et al. 1999;
Möller 2003b) así como sobre los síntomas depresivos
en la esquizofrenia (Kasper et al. 2003; Keck et al.
1998; Marder et al. 1997; Möller 2005; Muller et al.
2002).
El receptor antagonista 5-HT2A puede conferir atipicalidad
en antipsicóticos con antagonismo del receptor
D2 relativamente más débil (o agonismo del receptor
D2 parcial) debido a la habilidad de los receptores -
HT2A de modular la actividad de las neuronas dopaminérgicas
de forma diferencial en las distintas regiones
del cerebro.
Se ha obtenido una cantidad considerable de información
sobre cómo los antagonistas de receptores 5-
HT2A modulan la actividad dopaminérgica de forma
diferencial en los sistemas nigroestriado, mesolímbico
y mesocortical gracias a estudios electrofisiológicos y
de microdiálisis (ver Meltzer et al. 2003). La administración
a roedores de antagonistas selectivos del receptor
D2 tales como el haloperidol o la sulpirida produce
un gran aumento de las concentraciones de dopamina
extracelulares en el neostriato y en el núcleo acumbbens,
mientras que el aumento extracelular de dopamina
en la corteza prefrontal es modesto (Kuroki et al.
1999; Liegeois et al. 2002; Moghaddam y Bunney
1990; Pehek y Yamamoto 1994; Pycock et al. 1980). En
contraposición a esto, el efecto predominante de los
antipsicóticos de segunda generación (Salmi y Ahlenius
1996) hará aumentar los niveles de dopamina en la corteza
prefrontal del ratón (mPFC) con incrementos
menores en las otras dos regiones (Kuroki et al. 1999;
Moghaddam y Bunney 1990; Pehek y Yamamoto
1994).
Esto pone de manifiesto la importancia del acople
del antagonista potente del receptor 5-HT2A con el bloqueo
débil del receptor D2, y sugiere que es posible
generar un perfil del tipo de la clozapina, al menos en
cuanto al efecto cortical de la liberación de dopamina
con dosis de haloperidol, las cuales tendrían un leve
impacto en la función nigroestriada debido al aumento
del antagonista del receptor 5-HT2A. El antagonista 5-
HT2A M100907 suprime la liberación de dopamina
causada por el haloperidol en el núcleo acumbbens
tanto en dosis altas como en dosis bajas de haloperidol
(Carlsson y Lindquist 1963; Lee et al. 1994; Liegeois et
al. 2002). Estas observaciones sugieren que el bloqueo
concomitante de los receptores 5-HT2A y D2 pueden
estimular la vía de dopamina mesocortical relativa a las
vías nigroestriada y mesolímbica. Esta idea la ha confirmado
una serie de antagonistas de receptores 5-HT2A/D2 combinados, incluyendo los antipsicóticos
atípicos risperidona, olanzapina, ziprasidona, zotepina
y quetiapina, que causan un marcado aumento de las
concentraciones extracelulares de dopamina en las
áreas de proyección mesocorticales (Kuroki et al. 1999;
Rollema et al. 2000; Volonte et al. 1997; Westerink et
al. 2001). Una dosis baja de haloperidol en sí misma no
reproduce los efectos corticales de la clozapina en la
liberación de dopamina (Marcus et al. 2002). Esta actividad
dopaminérgica mesocortical puede ser de importancia
en el amplio espectro de la eficacia clínica de
estos fármacos, sobretodo en lo referente al impacto en
los síntomas negativos, la cognición y la depresión. La
activación potenciada del sistema dopaminérgico mesocortical,
en comparación con el sistema nigroestriado,
puede explicar porqué los nuevos antipsicóticos muestran
efectos antipsicóticos en dosis que no producen
síntomas extrapiramidales.
La idea de que la transmisión serotonérgica está
involucrada en el control de los síntomas de la afectividad
hace tiempo que está extendida, y es el objetivo
neuroquímico de la mayoría de los fármacos utilizados
como antidepresivos (Bosker et al. 2004; Nutt 2002).
