ANTIPSICÓTICOS
1. Introducción.
2. Clasificación.
3. Farmacocinética.
4. Farmacodinamia.
5. Neurolépticos de acción prolongada.
6. Indicaciones.
7. Elección del antipsicótico.
8. Efectos adversos.
9. Interacciones farmacológicas.
1) IN
TRODUCCIÓN: La aparición de los neurolépticos como medicación antipsicótica efectiva, a comienzo de la década de los cincuenta (la clorpromacina fue el primer antipsicótico), supuso un avance trascendental en el tratamiento de la esquizofrenia y en la asistencia psiquiátrica en general; merced a ellos se pudo pasar del manicomio al hospital general y a la atención ambulatoria. El internamiento de por vida dio paso al alta en estado de remisión compatible, según el grado de recuperación, con la readaptación a la vida cotidiana en sus diversos aspectos.
Los antipsicóticos también se han denominado neurolépticos y tranquilizantes mayores. El término neuroléptico se refiere sobre todo a los efectos neurológicos o motores de los fármacos.
La principal indicación de los antipsicóticos es la esquizofrenia, aunque también se emplea en el tratamiento de la agitación y l
a psicosis asociada con otros trastornos orgánicos y psiquiátricos. Los antipsicóticos tienen escaso o nulo poder adictivo.Con la introducción de la clozapina en los años setenta se estableció la clasificación de los antipsicóticos en típicos y atípicos. El concepto de atípico está sustentado fundamentalmente en la baja intensidad de efectos extrapiramidales que producen los antipsicóticos así denominados, sin considerar la heterogeneidad de otros efectos que producen. En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo por desarrollar sustancias antipsicóticas que mejoraran los efectos de los neurolépticos convencionales, sólo útiles en el 75% de los enfermos esquizofrénicos y con la desventaja de producir efectos extrapiramidales notables, además de otros efectos adversos.
La principal hipótesis acerca de la fisiopatología de la esquizofrenia es la que se relaciona con la alteración de la transmisión dopaminérgica en el cerebro. El incremento de la actividad dopaminérgica en la vías mesolímbicas se asocia con los síntomas positivos de la esquizofrenia. Por otra parte, los síntomas negativos y cognitivos parecen ser el resultado de un descenso de la actividad dopaminérgica en regiones corticales prefrontales. Desde que se estableció que el antagonismo dopaminérgico era un tratamiento efectivo para los trastornos psicóticos se ha progresado mucho en el desarrollo de tratamientos antipsicóticos y en el conocimiento de la fisiopatología de la psicosis. Actualmente nos encontramos en otro estadio del desarrollo de fármacos antipsicóticos. Los nuevos fármacos incluyen antagonistas dopaminérgicos, antagonistas dopaminérgicos y serotoninérgicos y agonistas parciales del receptor de dopamina que son capaces de estabilizar, más que de bloquear, las vías neuronales dopaminérgicas. A pesar de que los nuevos antipsicóticos hayan revolucionado el tratamiento de la esquizofrenia, la necesidad de mejorar las estrategias terapéuticas se mantiene igual, ya que muchos pacientes siguen siendo resistentes, persisten efectos secundarios importantes(efs.extrapiramidales,hiperprolactinemia, sedación) y la recuperación funcional completa es excepcional.
2) CLASIFICACIÓN: Los distintos fármacos antipsicóticos se clasifican atendiendo a distintos criterios, uno de ellos es hacerlo de acuerdo a su estructura química. Los distintos antipsicóticos tienen una eficacia antipsicótica similar por su actividad antagonista dopaminérgica, pero
difieren en su potencia y presentan variaciones en el perfil de efectos secundarios (por su actividad sobre otros sistemas de neurotransmisión).
a) FENOTIAZINAS:
i) Alifáticas: Clorpromazina, levomepromazina
ii) Piperidínicas: Tioridazina, pipotiazina, periciacina.
iii) Piperazínicas: Trifluoperazina, perfenazina, flufenazina.
b) TIOXANTENOS: Flupentixol, clorprotixeno, tiotixeno, zuclopentixol.
c) BUTIROFENONAS: Haloperidol.
d) DIBENZODIAZEPINAS: Clozapina,
e) TIOBENZODIACEPINAS: Olanzapina, quetiapina.
f) DIBENZOXAZEPINAS: Loxapina.
g) DIBENZOTIAZEPINAS: Clotiapina.
h) DIFENILBUTILPIPERIDINAS: Pimozida.
i) BENZAMIDAS: Sulpiride, raclopride.
j) Derivados BENZOSOXAZOLICOS: Risperidona, ziprasidona.
