London, 20 November 2009-Doc. Ref. EMEA/727399/2009-EMEA/H/A-31/1097

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Questions and answers on the review of
gadolinium-containing contrast agents.

The European Medicines Agency has completed a review of the risk of nephrogenic systemic fibrosis (NSF) in patients receiving gadolinium-containing contrast agents. The Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that a number of measures need to be introduced into the prescribing information for these medicines, to minimise the risk of NSF associated with their use.
The review was carried out under ‘Article 31’1 and ‘Article 20’2 referrals.


What are gadolinium-containing contrast agents?

Gadolinium-containing contrast agents are diagnostic agents used in patients undergoing a magnetic resonance imaging (MRI) scan. They contain gadolinium, a ‘rare earth’ metal, which is used as a ‘contrast enhancer’ to help make the inside of the body more visible on the scan. The medicines are only used by MR specialists. Patients receive an injection of the contrast agent just before orduring the scan.

Gadolinium-containing contrast agents include nine different active substances: gadobenic acid,
gadobutrol, gadodiamide, gadofosveset, gadopentetic acid, gadoteric acid, gadoteridol,
gadoversetamide and gadoxetic acid.

Most of these medicines are authorised nationally. Two of these products – OptiMARK
(gadoversetamide) and Vasovist (gadofosveset) – have received a marketing authorisation that is valid throughout the European Union (EU).

Why were gadolinium-containing contrast agents reviewed?

An association between the use of gadolinium-containing contrast agents and NSF was first observed in January 2006, when cases of the disease were reported in Denmark and Austria in patients with kidney problems undergoing MRI scans. NSF is a rare disease that causes thickening of the skin and connective tissues in patients with severe kidney problems. It may affect several organs such as the liver, lungs and heart.

During 2007, more cases of the disease were reported and the CHMP’s Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) held several discussions to establish how the risk of NSF could be reduced.
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1 Article 31 of Directive 2001/83/EC as amended, referral under Community interest.

2 Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004.


In December 2007, the Scientific Advisory Group (SAG) for Diagnostics of the CHMP was convened to discuss the approach of the PhVWP. The SAG agreed with the PhVWP that the risk of developing NSF depends on the type of gadolinium-containing contrast agent used, and advised that these agents should be categorised into three groups:


• high risk: gadoversetamide (OptiMARK), gadodiamide (Omniscan) and gadopentetic acid
(Magnevist, Magnegita, and Gado-MRT-ratiopharm);

• medium risk: gadofosveset (Vasovist), gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid
(MultiHance);

• low risk: gadoteric acid (Dotarem), gadoteridol (ProHance) and gadobutrol (Gadovist).

The SAG also highlighted the need to harmonise the prescribing information regarding the use of these agents particularly in high-risk groups, such as pregnant and breast-feeding women, children, the elderly and patients undergoing liver transplant.
Consequently, in November 2008 the Danish medicines regulatory agency asked the CHMP to carry out an assessment of the risk of NSF for the non-centrally authorised gadolinium-containing contrast agents, and to recommend measures that could be taken to reduce this risk. At the same time, the European Commission requested the CHMP to carry out the same assessment for the centrally authorised agents.


Which data has the CHMP reviewed?

The CHMP has assessed all of the available information on the risks of NSF associated with the use of gadolinium-containing contrast agents, particularly those used in patients with kidney problems and patients receiving a liver transplant, in neonates and infants, the elderly and women who are pregnant or breastfeeding. This included information from preclinical and clinical studies, as well as information provided by the companies that make the medicines.

What are the conclusions of the CHMP?
Based on the evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the
Committee, the CHMP agreed with the SAG classification of gadolinium-containing contrast agents into high-, medium- and low-risk agents based on their risk of causing NSF. However, the CHMP recognised that within the high-risk group the risk of NSF with gadoversetamide and gadodiamide appears higher than with gadopentetic acid, based on physicochemical properties, studies in animals and the number of cases of NSF reported worldwide. The Committee also concluded that an additional factor that may contribute to the risk of NSF is the way these medicines are used (such as the dose, how often they are given and for how long).

To minimise the risk of NSF the Committee recommended a number of changes to the prescribing information of these medicines, depending on the risk classification of the agents.

For high-risk gadolinium-containing contrast agents, the CHMP recommended that:

• they must not be used in patients with severe kidney problems, in patients around the time of
liver transplantation, and in newborn babies less than four weeks of age, who are known to have immature kidneys;

• their dose should be restricted to the minimum recommended dose in patients with moderate
kidney problems and infants up to one year of age, and there should be at least a period of seven days between scans;

• as a precaution, breastfeeding should be discontinued for at least 24 hours after the patient has received a high-risk agent;

• all patients should be screened for kidney problems using laboratory tests before receiving these agents.

For medium- and low-risk agents the CHMP recommended that:

• warnings should be added to the prescribing information for their use in patients with severe
kidney problems and patients receiving a liver transplant;

• their dose should be restricted to the minimum recommended dose in patients with severe
kidney problems, patients around the time of liver transplantation and neonates and infants up to one year of age, and there should be at least a period of seven days between scans;

• the decision to continue or suspend breastfeeding for at least 24 hours after a scan should be
taken by the doctor and the mother;

• screening for kidney problems using laboratory tests is recommended for all patients before
receiving these agents.

