Imprimir
SANOFI: ¿PORQUÉ CON EL AGREAL EN ESPAÑA, NO MANDÓ NUNCA UNA CIRCULAR COMO LA QUE EXPONEMOS, A LOS MÉDICOS ESPAÑOLES Y SI LO HIZO EN FRANCIA CON EL AGREAL?.
¿NO SERÍA QUE NO LO HICIERON, PORQUÉ EL AGREAL EN ESPAÑA, ERA DE LIBRE VENTA O LO QUE ES LO MISMO, QUE SE VENDÍA SIN RECETA MÉDICA?
CON SOLO PICAR EN LA CIRCULAR FIRMADA POR SANOFI AVENTIS, LO PUEDEN LEER PERFECTAMENTE.
"ESTOS MIENTEN"
"SOBRE EL AGREAL EN ESPAÑA Y EN UNIÓN AL MINISTERIO DE SANIDAD ESPAÑOL".
Imprimir
ALERTA FARMACÉUTICA
Referencia:
SGICM/CONT/MJA
Nº alerta:
R_23/2011
Fecha:
13/09/2011
Producto:
Medicamento de uso hospitalario
Marca comercial y presentación:
EPOPEN 2000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringas precargadas, 6 jeringas
DCI o DOE:
EPOETINA ALFA
Nº Registro:
60755
Código Nacional:
685065
Lote:
AHS4V00
Fecha de caducidad:
31/01/2012
Titular de autorización de comercialización:
LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.
Laboratorio fabricante:
CILAG AG (Suiza)
Domicilio social del responsable del producto:
Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221, 08041, Barcelona
Descripción del defecto:
Resultado fuera de especificaciones (menor actividad)
Información sobre la distribución:
Hospitales y almacenes mayoristas (anexo 1)
Clasificación de los defectos:
Clase 2
Medidas cautelares adoptadas:
Retirada del mercado de todas las unidades distribuidas del lote AHS4V00 y devolución al laboratorio por los cauces habituales
Actuaciones a realizar por las CCAA:
Seguimiento de la retirada
LA SUBDIRECTORA GENERAL
DE INSPECCIÓN Y CONTROL DE MEDICAMENTOS
Belén Escribano Romero
CORREO ELECTRÓNICO Página 1 de 1 C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8
28022 MADRID
sgicm@aemps.es Tel: 91 822 52 02
Fax: 91 822 52 43
ANEXO 1
LISTADO DE DISTRIBUCIÓN
LOCALIDAD PROVINCIA
HOSPITAL GENERAL DE ALICANTE ALICANTE ALICANTE
COFAS COOPERATIVA FARMACÉUTICA
ASTURIANA
PRUVIA (LLANERA) ASTURIAS
COOPERATIVA FARMACEUTICA XEREZANA JEREZ DE LA FRONTERA CÁDIZ
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CEUTA CEUTA CEUTA
SANATORIO QUIRURGICO MODELO, S.A. LA CORUÑA LA CORUÑA
CLINICA LOS MANZANOS, S.L. LARDERO LA RIOJA
HOSPITAL GENERAL GREGORIO MARAÑON MADRID MADRID
HOSPITAL GENERAL MONCLOA MADRID MADRID
COOPERATIVA FARMACEUTICA ESPAÑOLA ALDAYA VALENCIA
Imprimir
Retiran del mercado un alcohol que por error contiene agua oxigenada
La empresa fabricante del Alcohol 96 Aposán ha comunicado que el error surgió en el proceso de etiquetado del Lote L1103 del producto antiséptico.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha ordenado la retirada del mercado y el cese del uso de un lote de Alcohol 96 Aposán que, por error, contiene agua oxigenada en vez de alcohol. Se trata, en concreto, del Lote L1103 del producto antiséptico de piel sana Alcohol 96 Aposán 250 ML tras detectar que contiene agua oxigenada y no alcohol.
Según la Agencia, dependiente del ministerio de Sanidad, el Grupo Cofares, empresa distribuidora del producto, les ha comunicado que ya ha notificado a todos los almacenes del grupo que retiren del mercado todas las unidades de ese lote. La empresa fabricante del producto, Laboratorios e industrias Noriega S.L., ha indicado, según la AEMPS, que el problema surgió en el proceso de etiquetado de parte de las unidades de ese lote. En condiciones normales el alcohol se presenta en envases blancos transparentes y el agua oxigenada en botellas de color blanco opacas, recuerda la agencia, pero, en este caso, las botellas defectuosas se presentan en envases blancos opacos y con la rotulación correspondiente a alcohol de 96 grados.
De estas medidas se ha informado a las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas, al Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, Instituto Nacional del Consumo, Asociación Nacional de Grandes Empresas de Distribución (ANGED) y Federación Española de Distribución Farmacéutica (FEDIFAR).
Imprimir
SEÑORES CATEDRÁTICOS QUE EN ESTA SENTENCIA CONSTA:
"VALE MAS, PERDER UNA CÁTEDRA QUE MENTIR EN TODO LO QUE AQUI EXPONEN".
" SI ÉSTO LO LEE, EL DR. MARTÍ MASSÓ"
DEJARÍA DE "INVESTIGAR" PERO ES MUY "INTELIGENTE" Y NO LO "HARÁ".
Procedimiento ordinario 408/2006 Sección 2D
SENTENCIA nº 4/2008
ANTECEDENTES DE HECHO:
PRIMERO.- Por la Procurador Sra. A…, en nombre y representación de las demandantes, se interpuso la demanda objeto de los presentes contra la compañía LABORATORIOS SANOFI AVENTIS, S.A.
Exponiendo en párrafos numerados y separados los hechos y fundamentos de Derecho que estimó de aplicación y terminaba solicitando se admitiese la misma, se siguiera el juicio por sus trámites y se dictara sentencia por la que se declare:
a) que el consumo del medicamento Agreal produce efectos secundarios no previstos por el laboratorio en la información facilitada a los consumidores en el prospecto del fármaco,
b) Que como consecuencia del tratamiento con Agreal, las demandantes han sufrido daños en su salud física y psíquica que se concretan en los informes periciales adjuntos a la demanda para cada una de las afectadas y
c) que se condene a la sociedad demandada a abonar a las demandantes en concepto de indemnización de daños y perjuicios las cantidades que señalan.
SEGUNDO.- Admitida la demanda y documentos, se emplazó a la demandada, compareciendo la misma en el plazo legalmente establecido, formulando oposición a la demanda y solicitando se dictase sentencia desestimando la misma, con imposición de costas a la parte demandante.
TERCERO.- Por contestada la demanda se convocó el acto de la audiencia previa, que tuvo lugar en el día y hora señalado, con asistencia de las partes, así como de los letrados y procuradores designados por las mismas, con el resultado obrante en autos, proponiendo las pruebas que estimaron procedentes, y quedando señalada la fecha de celebración del juicio, lo que consta grabado en el medio audiovisual correspondiente.
CUARTO.- Posteriormente se celebró el juicio prevenido por la Ley, en diversas sesiones, que tuvo lugar con asistencia de las partes, practicándose las pruebas propuestas y admitidas, que fueron declaradas pertinentes, con el resultado obrante en autos, reiterando los letrados que han asistido a aquellas las pretensiones deducidas con anterioridad, y quedando los autos vistos para sentencia, constando todo ello registrado en el medio audiovisual correspondiente.
Posteriormente se acordó la práctica de diligencia finales, a instancia de los litigantes, lo que se llevó a cabo en el día y hora señalado, con el resultado obrante en autos, presentando las partes en el plazo legalmente establecido los escritos correspondientes de resumen de pruebas.
QUINTO.- En la tramitación de los presentes se han observado las prescripciones legales, excepto el plazo para dictar sentencia, debido a causas estructurales, habiendo sido este Juzgado objeto de reconversión de Primera Instancia en Mercantil el día 1 de enero de 2007.
FUNDAMENTOS DE DERECHO:
PRIMERO.- Por las referidas demandantes se ejercita en la presente litis acción contra LABORATORIOS SANOFI AVENTIS, S.A. (en lo SANOFI ) solicitando se dicte sentencia por la que se declare:
a) que el consumo del medicamento Agreal produce efectos secundarios no previstos por el laboratorio en la información facilitada a los consumidores en el prospecto del fármaco.
b) Que como consecuencia del tratamiento con Agreal, las demandantes han sufrido daños en su salud física y psíquica que se concretan en los informes periciales adjuntos a la demanda para cada una de las afectadas y
c) que se condene a la sociedad demandada a abonar a las demandantes en concepto de indemnización de daños y perjuicios las cantidades que señalan.
Se alega por las demandantes, sustancialmente, como base de la acción ejercitada en el escrito de demanda, el siguiente relato fáctico:
1) El medicamento Agreal es un fármaco indicado para el tratamiento de los sofocos (crisis vasomotoras) y de las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia confirmada, habiendo sido autorizada su comercialización en España en 1.983, el cual lo comercializaba la sociedad demandada, SANOFI.
2) El prospecto de dicho medicamento hace referencia a sus propiedades como producto no hormonal y no esteroideo, que presenta experimentalmente una actividad antagonista de la dopamina y una actividad antigonadotropa. Su componente básico es Veraliprida (DCI) en 100 mg, acompañándose de excipiente de lactosa monohidrato, almidón de patata, celulosa microcristalina, laurilsulfato sódico, metilcelulosa, talco, estearato magnésico, c.s.p., en una cápsula, siendo las cápsulas de gelatina dura y constando de gelatina y colorantes (índigo carmín/quinoleína y dióxido de titanio).
3) Veraliprida es un derivado benzamínico perteneciente a la clase del trifenil-etileno, entre los que se incluyen también el tamoxifeno y el toremifeno, tratándose de una benzamida antidopaminérgica central que aumenta también la actividad opiácea. Se recomienda el consumo de una cápsula al día durante veinte días, que pueden retomarse tras diez días de descanso.
4) Dicho medicamento ha sido consumido por las demandantes por prescripción médica durante el tiempo especificado en los informes periciales que se adjuntan con la demanda, cumpliendo las instrucciones de administración, habiendo sufrido como consecuencia de dicho consumo efectos secundarios no previstos en el prospecto, que proporciona la información del medicamento a sus consumidores y de los que no fueron informadas tampoco por sus médicos.
5) Como consecuencia de la ingesta de dicho medicamento y de forma inmediata, las demandantes comenzaron a experimentar diversos síntomas, tales como rigidez de la mandíbula, movimientos masticatorios compulsivos e inevitables, movimientos automáticos de la lengua y chasqueo, ansiedad e insomnio, síndrome depresivo en forma de tristeza insuperable, junto con un cansancio muscular que impide toda actividad habitual, temblor de reposo en extremidades análogo al de la enfermedad de Parkinson, aumento de peso, entre otros, que se describen en los informes médicos que aportan. Asimismo se ha presentado síndrome de retirada del medicamento, que afecta psicológicamente a las personas sometidas a su tratamiento.
6) Los únicos efectos secundarios que se prevén en el prospecto del medicamento son la posibilidad de producir una galactorrea, principalmente en las pacientes en que la secreción endógena de estradiol no está suprimida, por lo que no está indicado durante la premenopausia. La única contraindicación que se refleja en el prospecto es que, en función del efecto hiperprolactinemiante del producto, está contraindicado su empleo en enfermas que presentan una hiperprolactinemia no funcional (microadenomas y adenomas hipofisarios por prolactina) y que no se han descrito incompatibilidades. Indican que el prospecto señala que no procede adoptar precauciones, siendo muy baja la toxicidad experimental del medicamento, contemplando tan solo que una absorción masiva del preparado podría provocar crisis disquinéticas, localizadas o generalizadas, espontáneamente reversibles. En definitiva, afirman que no se advertía en ningún caso de los graves efectos secundarios señalados.
7) Mediante Resolución del Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (en adelante AEMPS) de fecha 20 de Mayo de 2005, se acordó la suspensión de comercialización de Veraliprida (Agreal), que se hizo efectiva el día 15 de Junio de 2005, fecha en que el laboratorio dejó de distribuir a oficinas de farmacia, con el fin de dejar un lapso de tiempo para la información de la medida a profesionales y pacientes. En dicha Resolución, se refiere que el Sistema Español de Farmacovigilancia (en adelante SEFV) había recibido diversas notificaciones de sospechas de reacciones adversas psiquiátricas (fundamentalmente depresión, ansiedad y síndrome de retirada) y de tipo neurológico (discinesia, trastornos extrapiramidales, parkinsonismo), algunas de ellas graves. Las reacciones adversas de tipo neurológico aparecen durante el tratamiento, mientras que las reacciones adversas psiquiátricas también pueden aparecer como reacciones de retirada al finalizar un ciclo de tratamiento o interrumpir el mismo, exponiendo la Resolución en la información para los pacientes que se han conocido casos en que se han presentado reacciones adversas como depresión, ansiedad y trastornos de la movilidad tales como rigidez, temblores o movimientos involuntarios en pacientes que estaban usando este tratamiento o tras interrumpir el mismo.