Por otra parte, atendiendo a su perfil clínico-farmacológico a los antipsicóticos se les clasifica en típicos y atípicos, aunque no existen unos criterios claros para diferenciar a ambos. De relevancia clínica, los antipsicóticos atípicos presentan menores efectos adversos de tipo extrapiramidal y un mayor efecto terapéutico sobre los síntomas negativos, aparentemente relacionado con su afinidad por los receptores serotoninérgicos. El antipsicótico atípico por excelencia es la clozapina. A partir de su aparición se han sintetizado nueva moléculas como la olanzapina, la quetiapina, la risperidona, la ziprasidona.
Los antipsicóticos clásicos (típicos) se han clasificado a lo largo de una dimensión "incisivo-sedante". Los fármacos eficaces como antipsicóticos a dosis bajas (incisivos) presentan una elevada tendencia a producir efectos extrapiramidales y son poco sedantes. Por el contrario, los antipsicóticos más sedantes precisan de dosis más elevadas y producen menos efectos
extrapiramidales.
3) FARMACOCINÉTICA:
La propiedad clínica común más importante es que todos pueden administrarse en una dosis diaria (excepto la clozapina) una vez que el paciente logra una condición estable y tolera los efectos adversos.
La propiedad clínica común más importante es que todos pueden administrarse en una dosis diaria (excepto la clozapina) una vez que el paciente logra una condición estable y tolera los efectos adversos.
a) Absorción: Tras la administración oral, el pico plasmático aparece transcurridas de 2 a 4 horas. Hay que tener en cuenta que la absorción por el tubo gastrointestinal puede resultar alterada por varios factores, entre ellos el uso concomitante de sustancias que retarden la motilidad digestiva
(anticolinérgicos). Los antiácidos disminuyen la absorción de las fenotiacinas, y con el café y el té los antipsicóticos forman cuerpos de precipitación. Para todos estos productos se recomienda mantener un intervalo de 2 a 4 horas entre su consumo y la utilización de un antipsicótico. Cuando se utilizan por vía im., el pico plasmático máximo
aparece en 10-30 minutos.
b) Distribución: Una vez absorbidos, pasan a la circulación general donde se
unen a proteínas plasmáticas en un 90-98% del total, permaneciendo
farmacológicamente activa sólo la fracción libre; así pues, en pacientes
con hipoproteinemia aumenta la actividad de los antipsicóticos
administrados. Desde la circulación general alcanzan el SNC, atravesando
con facilidad la barrera hematoencefálica, dada su alta liposolubilidad.
(anticolinérgicos). Los antiácidos disminuyen la absorción de las fenotiacinas, y con el café y el té los antipsicóticos forman cuerpos de precipitación. Para todos estos productos se recomienda mantener un intervalo de 2 a 4 horas entre su consumo y la utilización de un antipsicótico. Cuando se utilizan por vía im., el pico plasmático máximo
aparece en 10-30 minutos.
b) Distribución: Una vez absorbidos, pasan a la circulación general donde se
unen a proteínas plasmáticas en un 90-98% del total, permaneciendo
farmacológicamente activa sólo la fracción libre; así pues, en pacientes
con hipoproteinemia aumenta la actividad de los antipsicóticos
administrados. Desde la circulación general alcanzan el SNC, atravesando
con facilidad la barrera hematoencefálica, dada su alta liposolubilidad.
c) Metabolización: Se efectúa en el hígado, alcanzando niveles plasmáticos
estables en 5-10 días. Otros fármacos como los barbitúricos, que aceleran
el metabolismo hepático, pueden alterar el catabolismo de los
antipsicóticos, por lo que no se recomienda su administración conjunta.
estables en 5-10 días. Otros fármacos como los barbitúricos, que aceleran
el metabolismo hepático, pueden alterar el catabolismo de los
antipsicóticos, por lo que no se recomienda su administración conjunta.
d) Eliminación: La excreción tiene lugar primordialmente por vía urinaria y,
en menor proporción, por vía biliar. La primera fase de eliminación es
rápida (2 horas después de las tomas) y la segunda, más lenta (más de 30
horas después de las tomas) en la cual se elimina el fármaco acumulado en
el tejido adiposo. El tiempo de eliminación aumenta con la edad, con el
riesgo de acumulación del fármaco.
en menor proporción, por vía biliar. La primera fase de eliminación es
rápida (2 horas después de las tomas) y la segunda, más lenta (más de 30
horas después de las tomas) en la cual se elimina el fármaco acumulado en
el tejido adiposo. El tiempo de eliminación aumenta con la edad, con el
riesgo de acumulación del fármaco.