In addition, the prescribing information of all gadolinium-containing contrast agents should include:

• a warning that the elderly may be at particular risk of NSF, because their kidneys are less able to remove gadolinium from the body;

• a statement that there is no evidence to support the initiation of haemodialysis (a blood clearance technique) to prevent or treat NSF in patients not already undergoing haemodialysis;
• information on the cases of NSF reported for each agent.

Finally, the CHMP recommended that further studies should be carried out on the long-term retention of gadolinium in human tissues (such as bone) released from gadolinium-containing contrast agents.

A communication containing the key messages of this review will be distributed to doctors at national level.

What are the recommendations for patients and prescribers?

• Gadolinium-containing contrast agents remain suitable diagnostic agents for use in patients
undergoing an MRI scan, but doctors should be aware of the associated risk of NSF especially in
patients with kidney problems, and other high-risk groups.

• These medicines should only be used in accordance with the updated prescribing information.

• Doctors should record in the patient’s notes the type and dose of contrast agent used.

• Patients who have any questions should speak to their doctor.

European Commission decisions on this opinion will be issued in due course.


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EN ESPAÑOL POR EL TRDUCTOR INTERNET:

London, 20 November 2009
Doc. Ref. EMEA/727399/2009
EMEA/H/A-31/1097

Preguntas y respuestas sobre la revisión de la que contenían gadolinio agentes de contraste.

La Agencia Europea de Medicamentos ha completado una revisión del riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica (NSF) en pacientes que contenían gadolinio agentes de contraste.

El Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha concluido que una serie de medidas deben ser introducidos en la información de prescripción de estos medicamentos, para minimizar el riesgo de FSN asociados con su uso.

La revisión se llevó a cabo en ‘Article 31’1 and ‘Article 20’2 referrals.

¿Qué son los que contenían gadolinio agentes de contraste?

Que contenían gadolinio agentes de contraste son agentes de diagnóstico utilizados en los pacientes sometidos a un campo magnético imagen de resonancia (MRI). Que contienen gadolinio, un metal "tierras raras", que se utiliza como un realce de contraste" para ayudar a que el interior del cuerpo más visible en el escáner. Los medicamentos sólo se utiliza por los especialistas MR. Los pacientes reciben una inyección del agente de contraste justo antes o durante la exploración. Que contenían gadolinio agentes de contraste que se incluyen nueve diferentes sustancias activas de ácido gadobénico,gadobutrol, gadodiamida, gadofosveset, ácido gadopentético, ácido gadotérico, gadoteridol,ácido gadoversetamida y gadoxetic.

La mayoría de estos medicamentos están autorizados a nivel nacional. Dos de estos productos – OptiMARK (gadoversetamida) y Vasovist (gadofosveset) - han recibido una autorización de comercialización que es válida en toda la Unión Europea (UE).

¿Por qué se contenían gadolinio agentes de contraste revisado?

Una asociación entre el uso de gadolinio que contienen agentes de contraste y la NSF fue observada por primera vez en enero de 2006, cuando los casos de la enfermedad se registraron en Dinamarca y Austria en pacientes con problemas de riñón sometidos a resonancia magnética.

NSF es una enfermedad rara que produce un engrosamiento de la piel y tejido con activo en pacientes con problemas renales graves. Puede afectar a varios órganos tales como el hígado, pulmones y corazón.

Durante 2007, más casos de la enfermedad fueron notificados y de Farmacovigilancia del CHMP de Trabajo Parte (PhVWP) celebró varios debates para establecer cómo el riesgo de FSN podría reducirse.

Reproducción autorizada siempre que se cite la fuente.

1 del artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE, modificada, la remisión en virtud de interés comunitario. 2 del artículo 20 del Reglamento (CE) n º 726/2004.

En diciembre de 2007, se convocó el Grupo Asesor Científico (GAC) para el Diagnóstico de la CHMP para discutir el enfoque de la PhVWP. El SAG de acuerdo con la PhVWP que el riesgo de desarrollar NSF depende del tipo de los que contenían gadolinio agente de contraste utilizado, y advirtió que estos agentes deberán clasificarse en tres grupos:

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1 Article 31 of Directive 2001/83/EC as amended, referral under Community interest.
2 Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004.


de alto riesgo:

gadoversetamida (OptiMARK), gadodiamida (Omniscan) y gadopentético ácido(Magnevist, Magnegita, y Gado-MRT-ratiopharm);

• riesgo medio: gadofosveset (Vasovist), ácido gadoxetic (Primovist) y gadobénico ácido(MultiHance);

• de bajo riesgo: ácido gadotérico (Dotarem), gadoteridol (ProHance) y gadobutrol (Gadovist).
El SAG también destacó la necesidad de armonizar la información de prescripción sobre el uso de estos agentes en particular en los grupos de alto riesgo, como las mujeres embarazadas y en lactancia, niños, ancianos y pacientes sometidos a trasplante de hígado.