En particular, algunos antagonistas del receptor 5-HT2A
se utilizan en el tratamiento de los trastornos depresivos
mayores, a saber, la trazodona y la nefazodona (DeVane
1998), mientras que la ritanserina resulta útil en el tratamiento
para la distimia (Lapierre 1994). También se
ha sugerido que el aumento del tratamiento con risperidona
(Ostroff y Nelson 1999) o olanzapina/quetiapina
(Calabrese et al. 2004; Shelton et al. 2001) puede mejorar
el resultado en pacientes resistentes al tratamiento
de la depresión con inhibidores selectivos de la reabsorción
de serotonina (SSRIs), aunque el número de
pacientes de los estudios que se realizaron en este sentido
era pequeño. A pesar de ello, estos estudios han
generado un gran interés por la idea que estos antipsicóticos
atípicos puedan tener un efecto clínico universalmente
útil sobre los síntomas afectivos (Thase
2002). En el contexto de mejorar los síntomas depresivos
sufridos por los pacientes esquizofrénicos tratados
con fármacos antipsicóticos, desde hace tiempo se sabe
que la clozapina tiene mejores efectos sobre el ánimo
que los medicamentos antipsicóticos típicos (Anónimo
1998; Ranjan y Meltzer 1996). En muchos de los estudios
clínicos recientes sobre la combinación de antagonistas
de receptores 5-HT2A/D2 en la esquizofrenia, se
ha podido observar una mejora en los índices clínicos
de depresión (ver arriba y Möller 2005). Este efecto
puede estar relacionado, en parte, con el antagonismo
del receptor 5-HT2A y sus efectos sobre la liberación de
neurotransmisores, es decir, la dopamina, la norepinefrina
y 5-HT (Meltzer et al. 2003). En este contexto,
cabe destacar que los dos compuestos del grupo, la
olanzapina y la quetiapina, han demostrado ser antidepresivos
eficaces en estudios con placebo diseñados
para el tratamiento de la depresión bipolar (Calabrese et
al. 2004; Tohen et al. 2003). Es por ello que la eficacia
antidepresiva de estos dos fármacos está demostrada no
solo en el contexto de los síntomas depresivos en la
esquizofrenia sino también en la depresión bipolar, lo
que hace que sus propiedades antidepresivas inspiren
mayor confianza.
Agonismo del receptor de serotonina 5-HT1A
El receptor de subtipo 5-HT1A puede considerarse
como antagonista funcional del recetor 5-HT2A, tanto a
nivel presináptico como a nivel postsináptico. La activación
de los autoreceptores 5-HT1A inhibidores en el
cuerpo de las células en el núcleo de Raphe atenúa el
disparo de neuronas (Blier y de Montigny 1987;
Sprouse et al. 1999; Sprouse y Aghajanian 1986). Sin
embargo, la activación de los receptores 5-HT2A generalmente
conlleva la activación de neuronas serotonérgicas
por parte de múltiples organismos, incluyendo un
mecanismo directo o indirecto para inhibir interneuronas
GABAérgicas inhibitorias, y un efecto directo para
excitar neuronas glutamatérgicas y otros tipos de neuronas
(Celada et al. 2001; Matsuyama et al. 1997; para
revisión ver Meltzer et al. 2003).
La oposición entre dos subtipos de receptor 5-HT
sugiere que los agonistas de los receptores 5-HT1A pueden
modular la neurotransmisión dopaminérgica en el
cerebro de manera similar a los antagonistas de los
receptores 5-HT2A. Los agonistas del receptor 5-HT1A
pueden estimular la liberación de dopamina en la corteza
prefrontal así como potenciar el efecto de los bloqueadores
del receptor D2 durante la liberación de dopamina (Ichikawa y Meltzer 1999). Esta potenciación
está antagonizada por el antagonista selectivo del
receptor 5-HT1A WAY100635. La administración local
del WAY100635 en la corteza prefrontal del cerebro de
la rata bloquea el efecto subcutáneo MKC-242 (un
potente agonista selectivo 5-HT1A) para incrementar la
liberación cortical de dopamina en la corteza (Sakaue et
al. 2000). Estos autores también descubrieron que la
fluoxetina y la buspirona aumentaban la liberación de
dopamina en la corteza prefrontal. La buspirona, un
agonista 5-HT1A parcial, pero no la fluoxetina, también
aumenta la liberación de dopamina en el núcleo acumbbens.
El MKC-242 también aumenta la liberación de
dopamina en el hipocampo. Estos resultados sugieren
que la activación del receptor 5-HT1A está implicada en
la regulación de la liberación de dopamina en estas dos
regiones del cerebro, implicadas, a su vez, en la función
cognitiva (Meltzer et al. 2003) y posiblemente también
en la regulación del estado de ánimo.