8) Se afirma que, por tal motivo, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (en adelante CSMH) de la AEMPS procedió a reevaluar el balance beneficio-riesgo de Veraliprida en sus indicaciones autorizadas, analizando toda la información disponible tanto acerca de las reacciones adversas como de la eficacia del medicamento, concluyendo que el balance beneficio-riesgo de Veraliprida resulta desfavorable, recomendando a la AEMPS la suspensión de comercialización de Veraliprida (Agreal). Añaden las demandantes, que tales efectos secundarios no sólo han sido apreciables durante el tiempo en que han estado en tratamiento con Agreal, sino que se han mantenido tras el cese del mismo, agravándose en algunos casos, siendo secuelas de consumo que persisten actualmente.
9) Estiman las demandantes, en definitiva, que el hecho de que no se incluyeran en la información facilitada a los consumidores (el prospecto) los posibles efectos secundarios del medicamento supone una conducta culposa o negligente por parte del laboratorio farmacéutico demandado, por los siguientes motivos:
a) la AEMPS ordenó la retirada del medicamento, fundamentando la retirada en el hecho de tratarse de un “producto nocivo”, tal y como se deriva en el expediente de retirada del medicamento, tanto en la propuesta de resolución como en la resolución de revocación de la autorización de comercialización, en que se reconoce un balance beneficio-riesgo desfavorable;
b) las demandantes aportan informes periciales de dos catedráticos de farmacia que lo avalan, así como informes médicos y otros documentos que constatan que las mismas han estado durante ciertos periodos de tiempo sometidas a tratamiento con Agreal para la menopausia y han tenido que ser tratadas médicamente como consecuencia de alteraciones de salud coincidentes con las que han motivado la retirada del medicamento;
c) aportan informes periciales individuales de cada afectada, elaborados por los Doctores…….. y ……………., de los cuales resulta la relación directa entre el consumo del medicamento y dichas alteraciones de la salud, así como que tales alteraciones no las sufrían con anterioridad, precisando que hay más de mil casos por ellas conocidos de personas afectadas, en quienes se dan los mismos síntomas de manera idéntica, siendo dispares sus situaciones personales;
d) no hay factores externos que rompan el nexo de causalidad, afirmando las demandantes que, aparte de que las mismas no padecían depresión antes de consumir el medicamento, a pesar de la menopausia, la depresión que ésta puede producir se diferencia en términos médicos claramente de la depresión que ha afectado a las mismas;
e) en la nota informativa emitida por la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano de 7 de Septiembre de 2005, donde se hacen recomendaciones a los profesionales sanitarios para la retirada del medicamento Agreal, se dice expresamente que “este medicamento, al ser una benzamida sustituida con actividad antidopaminérgica, podría haber estado conteniendo o enmascarando sintomatología ansioso-depresiva”.
SEGUNDO.- Por la entidad SANOFI AVENTIS, en el escrito de contestación a la demanda, tras dejar constancia de su respeto más absoluto por quienes creen sentirse perjudicados por un medicamento del que consideran es responsable de sus males, si bien estima que la demanda bordea el abuso de derecho y responde a un hecho procesal “inducido”, llevado a cabo ante manifestaciones, incitaciones y provocaciones sin el valor probatorio mínimamente necesario en toda demanda, provocando esperanzas indemnizatorias en posibles reclamantes sin los conocimientos suficientes para tener criterio propio al efecto, con fines que pueden ser legítimos o espurios, se opone a la demanda presentada, alegando, sustancialmente, el siguiente relato fáctico:
1) El Veraliprida es un fármaco de la familia de las benzamidas, moléculas utilizadas en un inicio y actualmente como antimicóticos atípicos, siendo falsa la afirmación que se hace en el escrito de demanda acerca de que “aumenta la actividad opiácea”. Este asunto surgió en una reunión celebrada el 1 de Septiembre de 2005 entre representantes de la AEMPS y empleados de SANOFI, donde el psiquiatra Dr. Pérez de los Cobos concluyó con la siguiente afirmación: “El efecto opioide del veralipride es una hipótesis. Si lo tuviese no parece ser clínicamente significativo respecto a la aparición de adicción o abstinencia”. Tal y como confirman los informes periciales que la demandada aporta “parece poco probable químicamente la unión de Veralipride a los receptores opioides, con lo que no podría explicarse en modo alguno mediante esta unión la posible aparición de un síndrome de retirada del fármaco en el tratamiento de una paciente”, no aportando las demandantes argumento científico alguno que pudiera sostener dicha afirmación.
2 Sobre la ingesta de Agreal supuestamente prescrita y pautada, de los informes sobre valoración del daño y los realizados por el Dr. Sánchez Franco, resulta que la mayoría de las reclamantes han tomado Agreal durante varios años sin prescripción facultativa ni de conformidad con las instrucciones de administración que detalla el prospecto. No se puede admitir la afirmación de que las demandantes no fueron tampoco informadas por sus médicos, puesto que la información al paciente le corresponde al médico, no constando que no tuviese lugar. En cuanto a la enumeración de síntomas efectuada en la demanda, la demandada alega que en las documentaciones clínicas aportadas no aparecen ni la totalidad ni muchos de esos síntomas generales, de modo que las afirmaciones de que todas las demandantes sufrieron todos los síntomas señalados y que todas sufrieron el llamado síndrome de retirada no son ciertas. Asimismo, las demandantes confunden permanentemente en su demanda efectos adversos, efectos secundarios y efectos indeseables o inesperados, en concreto, intencionadamente, confunden los graves efectos secundarios con los efectos indeseables o inesperados.
3) Respecto de los informes o dictámenes de tipo farmacológico aportados con la demanda, no han sido realizados por clínicos, sino por profesionales del medicamento (farmacólogos, Catedráticos en Farmacia), los cuales no han tratado a las pacientes, siendo imperdonable que toda la pericia de la demandante se haya encargado a expertos en medicamentos, careciendo la misma de informes referidos a pacientes, es decir, psiquiátricos (fundamentales según el sentido de la demanda), ginecológico (imprescindible como especialista en menopausia), internista endocrinólogo (multidisciplinar) y neurológico (especialista en secuencias motores del medicamento en paciente). Respecto de los informes periciales realizados por los Catedráticos en Farmacia y que han sido aportados con la demanda, la demandada está conforme con su contenido general, señalando en cuanto al elaborado por la Dra. Marhuenda, que la misma se limita a teorizar y refiriéndose a la claridad que debe tener el prospecto dice que: “(…) no se debe minimizar el riesgo de reacciones adversas con porcentajes que no se ajustan a la realidad, como a la vista de los resultados parece que ha sucedido con Agreal”, lo que entraña una mera suposición. Además dicho informe solo describe reacciones adversas, es decir, efectos previstos, sin referencia alguna a efectos indeseables no previstos. En cuanto al informe elaborado por el Dr. Rabasco, con el que también está conforme la demandada, incluye comentarios de 5 autores y colaboradores, que son favorables a la demandada y que, en el caso del punto número 5 del informe, relativo a la posología, dice toda la verdad: “100 mg/día, durante 20 días, repitiendo varias veces el tratamiento con intervalos de descanso de 10 días. El tratamiento suele durar 3-6 meses, durante los cuales van desapareciendo los síntomas vasomotores invalidantes asociados a las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia confirmada”, entendiendo la demandada que todo lo que se salga de lo pautado, podría ser responsabilidad del paciente o del clínico, pero nunca del Laboratorio. El informe Rabasco trata también de algunos casos de efectos adversos en tratamientos con veralipride, partiendo de los comentarios bibliográficos confeccionados entre los años 1992 a 2005, llegando a la conclusión la demandada de que, en el análisis de casos individuales se describen algunos efectos adversos y, en otras ocasiones, efectos indeseables, no a causa del fármaco, sino de los comportamientos antipautas del mismo, no encontrando prueba alguna de efectos no previstos producidos por el fármaco.
4) El significado técnico-jurídico de las expresiones “reacciones adversas”, “efectos secundarios” y “beneficio-riesgo”, a través del RD de 19 de Julio de 2002 se señala que dichos términos se suelen confundir, no sólo en la demanda, sino en el lenguaje clínico, en el sentido de identificar efectos adversos y efectos secundarios o colaterales, debiendo ser objeto de especial advertencia los “efectos adversos inesperados” y añade que, en la demanda, se identifican de modo permanente los “efectos secundarios” con los “efectos adversos inesperados”, conllevando ello intencionalidad a la búsqueda de responsabilidad objetiva de la demandada. La demandada sostiene que todos los efectos adversos producidos por Agreal, están previstos en el prospecto, al deducirse de la naturaleza de Veralipride, principio activo no neuronal de la familia de las benzamidas y que pertenece al genérico denominador de medicamentos con efectos neurolépticos, pretendiéndose en la demanda que los lógicos y escasísimos “efectos adversos” descritos sean inesperados, es decir, no previstos. La demandada trata la expresión “beneficio-riesgo”, que el citado Decreto de 19 de Julio de 2002 no define, limitándose a hacer referencia a la misma en su artículo 13.1.b) cuando autoriza a la AEM a suspender temporalmente o revocar definitivamente un medicamento y afirma que la declaración de desfavorable en la relación beneficio-riesgo no supone un hecho execrable, condenatorio o definidor de responsabilidad, sino una ponderación entre ambos conceptos que realiza la Autoridad Sanitaria competente, en función de los conocimientos científicos existentes en cada momento, decidiendo si la naturaleza y el número de reacciones adversas (riesgos) merecen la pena a cambio del efecto (beneficio). Además, afirma que la dificultad del asunto radica esencialmente en el hecho de que el riesgo es una cuestión de apreciación tanto en el orden individual (paciente y, sobre todo, prescriptor clínico), como en el plano colectivo (Autoridad Sanitaria).
5) A título individual, aparte del hecho de que cada paciente tiene un metabolismo independiente, toda decisión será tomada en consideración de muchos factores: entre ellos, la gravedad de la enfermedad (en nuestro caso no hay tal, sino la intensidad desagradable o insoportable de determinados signos/síntomas de la menopausia) y la existencia o no de alternativa terapéutica (en nuestro caso las mujeres tratadas admiten otra alternativa que es el tratamiento hormonal). En el plano colectivo, según alega la demandada, el 19 de Octubre de 1983, la Autoridad Sanitaria concede la autorización de comercialización de Agreal; el 19 de Abril de 2002, SANOFI presenta solicitud de “ficha técnica” de Agreal a la AEM; el 12 de Julio de 2003, SANOFI presenta solicitud de renovación de la autorización de ……………………, quedando concedida por operar el silencio administrativo positivo; desde Abril de 2002 a Septiembre de 2004, existe un completo silencio por parte de la AEM sobre la solicitud de ficha técnica, instando su contestación la demandada en múltiples contactos verbales y telefónicos, sin recibir respuesta; el 24 de Septiembre de 2004, la AEM requiere de la demandada un informe de evaluación de la relación beneficio-riesgo de Agreal, el cual remite la demandada el 23 de Noviembre de 2004. El 9 de Marzo de 2005, se reúne el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, celebrándose el 15 de Abril de 2005 trámite de audiencia en procedimiento de renovación de la autorización de comercialización de Agreal, presentando alegaciones la demandada el 12 de Mayo de 2005. El 20 de Mayo de 2005, la AEM dicta Resolución revocando la autorización de comercialización de Agreal, colaborando el 27 de Mayo de 2005 en la determinación de pautas de retirada gradual del fármaco.
6) Añade la demandada que, como señala el informe elaborado por la Dra. Marhuenda, “el hecho de registrar un producto no significa que se conoce todo sobre él” y, una vez comercializado, debe continuarse vigilando su seguridad durante toda la vida del medicamento. Desde 1983 hasta 2002, ……………………………. ha acumulado experiencia sobre Agreal, no habiendo sucedido en dicho periodo, episodios significativos ni en la práctica ni en la experiencia doctrinal que obliguen a acciones urgentes de corrección. Pero, mientras tanto, las Autoridades europeas y españolas han ido perfeccionando sus sistemas de control de la seguridad y eficacia de los medicamentos, habiendo sido publicada en España la Ley del Medicamento de 1990, cuyo artículo 19, a desarrollar reglamentariamente, incluye el mandato sobre ficha técnica, etiquetado y prospecto, existiendo una propuesta de ficha técnica en el Real Decreto de 21 de Mayo de 1993 sobre evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas de uso humano fabricadas industrialmente, al tratar de la solicitud de autorización. Alega la demandada que, al iniciar la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEM la reevaluación del beneficio-riesgo de Agreal el 24 de Septiembre de 2004, no se hizo mención alguna a las solicitudes de ficha técnica o de renovación quinquenal de autorización de especialidad farmacéutica formuladas en su momento por ……………………………... Seguidamente, aquella relata el desarrollo de la reunión antes citada de 9 de Marzo de 2005, aportando el acta de la misma, donde consta que la misma incidió en que no había ficha técnica autorizada y que “podría mejorarse el buen uso del producto dando instrucciones adecuadas a los profesionales sanitarios, a través de la FT y prospecto actualizados” y se pregunta por qué la AEM, por un lado retira un medicamento que producía algunas dudas sobre pautas posológicas y posibles efectos adversos y, por otro ha permanecido tres años en silencio desde la solicitud de autorización de la ficha técnica adaptada a la legislación vigente, así como de quién sería la responsabilidad, si bien afirma que la información existente en los clínicos competentes es más que suficiente. A continuación, pasa la demandada a comentar el trámite de audiencia que se le dio en el procedimiento de renovación de la autorización de comercialización de Agreal, el cual afirma haber cumplimentado, haciendo especial hincapié en el párrafo tercero del antecedente de hecho segundo, que considera la demandada es esencialmente antijurídico por su falta de argumentación, ya que, o no existen criterios de ponderación en la reevaluación o se ha caído en pura discrecionalidad, puesto que no se señalan los casos ni su naturaleza ni su cantidad ni los criterios científicos que pudieran indicar ineficiencia. Sin embargo, aquella considera desconcertante que la causa de revocación no sea ya la relación desfavorable entre beneficio-riesgo, sino la prevista en el artículo 26.a) de la Ley del Medicamento de 1990: “Cuando la especialidad farmacéutica resulte ser nociva o no segura en las condiciones normales de empleo”. Añade que formuló alegaciones y propuso medidas para que la especialidad farmacéutica se mantuviese en el mercado, pensando que esta retirada a nivel nacional y la consiguiente y obligada alerta internacional situaba la cuestión a nivel comunitario. Si bien recayó la Resolución de 20 de Mayo de 2005, de revocación de la autorización, que critica, por considerarla exenta de rigor jurídico y discrecional, añadiendo que las alegaciones que la misma formuló durante el procedimiento no fueron contestadas en forma contradictoria, aparte de que reitera que los casos de reacciones neurológicas, psiquiátricas y de retirada asociadas no fueron comprobados y sólo pueden ser demostrativos de situaciones personales insuficientemente significativas, sin existir tampoco demostración oficial de la insuficiente evidencia de eficacia clínica. En los fundamentos de derecho de la Resolución, hay un segundo párrafo, que se refiere al artículo 13.1 a) y d) del RD 711/2002 de 19 de Julio por el que se regula la Farmacovigilancia de los medicamentos. La letra a) dice que procede suspensión o revocación cuando “resulte ser nocivo o no seguro en las condiciones normales” y la letra d) dice cuando “muestre una relación beneficio-riesgo desfavorable, en los términos previstos en el artículo 10.3 de la Ley 25/90 de 20 de diciembre del medicamento”.