En consecuencia, en noviembre de 2008, la agencia reguladora de medicamentos danés pidió al CHMP para llevar acabo una evaluación del riesgo de la NSF para el gadolinio no autorizados de forma centralizada que contenga el contraste agentes, y recomendar las medidas que podrían adoptarse para reducir este riesgo. Al mismo tiempo, La Comisión Europea pidió al CHMP para llevar a cabo la evaluación del mismo para el centro agentes autorizados.

¿Qué datos tiene el CHMP revisó?

El CHMP ha evaluado toda la información disponible sobre los riesgos de la FSN asociados con el uso de laque contenían gadolinio agentes de contraste, en particular los utilizados en pacientes con problemas renales y los pacientes que reciben un trasplante de hígado, en los recién nacidos y lactantes, los ancianos y las mujeres que están embarazadas la lactancia. Esta información incluye a partir de estudios preclínicos y clínicos, así como información proporcionada por las empresas que fabrican los medicamentos.

¿Cuáles son las conclusiones del CHMP?

Basándose en la evaluación de los datos actualmente disponibles y el debate científico en el Comité, el CHMP de acuerdo con la clasificación de la SAG que contenían gadolinio agentes de contraste en alto, medio y de los agentes de bajo riesgo en función de su riesgo de causar NSF.

No obstante, el CHMP reconoce que dentro del grupo de alto riesgo el riesgo de NSF con gadoversetamida y gadodiamida aparece mayor que con el ácido gadopentético, basados en las propiedades físico-químicas, los estudios en animales y el número de casos reportados en todo el mundo de la FSN. El Comité también concluyó que un adicional factor que puede contribuir al riesgo de la NSF es la forma en que estos medicamentos se usan (por ejemplo, la dosis)

¿Con qué frecuencia se les da y por cuánto tiempo).?

Para minimizar el riesgo de la NSF, el Comité recomendó una serie de cambios en la prescripción de información de estos medicamentos, según la clasificación de riesgo de los agentes.

Para gadolinio de alto riesgo que contengan agentes de contraste, el CHMP recomendó que:

• No debe utilizarse en pacientes con problemas renales graves, en pacientes de todo el tiempo de el trasplante de hígado, y en los recién nacidos de menos de cuatro semanas de edad, que se sabe que tienen los riñones inmaduros;

• La dosis debe limitarse a la dosis mínima recomendada en pacientes con problemas en los riñones y los bebés de hasta un año de edad, y debe haber al menos un período de siete días entre las exploraciones;

• Como medida de precaución, la lactancia debe interrumpirse durante al menos 24 horas después de que el paciente ha recibido un agente de riesgo elevado;

• Todos los pacientes deben ser examinados por problemas renales mediante pruebas de laboratorio antes de recibir estos agentes.

Para las medianas y los agentes de bajo riesgo, el CHMP recomendó que:

• Advertencias debe añadirse a la información de prescripción para su uso en pacientes con problemas de riñón y los pacientes que reciben un trasplante de hígado;

• La dosis debe limitarse a la dosis mínima recomendada en pacientes con problemas de riñón, los pacientes en el momento del trasplante de hígado y de los recién nacidos y lactantes de hasta un año de edad, y debe haber al menos un período de siete días entre las exploraciones;

• La decisión de continuar o suspender la lactancia materna durante al menos 24 horas después de un análisis debe ser tomadas por el médico y la madre;

• Detección de problemas de riñón mediante pruebas de laboratorio se recomienda para todos los pacientes antes de que reciban estos agentes.

Además, la información de prescripción de todos los que contenían gadolinio agentes de contraste que debe incluir:

• Una advertencia de que las personas de edad pueden estar en riesgo particular de la NSF, porque sus riñones son menos capaces de eliminar gadolinio del cuerpo;

• Una declaración de que no hay pruebas para apoyar el inicio de hemodiálisis (aclara miento de la sangre la técnica) para prevenir o tratar la FSN en pacientes sometidos a hemodiálisis ya no;

• información sobre los casos de NSF reportados para cada agente.
Por último, el CHMP recomendó que nuevos estudios debieran llevarse a cabo sobre la conservación a largo plazo de gadolinio en los tejidos humanos (como los huesos) que dejaron de gadolinio que contienen agentes de contraste.

Una comunicación que contenga los mensajes clave de esta revisión se distribuirá a los médicos a nivel nacional.

¿Cuáles son las recomendaciones para los pacientes y prescriptores?

• contenían gadolinio agentes de contraste siendo agentes adecuados de diagnóstico para su uso en pacientes sometidos a una resonancia magnética, pero los médicos deben ser conscientes del riesgo asociado de la NSF sobre todo en pacientes con problemas renales, y otros grupos de alto riesgo.

• Estos medicamentos sólo deben utilizarse de acuerdo con la información para prescribir actualizada.

• Los médicos deberán registrar en el historial del paciente, el tipo y la dosis del agente de contraste utilizado.

• Los pacientes que tengan alguna duda deben consultar con su médico.

Decisiones de la Comisión Europea sobre el presente dictamen se publicará en su momento.