En conjunto, los resultados de varios estudios farmacológicos
sugieren que los antipsicóticos atípicos
ejercen su efecto sobre la neurotransmisión dopaminérgica,
al menos en parte, a través de la activación de
receptores 5-HT1A (Millan 2000), presumiblemente
debido a un potente antagonista 5-HT2A concomitante
y a un débil antagonista del receptor D2 (Ichikawa et al.
2001). La actividad agonística 5-HT1A, por ejemplo de
la ziprasidona, puede ser relevante no solo para mejorar
la función cognitiva sino también el estado de ánimo
depresivo. En este contexto, cabe mencionar que además
del antagonista 5-HT2A, el antidepresivo nefazodona
tiene propiedades agonísticas 5-HT1A y que el
agonista 5-HT1A gepirona tiene propiedades antidepresivas
(Jenkins et al. 1990; McGrath et al. 1994; Rausch
et al. 1990; Wilcox et al. 1996).
La inhibición de la reabsorción de noradrenalina/
serotonina y las influencias indirectas en el bloqueo
de transmisores monoaminérgicos mediante
receptores
Hay más mecanismos farmacológicos que pueden
ser relevantes para la atipicalidad y/o la actividad antidepresiva.
Algunos de ellos son todavía especulativos.
Otros son de importancia evidente debido a todo lo que
sabemos sobre la mayor parte de los mecanismos antidepresivos.
La noradrenalina, junto con la inhibición de
la reabsorción de la serotonina, parece ser la mejor
manera de desarrollar un antidepresivo. La inhibición
de la reabsorción de dopamina resulta también en efectos
antidepresivos. Aparte de este mecanismo, hay otros
que son capaces de aumentar directa o indirectamente
las concentraciones de serotonina, noradrenalina o
dopamina en la fisura sináptica, como la inhibición de
la MAO, el bloqueo presináptico del adrenoreceptor _2
o el bloqueo postsináptico 5-HT2A, que pueden constituir
el marco farmacológico de la eficacia antidepresiva
(Bosker et al. 2004; Möller y Volz 1996; Nutt et al.
1997). Los mecanismos relacionados con el aumento de
dopamina mediante el bloqueo presináptico del receptor
D2 o mediante el bloqueo postsináptico del receptor
5-HT2A (Rayevsky et al. 1995) se mencionaron en las
secciones anteriores. Tomando como base los estudios
sobre microdiálisis en ratas se puede deducir que existe
un acople directo entre la liberación de dopamina y
noradrenalina en la corteza prefrontal medial
(Westerink et al. 1998; Li et al. 1998).
Los efectos de los diferentes medicamentos antipsicóticos
en la liberación de dopamina, noradrenalina y
serotonina en el cerebro han sido estudiados ampliamente
mediante la microdiálisis en ratas vivas. En consecuencia
con su efecto en el disparo neuronal de dopamina,
en el estudio realizado por Hertel et al. (1996), se
descubrió que la clozapina aumentaba selectivamente la
liberación de dopamina en la corteza prefrontal pero no
en el estriato. La Olanzapina y la isperidona también
aumentaban la liberación de dopamina en la corteza
prefrontal mientras que no era así con el haloperidol.
Además, los neurolépticos típicos aumentan la liberación
de dopamina en el estriato pero no tienen ningún
efecto en la corteza prefrontal (Hertel et al. 1996). En
los estudios realizados por Zhang et al. (2000) y Li et
al. (1998) se descubrió que la clozapina y la olanzapina
aumentaban la liberación de noradrenalina en la corteza
prefrontal. Contrariamente, la risperidona sola tenía
un efecto mucho más modesto en la liberación de noradrenalina
y dopamina en la corteza prefrontal.
Basándose en sus estudios de microdiálsis en animales,
Westerink et al. (2001) concluyeron que tanto
los antipsicóticos típicos como los atípicos aumentan a
dopamina extracelular en la corteza prefrontal media
mediante distintos grados de interacción sinergética al
bloquear los receptores 5HT2 y los receptores de dopamina
D2. Los autores explican el aumento de la noradrenalina
extracelular en la corteza prefrontal medial
observada tras la administración de antipsicóticos atípicos
como consecuencia de la inhibición de receptores
5-HT2 y no de receptores de dopamina D2.