7) Respecto de los efectos secundarios expuestos en la demanda, que la demandada niega, afirma que no existe la homogeneidad de síntomas que se indica en la demanda, puesto que no afectan en su totalidad a todas las demandantes, no se han hecho ostensibles durante todo el tiempo de tratamiento con Agreal, no se han agravado en algunos casos suponiendo secuelas de consumo y no persisten en la actualidad. Por otra parte, llaman la atención las contradicciones a las que llega la parte demandante a lo largo de la demanda cuando se dice por ejemplo que: “uno de los problemas que se ha detectado en todas las mujeres que han consumido Agreal es la depresión, ansiedad y ataques de pánico y problemas derivados de los signos extrapiramidales que estaban descritos en la utilización del Agreal. Si estaban descritos ¿por qué se dice que dicho medicamento no tenía contraindicación alguna, de la que se pudiera derivar e inferir tales consecuencias psiquiátricas y neurológicas?; o por un lado se afirma en la demanda la existencia de estudios previos a la comercialización del medicamento y por otro lado se imputa una deficiencia de los mismos. Como indica el Profesor Suñé, “los efectos adversos se generan a partir de su propio mecanismo de acción, pues al bloquear los receptores dopaminérgicos puede provocar efectos extrapiramidales que se reflejan en la aparición de síntomas de parkinsonismo farmacológico (templores, rigidez, cara inexpresiva), discinesia tardía (…). También se indica que la suspensión del tratamiento debe realizarse de forma gradual, porque está descrito un síndrome de retirada, caracterizado por cuadros de ansiedad y depresión, sobre todo en pacientes con predisposición a padecer alguno de estos síntomas (…). Los efectos descritos en el párrafo anterior son propios de los fármacos pertenecientes a la familia de las benzamidas (…). Estas características son suficientemente conocidas por la comunidad científica y profesional del ámbito de la salud (…). En consecuencia, el profesional sanitario ha estudiado y debe conocer los mecanismos adversos y efectos secundarios del grupo farmacológico al que pertenece Veraliprida ”.
8) El informe aportado de contrario y realizado por los Profesores Drs…………, ……………… y concluye que es un prospecto sucinto, escasamente informativo y poco comprensible para las pacientes. El profesor Suñé, por el contrario, aunque estima que es cierto, considera que este modelo de prospecto es el normalizado entonces y habitual a todos los medicamentos del mercado. Ahora bien, ello no eximía al profesional sanitario, médico o farmacéutico de conocer el medicamento para poder pautarlo o dar el consejo necesario a la paciente que debiera tomarlo en opinión del prescriptor, necesariamente médico. Es preciso destacar el último párrafo de la página 42 del informe señalado, por cuanto resulta de extraordinaria relevancia para corroborar la tesis de la demandada al decir: “Es preciso respetar el periodo mensual sin medicación de Veralipride (10 días) . No respetar estos periodos sin medicación puede aumentar significativamente el riesgo de reacciones extrapiramidales indeseables (en especial, el parkinsonismo y la discinesia tardía).
9) En relación al “defecto” de información por “no incluir efectos del consumo en la información facilitada a los consumidores sobre los efectos secundarios del medicamento”, lo niega la demandada, con apoyo en la Ley del Medicamento de 1990 (artículo 19) y en la Ley reguladora de la Autonomía del Paciente y Obligaciones en Materia de Información y Documentación Clínica de 14 de Noviembre de 2002, pudiéndose concluir que, a tenor de la Ley del Medicamento desarrollada por el RD de 19 de Julio de 2002, el prospecto está más orientado al usuario y la ficha técnica al clínico y estima que la Ley de 14 de Noviembre de 2002 es la disposición legal más importante desde el punto de vista del usuario. En cualquier caso, reitera la demandada que Agreal es un fármaco al que se acompaña un prospecto y que no tiene ficha técnica por ser anterior su registro en España (1983) a toda la legislación anteriormente indicada, ficha técnica que fue solicitada en Mayo de 2002 y que aún no ha merecido respuesta administrativa. Durante ese transcurso de tiempo, la ciencia y sobre todo la experiencia sobre Agreal ha permitido mejor información tanto a pacientes (prospecto) como a facultativos (ficha técnica). El prospecto responde al conocimiento de la ciencia y está escrito en lenguaje comprensible y aunque como “contraindicaciones” sólo aparece la hiperprolactinemia, es porque sólo está reconocida ésta y, respecto de que sólo aparezca como “efectos secundarios” la galactorrea, no se indican expresamente, porque en 1983 ya estaban suficientemente acreditados determinados “efectos adversos” generales que, según todos los informes de peritos que se acompañan con el escrito de contestación a la demanda, se predican de todos los fármacos con especificidad neuroléptica y en el apartado “intoxicación y tratamiento”, se reitera su parentesco químico con las benzamidas y se previene sobre una absorción masiva, que justificaría los efectos adversos de crisis disquinéticas. Estima la demandada que, en 1983, no se podía decir más, sin perjuicio de las dudas para el usuario, pero no para el clínico que prescribe el medicamento, especialista en ginecología, quien a título individual ha de marcar las pautas de tratamiento para evitar absorciones masivas y sobredosis de cualquier tipo y, en su caso, remitir a otros especialistas. Reitera la demandada que, al ser retirado el fármaco por orden de la AEM, dicho organismo lo hace en virtud de “diversas notificaciones de sospechas de reacciones adversas psiquiátricas y de tipo neurológico, algunas de ellas graves”, pero afirma que aquella Agencia no ha constatado la existencia de graves efectos secundarios que no se encontraran previstos por el Laboratorio.
10) Se hace referencia, en la demanda, a la existencia de más de 2.000 casos conocidos de mujeres que han sufrido graves consecuencias en forma de daño a causa del tratamiento con este medicamento, lo cual niega la demandada y añade que se trata de una inducción a formular reclamaciones. En España, el medicamento Agreal estaba a la venta desde hacía 22 años como única alternativa a la Terapia Hormonal Sustitutiva (en adelante THS), siendo renovada la autorización en 1998 y 2003 y reitera la demandada que solicitó la aprobación de la ficha técnica propuesta. Asimismo, alega que, por lo que respecta al derecho de información, no se puede dar el mismo valor a la información de un medicamento que se compra y se consume sin necesidad de prescripción facultativa o con prescripción pero sin receta médica, de aquella sobre un medicamento que se prescribe bajo riguroso control médico, en donde el facultativo debe hacer un uso en función de sus conocimientos científicos y médicos, que en este caso concreto se aplican a un medicamento perteneciente a la familia de las benzamidas sustituidas, en cuyo caso, como neuroléptico, queda su prescripción aconsejada en ciertos casos concretos y desaconsejada ante otras patologías existentes en los pacientes o ante reacciones adversas que se presentaren durante el tratamiento convenientemente dirigido. Alega también la demandada que el medicamento viene siendo comercializado en otros países del mundo; en concreto, en Francia desde 1979, cuya ficha técnica ha sido aprobada recientemente, el 24 de Febrero de 2006, al igual que sucede con Bélgica, cuya ficha técnica se actualizó el 31 de Enero de 2003, Italia o Portugal. Volviendo sobre el balance Beneficio-Riesgo, alega la demandada que las técnicas de evaluación del balance Riesgo-Beneficio más conocidas son los Criterios de Bradford-Hill (fuerza, consistencia, especificidad, temporalidad, graduación biológica, plausibilidad, coherencia, prueba experimental y analogía), los cuales están desfasados, según los informes periciales que aporta la demandada; cita luego la Simulación de Montecarlo (se valora la dosis media como parámetro más adecuado para estimar el riesgo en las exposiciones de ciertas personas a determinadas patologías) y el Análisis de Bayes (las hipótesis científicas se expresan normalmente a través de distribuciones de probabilidad según resultados científicos observados. Estas distribuciones de probabilidad dependen de unas variables desconocidas denominadas parámetros y en el paradigma de Bayes, el conocimiento de los parámetros-tipo se expresa empleando una distribución de probabilidad de estos parámetros en dos, por un lado el parámetro “distribución prioritaria” y, por otro, el de “distribución posterior”), estimando que los criterios más fiables son estos dos últimos. En relación al balance beneficio-riesgo de Agreal, se considera que en la práctica habitual, veralipride tiene una valiosa ubicación dentro del arsenal puesto a disposición de los clínicos para paliar los sofocos propios de la menopausia, con eficacia similar a la que tienen altas dosis de estrógenos. La seguridad del medicamento está garantizada tanto en España como en los restantes países del mundo en los que se comercializa por varias razones: por la eficacia y estudios realizados del fármaco en sí; por su pertenencia a la familia de las benzamidas, por tratarse de un neuroléptico y su necesaria prescripción facultativa; por la información que se contiene en el prospecto, destinada al paciente; por la información contenida en el Catálogo del producto del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, destinada al personal clínico, médicos y farmacéuticos; por la información que se facilitó en la ficha técnica española aún no aprobada, destinada igualmente al personal clínico, médicos y farmacéuticos, así como al órgano regulador y organismos públicos interesados, pero a título comparativo por todas las restantes Fichas Técnicas y Catálogos de producto existentes en otros países del mundo. Agreal se vende en 40 países del mundo y entre los años 1985 y 2004 se vendieron 545 millones de dosis de Veralipride, es decir, que se han tratado con ese medicamento 4’5 millones de pacientes. Además, las ventas de Agreal desde 1989 hasta 2004 en el mundo están subiendo de manera constante, pasando de 21 millones de días de terapia en 1989 a 50 millones de días de terapia de 2004, lo cual atribuye a que Agreal se trataba de un medicamento de probada eficacia para combatir los sofocos y las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia y por la creciente reticencia a la THS por los riesgos de producir cardiopatías, osteoporosis o cáncer, entre otros. Tras la retirada de este producto, no existe en el mercado actualmente un medicamento no hormonal con la acción paliativa que tenía Agreal, por lo que se ha podido crear una laguna terapéutica.
11) En cuanto a la farmacovigilancia y las reacciones adversas de Agreal en España y en Europa, la demandada señala que en la mayoría de las sospechas de efectos adversos graves notificados no es posible establecer una relación de causalidad, siendo casos muy raros, de modo que es harto difícil confirmar que se hayan producido por causa de Agreal y que, al elaborar cualquier ficha sobre el producto, en aras del principio de precaución, lo incluye en la información, pero no por ello se establece relación de causalidad alguna, ni tampoco supone que ocurrirán. Allí donde se han notificado efectos adversos como la existencia de síndrome de retirada, ansiedad y depresión, no queda probada la relación de causalidad, sino más bien lo contrario. Puede tratarse por la rareza de los síntomas de una patología anterior recurrente. Además Agreal está indicado en los síntomas psicofuncionales de la menopausia confirmada, es decir que ante un eventual síndrome de retirada es muy difícil, por no decir prácticamente imposible, distinguir entre la aparición de estos síntomas y su previa existencia antes de tomar Agreal. De considerarse que producen estos perjuicios, los restantes medicamentos pertenecientes a la familia de las benzamidas, por llevar a cabo exactamente la misma acción sobre el Sistema Nervioso Central y por tener un mecanismo de acción similar sobre los receptores dopaminérgicos, deberían causar exactamente los mismos síntomas y no los causan, sino que precisamente los combaten: por ejemplo los anti-psicóticos a base de benzamidas: sulpiride. Los movimientos extrapiramidales y los efectos ansiolíticos y antidepresivos son inherentes al bloqueo del receptor dopaminérgico y se trata de efectos perfectamente conocidos en estos medicamentos y están explicados en cualquier manual de farmacología convencional, de modo que es exigible el conocimiento del médico prescriptor del medicamento, independientemente de que resulten más o menos explicitados en la Ficha Técnica, en el catálogo del producto o en el prospecto. 12) Desde un punto de vista estadístico, desde la puesta en el mercado de Veralipride en 1979 hasta Enero de 2006, ha habido en el mundo 391 casos de reacciones adversas al Veralipride de los en torno a 50 millones de días de terapia que se registraron. En España, de las 402 reacciones adversas de síntomas extrapiramidales o de agravamiento de parkinsonismo que se notificaron al Sistema Español de Farmacovigilancia, hasta 1994 no apareció ninguna mención a reacciones adversas graves al Veralipride y sí a otras benzamidas. Los datos de notificaciones del Sistema Español de Farmacovigilancia sobre sospechas de reacciones adversas por Veralipride abarcan un periodo que va del año 1991 a 2005. Durante este tiempo, se han presentado un total de 58 sospechas de reacciones adversas. De estas reacciones adversas, tan sólo 14 sospechas se consideraron graves, con las reacciones conocidas y comunes a todas las benzamidas y neurolépticos. Según consta en el informe que aporta la demandada del Dr. López de la Osa, entre 1995 y 2004, la población tratada ha manifestado un total de 16 casos de reacciones adversas, a partir de un total de 29’5 millones de dosis.