4) FARMACODINAMIA:
Hasta la reciente aparición de los neuromoduladores del sistema dopaminaserotonina
(aripiprazol), los antipsicóticos convencionales y atípicos utilizados en clínica tenían un efecto común: bloquear el receptor dopaminérgico en mayor o menor medida. Este efecto es considerado la base de su acción antipsicótica. La actividad sobre otros sistemas de neurotransmisión (serotoninérgico, adrenérgico, colinérgico, histaminérgico) se relaciona con el perfil de tolerancia de las sustancias, es decir, con su patrón de efectos secundarios característicos.
Los fármacos con actividad antipsicótica pueden ser selectivamente antagonistas dopaminérgicos (haloperidol) o por el contrario bloquear prácticamente todos los sistemas de neurotransmisión clásicos como los denominados antipsicóticos atípicos definidos por el perfil de la clozapina. Este fármaco es incluso más potente antagonizando el sistema serotoninérgico (5HT) o noradrenérgico que el dopaminérgico. Los antipsicóticos atípicos tienen un perfil similar, con afinidad no sólo por los receptores dopaminérgicos, sino también por los serotoninérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos. La gran afinidad de los antipsicóticos atípicos a los receptores 5HT2, frente a la gran afinidad de los
neurolépticos clásicos o "típicos" a los receptores D2, confirma la demostración clínica de que producen un índice menor de síntomas extrapiramidales que los NL clásicos.
Hasta la reciente aparición de los neuromoduladores del sistema dopaminaserotonina
(aripiprazol), los antipsicóticos convencionales y atípicos utilizados en clínica tenían un efecto común: bloquear el receptor dopaminérgico en mayor o menor medida. Este efecto es considerado la base de su acción antipsicótica. La actividad sobre otros sistemas de neurotransmisión (serotoninérgico, adrenérgico, colinérgico, histaminérgico) se relaciona con el perfil de tolerancia de las sustancias, es decir, con su patrón de efectos secundarios característicos.
Los fármacos con actividad antipsicótica pueden ser selectivamente antagonistas dopaminérgicos (haloperidol) o por el contrario bloquear prácticamente todos los sistemas de neurotransmisión clásicos como los denominados antipsicóticos atípicos definidos por el perfil de la clozapina. Este fármaco es incluso más potente antagonizando el sistema serotoninérgico (5HT) o noradrenérgico que el dopaminérgico. Los antipsicóticos atípicos tienen un perfil similar, con afinidad no sólo por los receptores dopaminérgicos, sino también por los serotoninérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos. La gran afinidad de los antipsicóticos atípicos a los receptores 5HT2, frente a la gran afinidad de los
neurolépticos clásicos o "típicos" a los receptores D2, confirma la demostración clínica de que producen un índice menor de síntomas extrapiramidales que los NL clásicos.
Tipos de antipsicóticos atípicos:
1. Selectivo sobre el receptor dopaminérgico: sulpiride, amisulpiride.
2. De amplio espectro de actividad sobre diversos sistemas de neurotransmisión:
clozapina, olanzapina y quetiapina.
3. Antagonistas mixtos D2-5HT2: risperidona y ziprasidona.
El bloqueo dopaminérgico en la vía nigro-estriatal producirá síntomas parkinsonianos. El efecto antipsicótico se debería a la acción antidopaminérgica a nivel de la vía corticomesolímbica, inhibiéndose la transmisión dopaminérgica por bloqueo de los receptores postsinápticos, habiéndose relacionado estrechamente la potencia antipsicótica del fármaco con la capacidad para bloquear los receptores D2. No obstante, se pueden formular objeciones a esta hipótesis: aunque el efecto bloqueante de los receptores dopaminérgicos es inmediato, el efecto antipsicótico completo puede demorarse semanas; en segundo lugar, la observación de que la clozapina no guarda relación en su efecto antipsicótico con su capacidad bloqueadora D2, junto con el descubrimiento de nuevos receptores dopaminérgicos D3 y D4 pertenecientes a esta familia receptora, ha abierto la posibilidad de que algunos agentes antipsicóticos con baja afinidad D2 actúen a través de los receptores emparentados. La unión preferente de la clozapina a los receptores mesolímbicos D2 puede explicar el bajo índice de síntomas extrapiramidales, puesto que el nivel de bloqueo de receptores D2 en la sustancia negra del sistema estriado es bajo. Este espectro farmacológico se traduce en un 30 a 50% de mejorías en pacientes no respondedores a los antips
icóticos convencionales.