En un estudio sobre microdiálisis en las ratas,
Ichikawa et al. (1998) descubrieron que la risperidona y
la clozapina aumentaban significativamente los niveles
extracelulares de 5-HT en la corteza prefrontal medial y
el núcleo acumbbens, respectivamente. La olanzapina,
el haloperidol y el antagonista selectivo del receptor 5-
HT1A M100907 no tienen ningún efecto significativo
en los niveles de 5-HT extracelular en ninguna región.
Es por eso que la habilidad de aumentar los niveles de
5-HT extracelular en la corteza prefrontal medial y el
núcleo acumbbens por parte de los antipsicóticos atípicos
no está directamente relacionada con su afinidad
por los receptores 5-HT2A, ya que la olanzapina y el
M100908 no tienen ningún efecto significativo en los
niveles de 5-HT extracelular (Ichikawa et al. 1998).
Otros grupos mostraron también un aumento de los
niveles de 5-HT2A (Antoniou et al. 2000; Hertel et al.
1996) en estudios sobre el recambio (turnover) de 5-HT
en el hipotálamo.
Diferentes mecanismos aparte de aquellos en los
que participan los receptores 5-HT2A, por ejemplo el
bloqueo de adrenoreceptores _2 (olanzapina y clozapina),
pueden contribuir en la habilidad para aumentar los
niveles de 5-HT extracelular en el cerebro (Meltzer et
al. 2003).
Es interesante ver que dos de los antipsicóticos de
segunda generación – la zotepina y la ziprasidona – tienen
efectos relativamente fuertes sobre la reabsorción
de noradrenalina (zotepina) o sobre la reabsorción de
serotonina y noradrenalina (ziprasidona) (Caley y
Cooper 2002; Schmidt et al. 2001; Stahl y Shayegan
2003; Tatsumi et al. 1999). La inhibición de la reabsorción
forma parte de la gama de antidepresivos tricíclicos
como la imipramina (Müller et al. 1995; Prakash y
Lamb 1998; Schmidt et al. 2001). En este contexto es
notorio el hecho de que el neuroléptico tradicional clorpromazina
tenga propiedades de bloqueo moderadas
tanto en los transmisores de serotonina como en los de
noradrenalina, y que el clorprotixeno tenga efectos de
bloqueo solamente en los trasmisores de noradrenalina
(Tatsumi et al. 1999). No queda claro hasta qué punto
los efectos farmacológicos de los medicamentos multireceptores
como la zotepina y la ziprasidona penetran.
Teóricamente, estos efectos pueden no llegar a desarrollar
toda su fuerza debido a la inhibición, por ejemplo,
de los efectos antagonistas provocados por el bloqueo
de receptores. De ahí que sean necesarios más estudios
con animales y más estudios clínicos.
Los estudio clínicos no han mostrado ninguna indicación
que la zotepina o la ziprasidona sean superiores
que otros antidepresivos de segunda generación en términos
de eficacia antidepresiva dentro del contexto de
la esquizofrenia. Sin embargo, hay que admitir que se
trata de una cuestión sobre la que todavía no se ha
investigado lo suficiente.
Desgraciadamente, existen solo unos pocos estudios
sobre la eficacia de neurolépticos en modelos de
depresión en animales (Gorka y Janus 1985; Vaccheri et
al. 1984) y en concreto no hay ningún artículo publicado
en este sentido sobre la ziprasidona o la zotepina. La
levomepromazina, la tioridazina y el cis-clorprotixeno,
si se administran crónicamente, no muestran ninguna
“actividad antidepresiva” en la conducta de las ratas
(reducción de la motilidad) en el test de la natación forzada
(Gorka y Janus 1985). En otro estudio en el que se
usó el test de la natación forzada, entre otros, ni el haloperidol
ni el enantiomero (–) de sulpirida mostraron
ninguna “actividad antidepresiva”, mientras que el
enantiomero (+) de sulpirida sí lo hizo (Vaccheri et al.
1984).
Recientemente, se ha estudiado el efecto sobre la
liberación de neurotransmisores del inhibidor selectivo
de la reabsorción de serotonina (SSRI) combinado con
diferentes agentes antipsicóticos (Zhang et al. 2000).