TERCERO.- Constituyen, básicamente, las cuestiones nucleares objeto de controversia entre las partes litigantes, a dilucidar en esta litis, las siguientes:
1) La determinación de si existe o no responsabilidad por parte de la sociedad demandada SANOFI AVENTIS S.A, en la elaboración y comercialización del producto farmacéutico AGREAL, valorando si provoca o no reacciones adversas, si éstas constan o no expresamente recogidas en el prospecto del fármaco, así como el cumplimiento del deber de información, lo que podría dar lugar a la concurrencia de producto defectuoso en sentido legal (artículo 3.1 Ley Producto Defectuoso).
B) La existencia o no de una relación de causalidad entre el medicamento consumido por las demandantes – Agreal - y las lesiones, secuelas o síntomas que alegan padecer, señalando la parte actora que éstas se describen en los informes individuales de las afectadas elaboradas por el Dr. ……..y Dr……., aportados con la demanda y por último cuantificar económicamente el daño producido en las demandantes, en su caso.
CUARTO.- La responsabilidad que se reclama en esta litis, tiene un marcado carácter objetivo, y así lo viene proclamando la Jurisprudencia del Tribunal Supremo, incluso la anterior a la vigente ley 22/1994 EDL 1994/16694, recaída en aplicación de la Ley de Defensa de Consumidores y Usuarios EDL 1984/8937 .
La sentencia del Tribunal Supremo de 5 de octubre de 1999 EDJ 1999/29513 , resolviendo recurso de casación en un supuesto de, instado por infracción de los artículos 43 y 51 de la Constitución Española EDL daños por medicamento defectuoso 1978/3879, normas programáticas desarrolladas en leyes ordinarias y de los artículos 25, 26 y 28 de la Ley 26/1984, de 19 de julio, general para la defensa de los consumidores y usuarios EDL 1984/8937 , decía que “tales artículos establecen un sistema de responsabilidad objetiva frente a la víctima-consumidor que en nuestro ordenamiento positivo ha representado una indudable progresión en la protección de la parte más débil en la contratación (responsabilidad contractual) o en el consumo de productos defectuosos (responsabilidad extracontractual); especialmente el artículo 28 impone el principio de responsabilidad por los daños originados en el correcto uso y consumo de bienes y servicios, con ciertas condiciones en el apartado 1º EDL 1984/8937 ; en el apartado 2º EDL 1984/8937 , sin embargo, se añade que en todo caso, se impone el régimen de responsabilidad objetiva a los productos farmacéuticos; éstos, como en otros productos que enumera la misma norma, constituyen un precedente de la responsabilidad objetiva que explícitamente proclama la Directiva del Consejo, 85/374/CEE, de 25 de julio que ha sido posteriormente desarrollada por la Ley 22/1994, de 6 de julio, de responsabilidad civil por los daños causados por productos defectuosos EDL 1994/16694 ; ...queda sometido al régimen de responsabilidad puramente objetiva el daño sufrido por el consumidor por la utilización del producto farmacéutico; ... Consecuencia de todo ello, es que la responsabilidad objetiva es ajena a la cuestión de la culpa y es esencial la del nexo causal”.
Asimismo en la Exposición de Motivos de la Ley 22/1994, de 6 de julio, sobre Responsabilidad Civil por Daños causados por Productos Defectuosos EDL 1994/16694 , que supone la adaptación del Derecho Español a la Directiva 85/374/ CEE, de 25 de julio, se hace constar expresamente que dicha ley “establece un régimen de responsabilidad objetiva”, responsabilidad de la que únicamente se queda exonerado si concurren unas determinadas causas que se relacionan en los preceptos de esta norma, norma que en el caso de los medicamentos es más exigente y estricta ya que en el artículo 6. 3 EDL 1994/16694, y a diferencia de otros productos, establece que no se podrá invocar la causa de exoneración de la letra e) apartado 1 del mismo artículo EDL 1994/16694 , causa ésta que consiste en que “el estado de los conocimientos científicos y técnicos existentes en el momento de la puesta en circulación no permitía apreciar la existencia del defecto”.
Ahora bien, el que nos hallemos ante una responsabilidad objetiva no implica, como parece mantener la parte actora, que se deba aplicar la inversión de la carga de la prueba sobre la relación causal entre la ingesta del producto y los daños que la misma invoca, porque esta inversión opera sobre la culpa o negligencia del causante pero no sobre la indicada relación causal, que debe probar y acreditar la parte que reclama, estableciendo además de forma expresa el artículo 5 de la segunda de las mencionadas leyes EDL 1994/16694 que “El perjudicado que pretenda obtener la reparación de los daños causados tendrá que probar el defecto, el daño y la relación de causalidad entre ambos”(SAP de Barcelona de 17 noviembre 2003, EDJ 2003/164773 y SAP. de Barcelona, Secc. 17, de 1 diciembre 2006, JUR 2007/194392).
QUINTO.- La formulación de las pretensiones resarcitorias deducidas por las demandantes, así como de otras personas a través de diversos procedimientos judiciales sustanciados precedentemente, contra SANOFI AVENTIS, sentenciados con anterioridad en otros tantos Juzgados de Primera Instancia de Barcelona, se produce a raíz de la suspensión de comercialización del producto Agreal, mediante Resolución de 20 de mayo de 2005, de la Agencia Española del Medicamento, doc. nº 14 de la demanda, cuya efectividad se produjo en junio de 2005, siendo destacable las declaración de la ponente en la reunión de la Comisión de Seguridad del Medicamento, Sra. Pedrós, que posteriormente provocó la referida suspensión, en el sentido de que “no conoce estudio científico que determine que Agreal produzca efectos opiáceos” y que “no conoce doctrina científica que determine que Agreal produce efectos psiquiátricos”.
Constituye hecho admitido por la parte demandante, especialmente, por el perito designado por dicha parte, Sr. ………, que ha depuesto en el acto del juicio, que tras conocer la existencia de numerosas perjudicadas como consecuencia de la ingesta del medicamento Agreal, destinado a tratar los síntomas vasomotores –sofocos – que producía en las mismas el climaterio, que puede provocar alteraciones del sueño y, en consecuencia, cuadros de fatiga, irritabilidad, disminución de la concentración y falta de memoria – Guía práctica clínica menopausia postmenopausia, elaborada por la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia - mantuvieron diversas reuniones con las mismas, a las cuales convocaron en las localidades de .........., .............. y ................... con el objeto de recopilar información de éstas e indicarles las acciones que podían ejercitar, documentos 23 y 41 de la contestación a la demanda.
En relación a la admisión de responsabilidad por parte de Sanofi que la parte demandante atribuye a ésta, basándose en la carta remitida por el Director médico de la misma a la Directora General de Farmacia y Productos Sanitarios en fecha 18 de abril de 2006, no se aprecia que dicho documento se ajuste a lo pretendido por la actora, sino más bien muestra la disposición de la demandada a colaborar con el Ministerio de Sanidad en informar y atender a las mujeres que hayan sido tratadas con Agreal.
SEXTO.- Constituyendo cuestión objeto de controversia el cumplimiento del derecho de información de las demandantes, como consecuencia de la ingesta del medicamento Agreal, por parte de la sociedad demandada como fabricante del mismo, señalando el letrado que asiste a las mismas de forma reiterada en el desarrollo de las diversas sesiones en que ha transcurrido la vista del juicio, que el prospecto del medicamento era incompleto por no describir los efectos adversos del producto, que califica como no inesperados, cuya redacción data del año 1983, así como las diferencias que presentaba en relación con el publicado en otros países de la Unión Europea, en el que se enumeran otros efectos adversos del medicamento objeto de controversia, conviene precisar con carácter previo que en España, la puesta en el mercado de un medicamento exige la previa autorización administrativa por la Agencia Española del Medicamento, organismo público dependiente del Ministerio de Sanidad, y la inscripción en el Registro de Especialidades Farmacéuticas (art. 95 de la Ley General de Sanidad y art. 9.1 de la Ley del Medicamento (en adelante LM); y la autorización comunitaria la concede la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamento (EMEA) siempre que concurran los requisitos previstos en el Reglamento CE 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo, por el que se establecen los procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos.
Según los artículos 10 y siguientes de la LM, se otorgará autorización sanitaria a una especialidad farmacéutica si satisface las siguientes condiciones:
a) Que sea segura, esto es, que en condiciones normales de utilización no produzca efectos tóxicos o indeseables desproporcionados al beneficio que procura;
b) Que sea eficaz en las condiciones terapéuticas para las que se ofrece, debiendo realizarse estudios y ensayos clínicos;
c) Que alcance los requisitos mínimos de calidad, pureza y estabilidad que se establezcan;
d) Que esté correctamente identificada; y
e) Que esté acompañada por la información precisa (ficha técnica, prospecto, etiquetado).
El contenido del deber de información del fabricante viene delimitado principalmente por el artículo 29 del Real Decreto de 1 de diciembre de 1977 (en adelante RD1977), la Ley del Medicamento 25/1990, de 20 de diciembre (LM) y el Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano (en adelante RD 2236/93), la Ley 22/94, de 6 de julio, de responsabilidad civil por productos defectuosos (en adelante LRPD), que traspone en España la Directiva 374/85 de la CEE, reformada por la Directiva 34/99/EC, las Circulares de 2-marzo-2000 y de 15-julio-2002 de la Agencia Española del Medicamento, así como también regulan la obligación general de información que incumbe a todo productor el Real Decreto 1801/2003, de 26 de diciembre, sobre seguridad general de los productos (en adelante RDSGP), la Ley Reguladora de la Autonomía del Paciente y Obligaciones en materia de Información y Documentación Clínica de 14 de noviembre de 2002, y la Ley 26/84, de 19 de julio, general para la defensa de los consumidores y usuarios (en adelante LGDCU). Así, el art. 10 de la LM, relativo a las condiciones para la autorización de especialidades farmacéuticas, supedita la autorización sanitaria, entre otros aspectos, a estar correctamente identificada y acompañada por la información precisa; el art. 19 de la LM, asimismo, regula la concreta información que el fabricante debe incluir en la ficha técnica, etiquetado y prospecto para que se considere cumplida la garantía de información que debe presentar todo medicamento antes de ser comercializado, y puesto ello en relación con el art. 10.1 del Real Decreto 711/2002 sobre farmacovigilancia, resulta que el fabricante del medicamento tiene un deber de información frente a la comunidad médica y farmacéutica y un deber de información frente al paciente; así, mediante la ficha técnica, el fabricante debe suministrar a la comunidad médica y farmacéutica la información esencial sobre la especialidad farmacéutica, así como la información que requiera una terapéutica y atención farmacéutica correcta; y por otro lado, mediante el prospecto y el etiquetado del medicamento, el fabricante debe advertir directamente al paciente sobre los riesgos e instrucciones de uso del producto.
SÉPTIMO.- El prospecto del medicamento es una información escrita que acompaña al medicamento y va dirigida al consumidor o usuario, siendo su contenido la descripción resumida y objetiva de las características e instrucciones de uso del medicamento. Respecto a su contenido, en el art. 29 del RD1977 se requiere, entre otros extremos, “indicaciones terapéuticas fundamentales, contraindicaciones e incompatibilidades, interacciones con otros fármacos o con alimentos, efectos secundarios incluido el riesgo de hábito o dependencia, precauciones que hayan de adoptarse si procediera, ...”. Según el art. 19 de la LM, el prospecto proporcionará a los pacientes información suficiente sobre la identificación de la especialidad y su titular e instrucciones para su administración, empleo y conservación, así como sobre los efectos adversos, interacciones, contraindicaciones y otros datos que se determinen reglamentariamente, con el fin de promover su más correcto uso y la observancia del tratamiento prescrito, así como las medidas a adoptar en caso de intoxicación; y según los arts. 2, 8 y 9 del RD 2236/93, el prospecto debe estar redactado con términos claros y comprensibles para el consumidor o usuario, y ha de contener instrucciones para su administración, empleo y conservación, así como sus efectos adversos, interacciones, contraindicaciones y demás datos que se determinan en el anexo III; la ficha técnica es un documento dirigido a los profesionales sanitarios, escrito en lenguaje técnico, que contiene la información científica del medicamento; asimismo, se establece en dicho precepto de la LM que la información del prospecto y de la ficha técnica deberá ser congruente con los resultados de los estudios farmacológicos y clínicos y con el estado presente de los conocimientos científicos, y que ambos documentos deberán reflejar la experiencia adquirida con la especialidad farmacéutica desde su comercialización y su información deberá estar apoyada por estudios científicos. En la LGDCU se dispone en diversos preceptos (arts. 2.1, 3.1, 3.2, 5.k. 13.1, 13.2) el deber de facilitar información correcta, suficiente y necesaria a los consumidores y usuarios, y en cuanto a las especialidades farmacéuticas, éstas han de contener prospectos con información sobre composición, indicaciones y efectos adversos, modo de empleo y caducidad, a fin de que los profesionales sanitarios sean convenientemente informados.