Recientemente ha aparecido un nuevo fármaco (próxima comercialización en nuestro país): el aripiprazol, que tiene un mecanismo de acción diferente al del resto de antipsicóticos típicos y atípicos. Actúa como modulador del sistema dopamina-serotonina (agonismo parcial por los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, y un antagonismo en los receptores serotoninérgico 5-HT2A). Los estudios clínicos muestran una mayor eficacia sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y menos efectos secundarios.
La capacidad de bloqueo del receptor colinérgico muscarínico, que antagonizaría su propia tendencia a producir efectos extrapiramidales, es la responsable de los efectos adversos anticolinérgicos que se observan en la utilización clínica de los antipsicóticos.
La acción bloqueante noradrenérgica central y periférica es responsable de
los efectos sedantes e hipotensores, y los fármacos con mayor acción bloqueante a-adrenérgica son la clorpromacina, levomepromacina y clozapina. La acción bloqueante histamínica (receptor H1) produce un efecto sedante.
Los antipsicóticos de baja potencia antipsicótica suelen tener mayores efectos sedantes y a-bloqueantes, mientras que los de alta potencia ocasionan efectos extrapiramidales con más frecuencia.
5) NEUROLÉPTICOS DE ACCIÓN PROLONGADA:
continuará.
1. Selectivo sobre el receptor dopaminérgico: sulpiride, amisulpiride.
2. De amplio espectro de actividad sobre diversos sistemas de neurotransmisión:
clozapina, olanzapina y quetiapina.
3. Antagonistas mixtos D2-5HT2: risperidona y ziprasidona.
El bloqueo dopaminérgico en la vía nigro-estriatal producirá síntomas parkinsonianos. El efecto antipsicótico se debería a la acción antidopaminérgica a nivel de la vía corticomesolímbica, inhibiéndose la transmisión dopaminérgica por bloqueo de los receptores postsinápticos, habiéndose relacionado estrechamente la potencia antipsicótica del fármaco con la capacidad para bloquear los receptores D2. No obstante, se pueden formular objeciones a esta hipótesis: aunque el efecto bloqueante de los receptores dopaminérgicos es inmediato, el efecto antipsicótico completo puede demorarse semanas; en segundo lugar, la observación de que la clozapina no guarda relación en su efecto antipsicótico con su capacidad bloqueadora D2, junto con el descubrimiento de nuevos receptores dopaminérgicos D3 y D4 pertenecientes a esta familia receptora, ha abierto la posibilidad de que algunos agentes antipsicóticos con baja afinidad D2 actúen a través de los receptores emparentados. La unión preferente de la clozapina a los receptores mesolímbicos D2 puede explicar el bajo índice de síntomas extrapiramidales, puesto que el nivel de bloqueo de receptores D2 en la sustancia negra del sistema estriado es bajo. Este espectro farmacológico se traduce en un 30 a 50% de mejorías en pacientes no respondedores a los antips
icóticos convencionales.Recientemente ha aparecido un nuevo fármaco (próxima comercialización en nuestro país): el aripiprazol, que tiene un mecanismo de acción diferente al del resto de antipsicóticos típicos y atípicos. Actúa como modulador del sistema dopamina-serotonina (agonismo parcial por los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, y un antagonismo en los receptores serotoninérgico 5-HT2A). Los estudios clínicos muestran una mayor eficacia sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y menos efectos secundarios.
La capacidad de bloqueo del receptor colinérgico muscarínico, que antagonizaría su propia tendencia a producir efectos extrapiramidales, es la responsable de los efectos adversos anticolinérgicos que se observan en la utilización clínica de los antipsicóticos.
La acción bloqueante noradrenérgica central y periférica es responsable de
los efectos sedantes e hipotensores, y los fármacos con mayor acción bloqueante a-adrenérgica son la clorpromacina, levomepromacina y clozapina. La acción bloqueante histamínica (receptor H1) produce un efecto sedante.
Los antipsicóticos de baja potencia antipsicótica suelen tener mayores efectos sedantes y a-bloqueantes, mientras que los de alta potencia ocasionan efectos extrapiramidales con más frecuencia.
5) NEUROLÉPTICOS DE ACCIÓN PROLONGADA:
continuará.
Las secuelas del Agreal-Veraliprida, me impide, seguir, pero seguiré
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