En este estudio, a las ratas se les administraron varios
antipsicóticos solos, fluoxetina sola, o la combinación
de ambos. El haloperidol no mostró ningún efecto aditivo sobre la liberación de transmisores al combinarlo
con la fluoxetina. La risperidona combinada con la
fluoxetina tuvo un efecto sinergético solamente sobre la
liberación de dopamina, pero no afectó a los niveles de
noradrenalina. Contrariamente, la clozapina combinada
con la fluoxetina solo mostró efectos sinergéticos sobre
la liberación de noradrenalina. La olanzapina combinada
con la fluoxetina aumentó la liberación tanto de noradrenalina
como de dopamina mucho más que cualquiera
de los dos fármacos por separado. Además, la
combinación de olanzapina y sertralina no provocó la
misma cantidad de liberación de noradrenalina que la
olanzapina combinada con la fluoxetina (Zhang et al.
2000). La hipótesis que varios antipsicóticos y los inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina
(SSRIs) no tienen efectos intercambiables resulta creíble
y proporciona una base para tratamientos combinados
concretos con mayores y menores efectos sobre la
liberación de monoamina en la corteza prefrontal
(Thase 2002).
Conclusión
El potencial antidepresivo de los antipsicóticos de
segunda generación está relacionado, presumiblemente,
a sus mecanismos farmacológicos, los cuales difieren
de los de los neurolépticos tradicionales. En este sentido,
el antagonista 5-HT2A, entre otros, tiene una especial
relevancia en la mayoría de los nuevos antipsicóticos.
Pero también deben tenerse en cuenta las interacciones
con el sistema dopaminérgico, como ocurre con
la amisulprida y la aripiprazola, y la inhibición de la
reabsorción de noradrenalina y/o serotonina, como ocurre
con la ziprasidona y la zotepina. Aparte de su efecto
antidepresivo, estos fármacos también se han considerado
responsables de los efectos terapéuticos en los
síntomas negativos y los trastornos cognitivos en el
contexto de la psicosis esquizofrénica.
El bloqueo D2 de los neurolépticos clásicos, que es
en su mayoría responsable de los efectos terapéuticos
en los síntomas positivos y que es no solo el mecanismo
dominante en los neurolépticos tradicionales sino
que juega un papel central en los efectos antipsicóticos
de los antipsicóticos de segunda generación, puede ser
de importancia para la reducción indirecta de los síntomas
depresivos supeditados a la reducción de síntomas
positivos. Por otro lado, el bloqueo D2 y la falta simultánea
de modulación antagónica mediante otros sistemas
de transmisión, cosa precisamente característica de
los neurolépticos tradicionales como el haloperidol,
está relacionada con el riesgo de aparición de síntomas
depresivos.
En resumen, los efectos antipsicóticos y antidepresivos
de los antipsicóticos de segunda generación se
basan en su mayor parte en mecanismos farmacológicos
distintos. Esto puede resultar especialmente cierto
en relación con efectos antidepresivos directos, es decir,
efectos antidepresivos que no están mediados por la
reducción de síntomas positivos.

.................................

¿Y NO EXISTIAN ESTUDIOS SOBRE LOS ANTIPSICÓTICOS Y NEUROLEPTICOS?.

A MUJERES COMPLETAMENTE SANAS.

¿QUE NOS DICE MINISTERIO DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL ESPAÑOL?

SEGUIRÁ MANDADO A DECLARAR "MENTIRAS" A FAVOR DE LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS, AL DE TURNO DEL MINISTERIO DE SANIDAD.

MENTIRÁN AQUI EN ESPAÑA SOBRE LA "ENCARNIZADA HUMANA" QUE COMETIERON CON MILES Y MILLONES DE MUJERES ESPAÑOLAS QUE TOMAMOS "EL VENENO AGREAL/VERALIPRIDA" Y LA CAJA "CON CIRCULO BLANCO" Y D.C.I. Y NO COMO INDICARON EN EL "NOMENCLATOR" DESPUES DE LA RETIRADA. D.O.E.

PERO EN ESTRASBURNO "NO PODRÁN MENTIR"

AÚN LES ESPERA "UNA NUEVA" REIVINDICACIÓN DE LAS "LUCHADORAS DEL AGREAL"