OCTAVO.- El defecto de información en el medicamento puede resultar bien de la existencia de advertencias inadecuadas, bien de la ausencia de las advertencias o instrucciones de uso necesarias, o bien de ambas cosas. De acuerdo con la definición de defecto del art. 3 de la LRPD, el fabricante responde por un defecto de información cuando la falta de seguridad del medicamento determinante del daño se produce por una insuficiente o inadecuada información sobre los modos de empleo o sobre los riesgos asociados al consumo del medicamento, de manera que una mejor presentación del mismo hubiera evitado el daño. El fabricante sólo debe responder por la falta de información de los riesgos razonablemente previsibles, lo que tiene sentido no sólo en el marco de las reglas generales de responsabilidad por producto (art. 1902 del C. Civil) sino también en el régimen especial de la LRPD; el ámbito de las expectativas legítimas del consumidor en relación con la información necesaria que debe acompañar a todo medicamento se define por el conjunto de informaciones que conoce o debía conocer el fabricante en el momento de la comercialización del producto de acuerdo con el estado de los conocimientos científicos y técnicos; asimismo, sólo en el marco de la responsabilidad por culpa se entiende el deber del fabricante de suministrar las informaciones oportunas después de la puesta en circulación del producto, como deber que se integra en el deber más amplio de control y seguimiento sobre el producto, esto es, el fabricante del producto tiene la obligación continuada de prevenir y evitar eventuales peligros creados por sus productos, y tal deber lo continúa teniendo tras la puesta en el mercado de sus productos (art. 24 de la LM); además, la comercialización de un nuevo medicamento no implica que la relación entre sus beneficios y riesgos esté definitivamente establecida, ya que puede suceder que aparezcan nuevas reacciones adversas o riesgos que con la continua evolución de los conocimientos de la ciencia y técnica médica no pudieron detectarse en el momento de la autorización de su comercialización.
NOVENO.- Habiendo examinado el prospecto de Agreal, presentado por ambas partes, se constata que en el mismo aparecen referencias a los extremos exigidos por la Ley, comprendiendo:
a) Su composición, integrada por Veralipride 100 mg como principio activo,
b) sus propiedades, como producto no hormonal y no esteroideo, que presenta experimentalmente una actividad antagonista de la dopamina y una actividad antigonadotropa en el tratamiento de los sofocos (crisis vasomotoras) y de las manifestaciones psicofuncionales de la menopausia confirmada;
c) la posología que será de una cápsula al día en curas de 20 días que pueden retomarse tras 10 días de descanso. d) Como contraindicaciones señala que, en función del efecto hiperprolactinemiante del producto, está contraindicado su empleo en enfermas que presentan una hiperprolactinemia no funcional (microadenomas y adenomas hipofisarios por prolactina).
e) Observaciones, consistentes en que Agreal no corrige la hipoestrogenia menopáusica y no puede constituir, en ningún caso, un tratamiento de los efectos de esta carencia, en particular sobre las mucosas genitales y sobre el hueso.
f) Incompatibilidades no se han descrito.
g) Efectos secundarios, puede inducir una galactorrea, principalmente en las pacientes en las que la secreción endógena de estradiol no está suprimida, y se dice que, por tal razón, Agreal no está indicado durante la premenopausia;
h) en el epígrafe sobre intoxicación y su tratamiento, se dice que la toxicidad experimental del medicamento es muy baja, así como que su parentesco químico con las benzamidas sustituidas puede hacer pensar que después de una absorción masiva del preparado, podrían aparecer crisis disquinéticas, localizadas o generalizadas, espontáneamente reversibles, y se aporta un número de teléfono para supuestos de sobredosis o de ingestión accidental, y,
i) finalmente, se indica que la presentación del medicamento es en un envase de 20 cápsulas.
Asimismo, la parte demandada, utilizando la terminología del artículo 2 del Real Decreto 711/2002, que regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano señala que las demandantes asocian en su demanda los efectos secundarios con lo que dicha disposición denomina "reacción adversa inesperada", puesto que dicho precepto distingue entre:
"c) "Reacción adversa” cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas.
d) "Reacción adversa grave”: cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores.
e) "Reacción adversa inesperada”: cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica".
En efecto, se advierte que la parte demandante no se refiere en la demanda a reacciones meramente adversas, sean graves o no, sino a reacciones adversas inesperadas, es decir, no previstas como tales en el prospecto del medicamento comercializado como Agreal. En ese sentido, sostiene la demandada que el medicamento puede producir efectos adversos, pero que tales efectos, están previstos en el prospecto y no son inesperados, al deducirse de la naturaleza del Veralipride, que es un principio activo neuronal, de la familia de las benzamidas y que pertenece al genérico denominador de medicamentos con efectos neurolépticos, datos éstos que son o deben ser conocidos por cualquier facultativo médico especialista en ginecología, quien, a título individual, ha de marcar las pautas de tratamiento, para evitar absorciones masivas y, en su caso, remitir a otros especialistas médicos.
Se aprecian acreditados, en base a la prueba documental aportada por la demandada, con el escrito de contestación a la demanda, que no ha sido objeto de impugnación alguna por la contraria, los extremos siguientes:
a) Cumplimiento, por la demandada, de la obligación de comunicación de efectos adversos, a través de los informes emitidos por SANOFI a la AEM, en los que se señala el número de reacciones adversa, clasificadas por países.
b) Información sobre climaterio y efectos psico-funcionales.
c) Efectos adversos denunciados. d) Prospectos y fichas técnicas de Agreal en los diferentes países.
Asimismo por la demandada se ha acompañado la documentación relativa a los trámites administrativos del medicamento, objeto de controversia, realizados desde el año 1983 hasta la fecha de interposición de la demanda, entre los que debe destacarse la Autorización de comercialización del mismo y prospecto aprobado en 19-10-83, doc. 6, solicitud de nueva ficha técnica y prospecto formulada por Sanofi Aventis S.A. en fecha 19-4-2002, doc. 7, solicitud de la demandada, de renovación de autorización de Agreal, de fecha 12-6-2003, doc. 8; informe remitido por …………………………………… a la AEMyPS, de evaluación de beneficio riesgo de Agreal, en fecha 29-5-2004, docs. 9 y 10. Resolución de la AEMyPS, de fecha 20-5-2005, revocando autorización de comercialización de Agreal.
Se constata, finalmente, que el prospecto de Agreal publicado en el año 1983 en España, en el que se contemplan posibles efectos neurológicos, era muy similar al publicado en Francia en el año 2004 y en otros países europeos, produciéndose diferencias más pronunciadas a partir de dicho año, en que las Agencias Europeas del Medicamento aprueban otros prospectos propuestos por SANOFI, mientras que en España, por contra, presentada por ésta solicitud de ampliación del prospecto, en fecha 19 de abril de 2002, no se efectuó pronunciamiento alguno por la autoridad competente.
Tras la valoración conjunta de la prueba practicada, y especialmente, del examen y análisis del prospecto editado en 1983, por la compañía Sanofi, que acompaña al medicamento Agreal, se estima que la información que contiene es escueta e insuficiente para el paciente-consumidor que no posea unos conocimientos medios en farmacología o/y medicina, pero, sin embargo, no puede entenderse que ello haya provocado un daño a las demandantes, por vulneración del derecho a la información que asiste a las mismas, conforme a los preceptos legales citados anteriormente.
En efecto, como la demandada expresa, si bien en la fecha de aprobación del prospecto de Agreal – 1983 – al amparo del R.D.23 de agosto de 1963, R.D. de 1 de diciembre de 1977 y la O.M. de 15 de julio de 1982, la información que contenía dicho documento no estaba dirigida explícitamente al paciente, las normas legales posteriormente dictadas en un marco de protección esencial de la salud del paciente, básicamente Ley 26/1984 (LGCU), Ley 25/1990 (LM), Ley 22/1994 (LPD) y Ley 41/2002, precitadas anteriormente, claramente requieren el cumplimiento de una información adecuada del medicamento al paciente-consumidor, al cual va dirigido el prospecto, mientras que la ficha técnica debe de ser elaborada y facilitada por el fabricante al sanitario.
Esa omisión de diligencia recae no solo en la terminología que se utiliza, la cual evidentemente no se halla al alcance de personas que no dispongan de conocimientos medios de medicina-farmacología, sino en la no inclusión de información de datos como el periodo aconsejable de toma del medicamento Agreal, sobre cuyo extremo todos los peritos intervinientes han sido coincidentes al manifestar que, siempre bajo control médico, normalmente se aconseja la toma por un periodo de tres meses sin sobrepasar los seis meses.
La información es deficiente en el prospecto, en el apartado de “contraindicaciones” o “interacciones medicamentosas y otras interacciones” , pues ésta no puede estimarse completa por el hecho de que ya se indicase en propiedades la actividad antagonista de la dopamina y la actividad antigonadotropa, conceptos éstos que no se hallan al alcance del consumidor medio no especializado en la materia. Tampoco se contiene información sobre los efectos del tratamiento de Agreal sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas máquinas.
En cuanto a reacciones adversas del medicamento, que se incluye en el apartado “INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO” refiere la demandada que se deduce del mismo “el parentesco químico con las benzamidas sustituidas” que lo clasifica como un neuroléptico atípico con sus efectos adversos característicos y suficientemente conocidos (sic). Nuevamente, se advierte que dicha información no es comprensible para el consumidor medio sin conocimientos especializados en la materia. Igualmente en el apartado de “crisis disquinéticas” que se identifica con efectos adversos, susceptibles de producirse con carácter agudo o en supuestos de toma crónica, no se especifican en el prospecto otras crisis que la demandada engloba en el mismo apartado como distonía aguda, acatisia y parkinsonismo o disquinesias tardías.
No se aprecia, en suma, que SANOFI realizase una actividad diligente, en los años posteriores a la aprobación de la comercialización de Agreal, encaminada a cumplimentar ese derecho de información de los consumidores, obligación que como fabricante de dicho producto recaía sobre el mismo, a pesar de la paulatina entrada en vigor de las normas legales citadas anteriormente, cada vez más rigurosas y exigentes con los laboratorios fabricantes de medicamentos, de la renovación quinquenal por la Administración sanitaria de la autorización de comercialización del medicamento Agreal a instancia del fabricante, y de los resultados farmacológicos y clínicos a que se refieren los arts. 12 y 13 de la Ley del Medicamento, conforme al estado presente de los conocimientos científicos y de la experiencia adquirida.
DÉCIMO.- No se estima debidamente acreditado, sin embargo, que la insuficiente información contenida en el prospecto del producto AGREAL, haya provocado una vulneración del derecho de las pacientes demandantes a la libre determinación de tomar dicho medicamento, pues atendiendo a la complejidad de la terminología que contiene y la necesaria y preceptiva prescripción de facultativo especializado, adquiere especial relevancia la información que pudiera facilitar éste a la paciente correspondiente, que en todo caso debiera haber sido exhaustiva y comprensible para la misma, especialmente en la parte atinente a la posología o toma del producto, de riguroso cumplimiento para la usuaria, para evitar reacciones adversas, todo lo cual hace presumir – art. 386 de la Ley de Enjuiciamiento Civil – conforme al criterio racional que la prescripción de Agreal por el correspondiente facultativo especialista, constituía el elemento determinante para que la paciente accediera, posteriormente, de forma voluntaria a la toma del medicamento.
Asimismo el facultativo debía efectuar un posterior control y necesario seguimiento de la paciente, tras la prescripción de AGREAL, adoptando, en su caso, las medidas oportunas frente a una supuesta reacción adversa.
No puede obviarse, tal como expresa la parte demandada, y los peritos que han depuesto en el acto del juicio, que cualquier sanitario podía perfectamente deducir las posibles reacciones farmacológicas del producto “AGREAL” dado que – según indica la Agencia Española del Medicamento en fecha 1 de marzo de 2007 – el prospecto del mismo especificaba que veralipride, principio activo, tiene actividad antagonista de la dopamina y una actividad antigomedotropa, hallándose relacionada con las benzamidas sustituidas.
No se acredita, por tanto, que la omisión del prospecto de AGREAL, reflejada anteriormente, haya provocado los daños que la parte demandante atribuye a la toma de dicho producto, que básicamente se concretan en daños neurológicos y psiquiátricos, sin perjuicio de las consideraciones que posteriormente se exponen acerca de la prueba de los mismos.
Tampoco, en consecuencia, ha resultado probada la producción del efecto “disforia” – que ha suscitado amplia controversia entre los litigantes - como consecuencia de la toma de “Agreal” a que alude la parte demandante. La disforia definida por el perito Sr. Liaño, neurólogo, designado por la demandada, como término obsoleto y ambiguo, y como perturbación del humor, ha sido únicamente reflejada en supuestos recogidos en algunos trabajos publicados, relacionados con el tratamiento de la esquizofrenia con sustancias antipsicóticas, añadiendo que únicamente es patológica cuando se prolonga en el tiempo.
Otro elemento fáctico a valorar, acerca de la responsabilidad de la sociedad demandada, como consecuencia de la insuficiencia informativa del prospecto, es que éste no es documento disponible para la entidad fabricante del medicamento, dado que no pueden modificar o alterar su contenido, sin previa autorización expresa de la autoridad sanitaria correspondiente, constando acreditado que la petición de revisión del mismo, formulada por SANOFI en 19 de abril de 2002, no fue, de modo incomprensible, objeto de contestación alguna por la Administración sanitaria, al contrario de lo sucedido en otros países de la Comunidad Europea, en que la misma petición fue aprobada por las respectivas autoridades, durante el año 2006, incluyéndose por primera vez en el prospecto la limitación temporal de tres meses en la toma del producto objeto de controversia.
En virtud de lo expuesto, apreciando de forma ponderada las circunstancias concurrentes, si bien ha concurrido en la ingesta del medicamento Agreal por las demandantes, omisión de información, reflejada anteriormente, a las mismas, por parte de Sanofi, a través del prospecto de dicho producto, no se estima suficientemente acreditado, la concurrencia en el medicamento Agreal del carácter de producto defectuoso en el sentido legal establecido en el art. 3 de la LPD.
UNDÉCIMO.- Resultan destacables acerca de las cuestiones objeto de controversia, las Resoluciones y comunicados emitidos por las autoridades sanitarias, acerca del medicamento Agreal, reflejadas anteriormente, así como la imprecisión de que adolecen las mismas.
En septiembre de 2004, la Agencia Española del Medicamento se dirige a la demandada haciendo constar que al revisar la información sobre la seguridad clínica del veralipride, se ha detectado, entre otras reacciones adversas, la aparición de varios casos de reacciones de retirada con veraliprida clínicamente relevantes, y como consecuencia de ello, “se va a proceder a re-evaluar la relación beneficio-riesgo de este medicamento” solicitando aporte diversa documentación, y tras diversos trámites, entre ellos las alegaciones efectuadas por la demandada, la AEMPS dicta resolución en fecha 20 de mayo de 2005, por la que se revoca la autorización de comercialización de la especialidad farmacéutica Agreal (veraliprida). En dicha resolución se hace constar que el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano procedió a la re-evaluación de la relación beneficio/riesgo en sus indicaciones actuales de las especialidades que contienen veraliprida (Agreal) y concluyó que Agreal presenta un balance beneficio/riesgo desfavorable en las indicaciones actualmente autorizadas, y ello debido “a los casos reacciones neurológicas, psiquiátricas y de retirada asociados al uso de veraliprida, así como a la insuficiente evidencia de eficacia clínica, especialmente en períodos de tratamiento superiores a tres meses”. En la misma fecha, la AEMPS hizo público un comunicado de tal suspensión de comercialización del Agreal, haciendo constar que la misma sería efectiva el 15 de junio de 2005, y señalando que “El Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) ha recibido diversas notificaciones de sospechas de reacciones adversas psiquiátricas (fundamentalmente depresión, ansiedad y síndrome de retirada) y de tipo neurológico (discinesia, trastornos extrapiramidales, parkinsonismo), algunas de ellas graves. Las reacciones adversas de tipo neurológico aparecen durante el tratamiento, mientras que las reacciones adversas psiquiátricas también pueden aparecer como reacciones de retirada al finalizar un ciclo de tratamiento o interrumpir el mismo.”
Posteriormente, tras la emisión de otros comunicados, en 3 de noviembre de 2006, se emite un Informe por la Comisión de Expertos, para evaluar la atención sanitaria más adecuada a mujeres expuestas al medicamento Agreal, formada por expertos designados por las sociedades españolas de Psiquiatria, Neurología, Medicina familiar, para el Estudio de la Menopausia y de Farmacología médica, los cuales procedieron a examinar la documentación presentada por las pacientes en la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano, en las que se refería algún tipo de sintomatología, en el cual se realizan las siguientes conclusiones:
1) La sintomatología que refieren las pacientes es muy diversa, aunque destacan los problemas de tipo psiquiátrico y neurológico Se destaca el hecho de que la mayoría de las dolencias que se refieren no están sustentadas por informes clínicos.
2) En general se trata de cuadros inespecíficos, con la posible excepción de algunos de tipo neurológico, muy similares a los que se encuentran habitualmente en la practica clínica diaria, especialmente en mujeres de rango de edad comprendido entre los 40 y 60 años.
3) Un buen número de pacientes refieren cuadros de evolución prolongada o permanente, aun después de retirar el medicamento, lo cual no tiene explicación biológica atendiendo a los datos farmacológicos del producto.
4) Los problemas referidos por las pacientes son comunes y pueden ser abordados por los cauces habituales del Sistema nacional de salud.
Igualmente, adquieren relevancia probatoria, las manifestaciones del Subdirector General de Medicamentos, al responder como testigo en el procedimiento penal sustanciado, ante el Juzgado de Instrucción nº 9 de Madrid, tras la denuncia de tres consumidoras, en cuyo testimonio destacan los extremos siguientes: Fue en concreto el caso de una paciente el que dio lugar a un reexamen de toda la información existente, relacionada con la comercialización de Agreal. Ésta sufrió una sintomatología de tipo psiquiátrico. Que a lo largo de veintitantos años del medicamento en España, se habían registrado 23 casos de (sospechas) trastornos psiquiátricos de pacientes. Que no existe en poder de la Agencia un estudio científico sobre la existencia de una relación de causalidad entre el principio activo del medicamento y las reacciones de ciertos pacientes de naturaleza psiquiátrica, bien como consecuencia de dicho consumo o como consecuencia de la interrupción del mismo.
Asimismo la AEMPS admite en fecha 1 de junio de 2006, en informe remitido al Juzgado de 1ª Instancia nº 12 de esta Ciudad, J.O. 973/2005, que tras 22 años de comercialización de Agreal, se produjo una revisión de la relación beneficio/riesgo, después de generarse una señal de farmacovigilancia. Señala que la calificación como desfavorable del balance beneficio-riesgo de un producto, no supone que éste sea defectuoso en cuanto a la calidad y elaboración del producto terminado, sino que los potenciales riesgos superan los beneficios esperados.
Igualmente la AEMPS informa que, desde la suspensión de comercialización de Agreal, no hubo ninguna reacción adversa grave.
Finalmente ha recaído Decisión de la Comisión del Parlamento Europeo, en fecha 1 de octubre de 2007, en la que, visto el dictamen de la Agencia Europea de Medicamentos emitido en 19-VII-2007, revoca la comercialización del medicamento Agreal, que contiene la sustancia activa “veralipride” siendo los destinatarios de la Decisión los Estados miembros.
Previamente el Comité de la Agencia de Productos Medicinales para Uso Humano (CHMP) dependiente de la Agencia Europea de Medicamentos, ha concluido en fecha 23-7-2007, que los beneficios de veraliprida no compensan sus riesgos y por ello todas las autorizaciones de comercialización para medicinas que contengan veraliprida, deberían ser retiradas en toda Europa.
DUODÉCIMO.- Acerca de las cuestiones objeto de controversia suscitadas entre las partes, se han aportado diversos informes periciales por las partes, los cuales han sido elaborados en sede extrajudicial a instancia de las mismas y que tras un análisis y valoración conforme a las reglas de la sana crítica – art. 348 de la Ley de Enjuiciamiento Civil - adquieren relevancia probatoria a los efectos de dilucidar las mismas, básicamente el carácter de producto defectuoso o no del medicamento Agreal, derivado de la información contenida en el prospecto que acompaña al mismo en su comercialización, así como los posibles daños personales que el referido producto haya irrogado a las pacientes consumidoras-demandantes.
Se otorga especial eficacia probatoria a los dictámenes periciales acompañados por la parte demandada, todos ellos emitidos por doctores en medicina, cualificados con la especialidad correspondiente a la materia objeto de la pericia, atendiendo al rigor científico de los mismos – art. 335 de la LEC - su claridad, precisión y coherencia en la exposición que realizan, que no ha sido desvirtuada por los informes aportados por la parte demandante, sin perjuicios de las precisiones que se realizan a continuación, al efectuar la exposición de los mismos.
De los referidos informes destacan los siguientes extremos:
Dictamen elaborado por el Dr. Rafael Maldonado (Catedrático de Farmacología, Director del Laboratorio de Neurofarmacología de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona), cuyo objeto consiste en analizar de manera objetiva la información científica disponible sobre el principio activo veralipride (Agreal) con la finalidad de esclarecer la posible relación entre la administración de este fármaco y la aparición de efectos indeseables en la esfera neurológica y psiquiátrica en el curso del tratamiento o tras la supresión del mismo.
Bajo el epígrafe “Efectos indeseables asociados al bloqueo dopaminérgico” el perito destaca que éstos son todos los que potencialmente podrían ocurrir al bloquear los receptores dopaminérgicos pero no pueden ser extrapolables a la totalidad de antagonistas dopaminérgicos. Algunas de estas reacciones son extremadamente raras (por ejemplo el síndrome neuroléptico maligno) y tan solo aparecen con algunos grupos particulares de fármacos. En general, la incidencia de estos efectos adversos va a depender de toda una serie de factores – según Goodman and Gilman, 2005 - entre los que se puede destacar: afinidad del fármaco por los receptores dopaminérgicos, selectividad por los diferentes subtipos de receptores, pauta de administración (si se trata de pauta de administración discontinua: periodos de reposo sin medicación, previene de manera importante la aparición de reacciones adversas crónicas), sensibilidad individual del paciente. Los efectos indeseables asociados a la administración de antagonistas de los receptores dopaminérgicos son ampliamente conocidos por los facultativos y quedan recogidos en todos los tratados de Farmacología, concentrándose los mismos en la esfera neurológica y neuroendocrina. Las reacciones neurológicas son debidas al bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 a nivel de los ganglios basales que son las estructuras responsables del control extrapiramidal del movimiento. Por esta razón, dichos efectos adversos reciben también el nombre de trastornos extrapiramidales y las reacciones neuroendocrinas son sobre todo debidas a que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 a nivel hipotálamo-hipofisario origina un incremento en la secreción de prolactina.
En cuanto a las reacciones neurológicas, las mismas se dividen en:
- Reacciones neurológicas agudas: distonías agudas que son debidas al bloqueo agudo de los receptores dopaminérgicos D2, ocurriendo por lo común al inicio del tratamiento, sobre todo con antagonistas con gran afinidad por dichos receptores y suelen manifestarse como gesticulaciones faciales, tortícolis y movimientos oculares anormales que pueden ser muy llamativos.
- Reacciones neurológicas intermedias que consisten en la aparición de trastornos motores tras la administración crónica de estos antagonistas y que son debidos al bloqueo persistente de los receptores dopaminérgicos D2: acatisia (sensaciones subjetivas de malestar que se manifiestan por la necesidad insuperable de estar en movimiento constante, sobre todo las extremidades inferiores, sintiendo las pacientes la necesidad de levantarse y caminar o moverse de manera continua pudiendo ser incapaces de controlar esta tendencia); síndrome parkinsoniano (retraso generalizado de los movimientos voluntarios con facies de máscara y reducción de los movimientos de los brazos, rigidez y presencia de temblor variable en reposo, siendo un cuadro que evoluciona de manera gradual y progresiva durante días o semanas); síndrome neuroléptico maligno (trastorno raro que aparece con algunos antipsicóticos en particular y cuando son utilizados a dosis excesivamente elevadas, caracterizándose por la presencia de temblor burdo, catatonia, alteraciones de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, hipertermia y diversas alteraciones bioquímicas que incluyen elevación plasmática de la cinasa de creatinina).
- Reacciones neurológicas tardías que se caracterizan por la presencia de trastornos tardíos que aparecen tras largos períodos de tratamiento. El mecanismo fisiopatológico responsable de estas alteraciones no está del todo esclarecido pero parecen ser consecuencia de los cambios compensatorios al alza que se producen a nivel de los receptores dopaminérgicos D2 tras su bloqueo crónico: temblor peribucal (es un trastorno raro del movimiento que puede aparecer tras una administración de larga duración de antagonistas dopaminérgicos D2 y que se caracteriza por un temblor que afecta a los músculos peribucales y que se conoce también con el nombre de “síndrome de conejo”, cediendo por lo general la sintomatología al retiro de la sustancia que ha originado el problema); discinesia y distonía tardía (trastornos del movimiento que aparecen igualmente tras una administración de larga duración de antagonistas dopaminérgicos D2 y se manifiestan sobre todo en sujetos ancianos, caracterizándose por la presencia de movimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involuntarios y coreiformes, a manera de tics, de cara, párpados, boca, lengua, extremidades o tronco).
En cuanto a las reacciones neuroendocrinas, la posible aparición de un incremento en la secreción de prolactina está relacionada de manera directa con la intensidad del bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 a nivel de hipotálamo y por consiguiente con la afinidad por estos receptores y dosis del fármaco. El incremento en la liberación de prolactina puede dar lugar a un cuadro de galactorrea y en mujeres fértiles puede originar amenorrea y disminución de la fertilidad. El efecto revierte de forma rápida tras el cese del tratamiento con el antagonista dopaminérgico.
Precisa el perito que veralipride se viene utilizando desde hace 30 años y que hasta el año 2005 no se habían reseñado efectos adversos de consideración siempre que la dosificación y pautas de administración hubieran sido las correctas, habiendo sido la frecuencia de efectos adversos igualmente muy baja. En este sentido, el número de dosis individuales vendidas en todo el mundo entre los años 1985 y 2004 asciende a 545 millones, lo que viene a representar unos 4’5 millones de pacientes tratadas con una duración media de tratamiento de 6 meses. Esta población de pacientes ha presentado en dicho período un total de 239 observaciones adversas (inferior a 1 por cada 18.000 pacientes tratadas), de las cuales 53 aparecieron en el ámbito psiquiátrico (inferior a 1 por cada 84.000 pacientes tratadas) y 97 en el ámbito neurológico (inferior a 1 por cada 46.000 pacientes tratadas). La presencia de discinesia, trastornos extrapiramidales y parkinsonismo puede aparecer tras la administración de fármacos antagonistas de los receptores dopaminérgicos. Sin embargo, el perfil de afinidad de veralipride por los receptores dopaminérgicos disminuye el riesgo de incidencia de estos efectos adversos en comparación con otros antagonistas dopaminérgicos convencionales. En efecto, a diferencia de otras benzamidas sustituidas como el sulpiride, veralipride muestra una cierta afinidad por el receptor dopaminérgico D1 lo que disminuye de manera significativa el riesgo de aparición de trastornos neurológicos. Veralipride presenta igualmente una especial afinidad por los receptores dopaminérgicos presinápticos, lo cual representa un factor protector adicional frente a la aparición de trastornos extrapiramidales.
En relación con el mecanismo de acción de veralipride, las principales revisiones de farmacovigilancia sobre la aparición de efectos adversos de tipo discinesia, trastornos extrapiramidales y parkinsonismo recogen una incidencia muy baja en el caso del tratamiento con veralipride. Así, en una revisión de 402 casos adversos de esta categoría que se habían notificado al Sistema Español de Farmacovigilancia hasta 1994 no apareció ninguna mención al veralipride y en un estudio publicado por un centro regional de farmacovigilancia en Francia que recoge 3.923 casos de efectos adversos de esta categoría, se mencionan tan solo 3 casos de parkinsonismo en los que se cita la utilización de veralipride, lo que representa un 0’076% de los casos comunicados, de los que globalmente solo el 53% era “probable” de atribuir a la utilización de los fármacos en cuestión. Es importante destacar que la mayor parte de las complicaciones neurológicas que han aparecido tras la administración de veralipride ocurrió en pacientes que no habían respetado los intervalos de suspensión intermitente de la medicación que cada 20 días son requeridos según se especifica en el prospecto. En otros casos, la aparición de los trastornos neurológicos apareció en pacientes en los que la edad era contraindicada para la utilización de veralipride y/o dicho tratamiento se asoció a otros fármacos que pueden producir síntomas extrapiramidales. Excluyendo estas situaciones particulares, resulta muy difícil encontrar en la literatura científica reacciones extrapiramidales derivadas exclusivamente de un uso de veralipride siguiendo las pautas correctas de administración. Por otro lado, la literatura científica no describe la incidencia de depresión mayor o ansiedad como posibles efectos indeseables asociados a la administración de antagonistas dopaminérgicos. Por el contrario, estos antagonistas pueden inducir una mejora en determinados pacientes que sufren cuadros de depresión mayor (Goodman and Gilman, 2005). El perfil farmacológico de veralipride con respecto a los receptores adrenérgicos tampoco puede dar lugar a cuadros de ansiedad o depresión. El bloqueo de los receptores alfa2 adrenérgicos produce un incremento en la actividad adrenérgica a nivel del sistema nervioso central del cual podrían derivar efectos ansiolíticos y antidepresivos (Goodman and Gilman, 2005). Así pues, considerando el mecanismo de acción de veralipride cabe esperar una mejora en las posibles alteraciones del estado de ánimo en las pacientes que reciban esta medicación. Los cambios hormonales que aparecen en la mujer en el momento de la menopausia pueden inducir alteraciones del estado de ánimo, ansiedad y trastornos psíquicos bien descritos en la literatura científica. Los efectos ansiolíticos y antidepresivos de veralipride que son responsables de la mejoría en las alteraciones del estado de ánimo que se asocian a la menopausia desaparecen tras el cese del tratamiento o durante el periodo de retirada de 10 días que ocurre cada mes de tratamiento con veralipride. Por consiguiente y teniendo en cuenta el mecanismo de acción de veralipride, la presencia de un cuadro de ansiedad y/o depresión tras la retirada del tratamiento debe ser explicada por la reaparición de esta sintomatología que estaba atenuada debido a la administración del fármaco. Afirma el perito que más de la mitad de los casos reportados de depresión tras la administración de veralipride corresponden a pacientes que ya habían padecido con anterioridad un trastorno depresivo. Datos de farmacovigilancia recientes elevan esta cifra al 78%. En cuanto al síndrome de retirada, el perito indica que no existe en la literatura científica evidencia de la existencia de un síndrome de retirada tras la administración de antagonistas de los receptores dopaminérgicos
Tan solo se han descrito algunas manifestaciones menores tales como agitación e insomnio tras la retirada brusca de un tratamiento de larga duración (Goodman and Gilman, 2005). Por otra parte, los antagonistas de los receptores dopaminérgicos no tienen capacidad adictiva. Existen múltiples argumentos que contradicen que veralipride pueda causar un cuadro de dependencia y síndrome de retirada asociada a este mecanismo: 1) La activación fisiológica o farmacológica del sistema opioide endógeno da lugar en todos los casos a una intensa actividad analgésica. Los posibles efectos analgésicos del veralipride han sido evaluados en al menos tres modelos de dolor. El veralipride fue incapaz de mostrar efecto analgésico en ninguno de estos modelos. Es de destacar la ausencia de actividad analgésica del veralipride en el modelo de la fenilbenzoquinona. Este ensayo farmacológico es conocido por ser extremadamente sensible a dosis bajas de cualquier fármaco con actividad opioide. La ausencia de actividad analgésica del veralipride en este modelo experimental es incompatible con un activación relevante del sistema opioide endógeno. Además, se requiere una activación muy intensa del sistema opioide endógeno para conseguir un síndrome de retirada de carácter tan solo moderado. 2) Los fármacos que desarrollan un cuadro de dependencia física y posterior síndrome de retirada producen dicho efecto indeseable de una manera relativamente homogénea en el conjunto de individuos que han sido expuestos al fármaco, no resultando científicamente defendible la aparición de dicho cuadro de retirada en solo una ínfima proporción de pacientes que han sido expuestos a una dosis similar del fármaco. 3) Los síntomas que caracterizan el síndrome de retirada a cualquier fármaco de naturaleza opioide no se asemejan en nada a los cuadros de ansiedad/depresión que se han relacionado con la retirada de veralipride. El síndrome de retirada opioide se caracteriza por un cuadro de severas manifestaciones somáticas y vegetativas que incluye entre otros signos la presencia de agitación, irritabilidad, bostezos y estornudos incontrolables, dolores y espasmos musculares, dilatación de pupilas, piloerección y sudoración con “piel de gallina”, anorexia, lacrimación, leucocitosis, elevación de presión arterial y frecuencia cardiaca, vómitos y diarrea (Goodman and Gilman, 2005). Estos signos característicos de la retirada opioide no han sido descritos en ningún caso tras el cese de tratamiento con veralipride. 4) Sería muy difícil observar un cuadro de abstinencia tras cesar la administración de un fármaco que bloqueara los receptores dopaminérgicos y simultáneamente activara el sistema opioide puesto que ambos mecanismos son antagónicos a la hora de desencadenar un síndrome de retirada.
En el acto del juicio, al ser interrogado, el perito Sr. Maldonado, manifiesta que Agreal no es un neuróptico típico, sino un neuroléptico atípico (incluido en el Tratado de Gutman y Flores). Se enfatiza que la retirada de Agreal provoca síndrome de retirada no síndrome de abstinencia. Que cualquier médico debe de saber los efectos adversos de Agreal, por su composición, dado que ello se aprende en la carrera de medicina. Que la duración del tratamiento puede comprender desde 6 meses a un año y la establece el médico correspondiente a cada paciente.
Dictámenes aportados por la demandada son los elaborados por el Dr. D. José María Suñé Negre, especialista en Farmacología, (Doctor en Farmacia por la Universidad de Barcelona, Farmacéutico especialista en Farmacia Industrial y Galénica, Miembro del Comité de Expertos CTN-111 y Presidente del Grupo de trabajo núm. 5 del citado comité (1991-1996, miembro del Comité dependiente de AENOR/FENIN, responsable desarrollo normas UNE y normas ISO, Académico de Número de la Real Academia de Farmacia de Cataluña, desde mayo de 1998 ) en los que destacan los siguientes extremos:
En el primero de ellos, señala el perito que estamos ante una sustancia que bloquea los receptores de la dopamina, que es un neurotransmisor de acción restringida a determinadas áreas del sistema nervioso central y, al bloquear el receptor, se bloquea la acción de la dopamina y se bloquean las reacciones fisiológicas relacionadas con la misma que, en este caso, parecen relacionadas con la sensación de calor producida por la vasodilatación cutánea. Dice en su informe que esta alternativa terapéutica es contemplada incluso por clínicos de la prestigiosa "Clínica Mayo" de Estados Unidos, como utilizada en Europa para tratar los "Hot Flashes" (sensaciones repentinas de calor) y que la actividad farmacológica beneficiosa se encuentra respaldada por los estudios clínicos realizados. Señala que el tratamiento debe ser de corta duración, estableciéndose un máximo de 20 días consecutivos, después de los cuales debe instaurarse un período de descanso, tras el cual puede reiniciarse la pauta terapéutica con la dosis indicada de 100 mg/día. Añade que algunos estudios parecen indicar que la actividad antidopaminérgica aumenta los niveles de endorfinas del organismo, lo cual, precisa, no es que Veraliprida tenga acción opiácea, sino que puede -según esa teoría- ayudar a aumentar los niveles de endorfinas -sustancias cerebrales propias del organismo que disminuyen la sensación de dolor-, las cuales sólo afectarían al umbral del dolor y a la disminución de efectos adrenérgicos en los receptores nerviosos de termorregulación y que no podría explicarse en modo alguno la posible aparición de un síndrome de retirada del fármaco en el tratamiento de un paciente. Añade que el grupo de las benzamidas al que pertenece forma parte de los antipsicóticos o neurolépticos atípicos, entendiendo por neuroléptico que "ejerce una acción calmante sobre el sistema nervioso" y, a diferencia de los neurolépticos típicos, es escasa la propensión a provocar reacciones extrapiramidales. Por otra parte, según señala, ejerce una acción antipsicótica contrastada, por lo que es útil en el tratamiento de patologías psicóticas que pudieran existir en la persona tratada con este fármaco, de modo que, si una mujer tratada con este fármaco presentaba estados previos de ansiedad y/o depresión o alguna alteración psicótica, al suspender el tratamiento, esta patología o estado deja de recibir el efecto beneficioso del fármaco y manifiesta los síntomas propios de la misma; las alteraciones del estado de ánimo, psíquicas o psicóticas no son provocadas por la suspensión del tratamiento, sino que la suspensión del mismo deja sin tratar dichas alteraciones que ya se tenían previamente.
En cuanto a las reacciones adversas de Veraliprida, dice son derivadas de su mecanismo de acción antidopaminérgica y son: aumento de peso, somnolencia, hiperprolactinemia y problemas relacionados (galactorrea, dolor/aumento de pecho, amenorrea, disfunción orgásmica), síntomas extrapiramidales inmediatos (parkinsonismo y discinesia (movimientos musculares no controlados), discinesia tardía (movimientos e involuntarios en boca y/o lengua tras tratamientos prolongados) y, en muy pocos casos, se notificaron síntomas de abstinencia, principalmente ansiedad y estados depresivos. Destaca sin embargo que todo fármaco es capaz de producir un efecto tóxico o reacción adversa, lo cual estima no debe conllevar una actitud de rechazo, pero sí una conducta vigilante y responsable. Afirma que, en general, los antipsicóticos, sean típicos o atípicos (las benzamidas como la veraliprida), tienen un índice terapéutico alto y son agentes muy seguros y las reacciones adversas se encuentran minimizadas en el caso de los antipsicóticos atípicos, como es el caso de la Veraliprida, en que se han detectado casos aislados de síndrome parkinsoniano, especialmente en pacientes que no han respetado las pautas de tratamiento, aludiendo al trabajo de Masmoudi y colaboradores publicado en el 2005 y añade que, en todos los casos que estudió, se solucionaron los desórdenes extrapiramidales después de suspender el tratamiento, detectando en la mayoría de los casos que no se respetó el período de descanso obligatorio de 10 días y en otros casos, que la dosis diaria fue de 200 mg. Las reacciones adversas dependen en gran manera de las características y circunstancias fisiológicas del sujeto, lo que se denomina de la variabilidad interindividual, sin perjuicio de que pueden asociarse, según los estudios, a la larga duración del tratamiento (la mayoría más de 2 años) o bien a sobredosificación y, en la mayoría de los casos, al no respeto del intervalo de descanso de 10 días entre tratamientos con Veraliprida y en todos los casos, se observa una resolución favorable de los efectos adversos tras la suspensión del tratamiento.
El perito concluye que, en el caso de Veraliprida, se tiene descrita una serie de reacciones adversas de carácter extrapiramidal, consistentes fundamentalmente en la aparición de síndrome parkinsoniano, discinesia temprana o tardía, movimientos distónicos, etc., todos ellos relacionados en la ficha técnica y prospecto del medicamento Agreal, único que se encontraba comercializado en cuya composición figuraba el fármaco veraliprida. Esta información es suficientemente conocida por el médico (las reacciones extrapiramidales son propias de todos los fármacos antidopaminérgicos) para valorar la aplicabilidad del tratamiento al paciente en concreto y para controlar la posible aparición de las reacciones adversas, con el fin de implantar las medidas oportunas en caso de su aparición, siendo importante, para ello, que el paciente esté suficientemente informado sobre dichas reacciones adversas, ya que será el paciente el que deberá acudir al médico al primer signo de las mismas. Por sus características químicas en cuanto a su estructura molecular, parece poco probable químicamente la unión de veraliprida a los receptores opioides, con lo que no podría explicarse en modo alguno mediante esta unión la posible aparición de un síndrome de retirada del fármaco en el tratamiento de un paciente. Por su acción antipsicótica contrastada (pertenece al grupo de los antipsicóticos atípicos) es útil en el tratamiento de patologías psicóticas que pudieran existir en la persona tratada con este fármaco, por lo que, en consecuencia, el efecto es el contrario a la aparición de síntomas de ansiedad y depresivos, siempre y cuando se administre en las dosis terapéuticas establecidas.
En el acto del juicio, celebrado en el Juzgado de 1ª Instancia nº 3 de esta Ciudad, el Dr. Suñé en el interrogatorio realizado al mismo, que se da por reproducido en esta sede, enfatiza que el Agreal es un neurolèptico atípico, que no es del grupo de los sedantes o tranquilizantes, calma unos receptores, no el sistema nervioso, añadiendo que dicho medicamento no provoca dependencia y que no puede causar depresión por su propia estructura molecular; e insiste que la terapéutica se tiene que adaptar a cada paciente.
En el informe pericial del Dr. D. José Ramón Azanza, especialista en Farmacología, a instancia de la parte demandada, destacan los siguientes extremos:
La manipulación farmacológica del sistema dopaminérgico, con fines terapéuticos, tiene notable interés en el tratamiento de múltiples de síntomas y/o enfermedades. Entre otras, pueden destacarse: enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, estados de agitación, depresión, ansiedad, supresión de la lactancia, náuseas, vómitos, trastornos de la motilidad gastrointestinal, hipo, dolor, hipotensión arterial, etc. Esta circunstancia tiene su origen en la multitud de funciones que de forma fisiológica, realiza este sistema. El sistema dopaminérgico está formado por un grupo de células localizadas en el cerebro (neuronas) y también fuera del mismo. Estas células disponen en su superficie, de lugares específicos (receptores dopaminérgicos) en los que se fija una sustancia que produce el organismo (neurotransmisor) llamada dopamina. La presencia de dopamina fijada a su receptor genera cambios en la célula de los que se derivan los efectos fisiológicos (efectos naturales) propios de la célula. Un sistema de este tipo que participa en funciones fisiológicas muy precisas, está regulado de forma muy estrecha, por sistemas de autocontrol y por otros externos con los que se relaciona, y que se ponen en marcha tanto en situaciones en las que existe un exceso de actividad como cuando sucede todo lo contrario. Existen dos grandes grupos de fármacos considerando los efectos que producen sobre este sistema: estimulantes (agonistas) y bloqueantes/inhibidores (antagonistas). Los primeros tienen gran utilidad para el tratamiento de algunas enfermedades que cursan con disminución de la función dopaminérgica, entre las que destaca la enfermedad de Parkinson. Los segundos, los antagonistas, conforman un grupo de fármacos muy numeroso que pueden agruparse atendiendo a su estructura química (entre ellos las Benzamidas, como amisulpride, sulpirida, tiraprida, veraliprida –Agreal-) El antagonismo de receptores de la dopamina... produce los siguientes efectos farmacológicos: 1. Síndrome neuroléptico, 2. Efectos hormonales, 3. Alteraciones del control del movimiento, 4. Otros efectos producidos por el bloqueo de receptores de la dopamina. En cualquier caso, todos y cada uno de estos efectos antidopaminérgicos beneficiosos o perjudiciales (se les denomina en este caso, efectos adversos) precoces o tardíos, son inherentes al uso del fármaco por lo que su presencia es inevitable y previsible.
Con toda seguridad evitar el uso innecesario de dosis elevadas fue la causa de que veraliprida se comercializase con la especificación del uso de una dosis diaria de 100 mg, a administrar durante 20 días consecutivos, seguidos por un intervalo de descanso de 10 días previo al inicio de cada ciclo. La presencia, con una incidencia muy reducida, de casos con alteraciones del movimiento, agudas o crónicas, es un efecto previsible, especialmente cuando el fármaco se utilice a dosis superiores de las recomendadas (sin el preceptivo descanso) y/o en pacientes con alteraciones de movimiento (temblor, enfermedad de Parkinson, etc.) previas al tratamiento. Otra de las cuestiones que debe afrontarse es la supuesta implicación de este fármaco en el origen de trastornos de ansiedad y/o depresivos durante el tratamiento y especialmente al retirarlo, definido por algunos como síndrome de retirada o también como síndrome de abstinencia. Muchos de los fármacos antidopaminérgicos presentan eficacia en el tratamiento de síntomas propios de la ansiedad y de la depresión (Möller 2005). Por otra parte es evidente que durante la menopausia la mujer se enfrenta a cambios que afectan a toda su anatomía y a su función hormonal y bien sea formando parte de los mismos, bien como respuesta a ellos, se presentan con una frecuencia extraordinariamente elevada, síntomas/síndromes psiquiátricos (Studd 2004). Entre ellos figuran los trastornos de ansiedad, los trastornos depresivos e incluso los síntomas psicóticos. Por consiguiente, se produce la circunstancia del uso de un fármaco para tratar síntomas psicosomáticos propios de la menopausia y que además, podría producir efectos ansiolíticos y antidepresivos en pacientes que presentan con gran frecuencia este tipo de trastornos psíquicos. En esta situación resulta lógico pensar que estos beneficios estarán presentes cuando se administra el fármaco y desaparecerán cuando éste se retire y ello puede suponer que la suspensión cíclica, 20 días de tratamiento, 10 de retirada previa al siguiente ciclo, sea percibida por la paciente con la presencia de ansiedad y/o depresión y con ello como un empeoramiento de su situación. Es muy lógico aunque no por ello aceptable, que la presencia de estos síntomas psiquiátricos en relación con la suspensión del fármaco, se confunda fácilmente con un síndrome de retirada o de abstinencia, ya que es percibido por el paciente como un conjunto de molestias que se presentan de forma precoz cuando deja de tomar el fármaco. Pero la realidad parece más sencilla, basta con pensar en una reactivación de síntomas que han estado minimizados/mejorados/aliviados o contenidos por la administración de un fármaco dotado de efectos farmacológicos beneficiosos en este tipo de situaciones. En este caso no puede hablarse en sentido estricto de efecto adverso sino de desaparición de los efectos beneficiosos.
En el acto del juicio por el perito Sr. Azanza, al ser interrogado, se enfatiza que ningún medicamento antidopaminergico produce depresión. Que la disforia como alteración del humor solo es patológico cuando se alarga en el tiempo. Que Agreal no puede producir síndrome de abstinencia, si bien puede producirse un “síndrome de retirada” tras dejar la ingesta de Agreal la paciente, la cual puede presentar una situación patológica de base.
Informe pericial del Dr. D. Eduardo López de la Osa González, especialista en ginecología, a instancia de la demandada, cuyo interrogatorio en el acto del juicio celebrado ante el Juzgado de 1ª Instancia nº 3 de esta Ciudad, se da por reproducido, destacando del dictamen los extremos siguientes:
Desde el punto de vista ginecológico, las indicaciones de Agreal se circunscriben a aquellas de carácter neurovegetativo y psicofuncional de la menopausia, lo cual introduce un importante límite de aplicación clínica a una determinada franja y por un período de tiempo concreto. La menopausia: Estas alteraciones se concentran principalmente en la esfera psicoemocional y vasomotora con posibles alteraciones del carácter, de las emociones o del ritmo de sueño; en el trofismo de los tegumentos, con posibles modificaciones en la piel y superficies mucosas, particularmente en la región genital; y alteraciones estructurales en el sistema esquelético, de forma muy concreta osteoporosis. Estos cuadros clínicos se manifiestan en grados diversos de intensidad en más del 80 por ciento de las mujeres. La disponibilidad de Agreal en un momento en que la terapia hormonal sustitutiva era aún objeto de profundas discusiones le hizo ocupar rápidamente un lugar en el arsenal terapéutico para resolver los trastornos neurovegetativos y sus consecuencias vasculares en aquellos casos en que la terapia hormonal sustitutiva no era deseada o estaba contraindicada. Con una perspectiva de más de treinta años de utilización de este producto, no se habían notificado, hasta la fecha, efectos secundarios dignos de consideración, siempre que la dosificación y la utilización fueran las correctas, pues como antagonista de la dopamina, las dosis inadecuadas pueden tener efectos no deseados. En fechas recientes se han publicado un número de observaciones de efectos secundarios de carácter neurológico. Independientemente de las circunstancias particulares de cada uno de los casos de forma individual, y de las necesarias precisiones de cada uno de los casos de forma individual, y de las necesarias precisiones sobre dosis administrada, cadencia de uso y duración del mismo, que podrían modificar la opinión científica sobre esta casuística, dichas referencias deben ser valoradas en todo su rigor. Parece oportuno poner énfasis en las tres variables antes mencionadas, porque precisamente cada una de ellas y las tres en conjunto pueden distorsionar gravemente los efectos beneficiosos del preparado. Agreal es un producto diseñado e indicado para tratar las crisis neurovegetativas de la menopausia, que por su propia naturaleza es un período concreto y finito de la vida de la mujer, tal como hemos visto anteriormente. Por tanto la prescripción, o la administración indiscriminada, de dicho preparado más allá de un determinado horizonte temporal puede implicar en sí mismo un riesgo a más de una posible desatención de las correctas normas de uso.”
“Consideraciones clínicas estadísticas: El índice de respuesta de un determinado fármaco se mide por la valoración necesariamente estadística de sus efectos favorables, su posible ausencia de respuesta y sus eventuales efectos desfavorables. Todo ello define un índice de eficacia. En el caso concreto de España, las cifras disponibles se refieren al decenio 1995-2004. Esta población tratada ha manifestado un total de 16 casos de reacciones adversas, tanto durante como post-tratamiento, cuya agrupación representativa presenta síntomas de pánico (n=2), diskinesia tardía (n=2), ansiedad (n=2) y depresión (n=3), sobre un total teórico de población tratada que puede oscilar entre medio y un millón de pacientes, y muchos de cuyos cuadros clínicos se deben más a la reacción de debilidad o desasistencia de las pacientes una vez que se ha suspendido el tratamiento, que al efecto directo del mismo.”
En el acto del juicio, el Dr. López de la Osa ratifica la eficacia generalizada del Agreal “vino a llenar un hueco en los procesos menopáusicos”; es categórico al afirmar que nunca ha oído nada de efectos depresivos del Agreal; insiste que el médico prescriptor es quien ha de decidir la renovación del tratamiento, si lo decide la paciente es automedicación; ratifica que respecto al llamado síndrome de retirada, con el Agreal se mejora el síntoma de tendencia depresiva propio de la menopausia, y al parar el tratamiento, la mujer ve que vuelve a agravarse; el Agreal no puede provocar adicción por su propia estructura molecular, sólo a su efecto beneficioso; afirma que el prospecto ha de ser sucinto y suficiente, no exhaustivo, pues sino puede ser intimidatorio, va dirigido al paciente, el médico ya tiene su propia información (Vademécum, etc.); el prospecto del Dogmatil o del Primperán son más generosos, su posología está más especificada que en el Agreal por los problemas secundarios que pueden provocar de forma generalizada y por eso se hace constar un tiempo máximo.
Del informe elaborado por la Dra. Mª Montserrat Manubens Grau (Dpto. De Obstetricia, Ginecología y Reproducción del Instituto Universitario Dexeus de Barcelona), a instancia de la demandada, destacan los siguientes extremos: Se define la menopausia como el cese permanente de la menstruación debido a la pérdida de la función ovárica, siendo un diagnóstico retrospectivo ante la constatación de una amenorrea de 12 meses. Suele presentarse por término medio a los 50 años (+/-2), esto significa que la mujer vivirá un tercio de su vida en el periodo postmenopáusico entendiendo como tal aquel periodo de la vida que sigue a la fecha de la última hemorragia menstrual. Esta etapa en general se acompaña de síntomas diversos, algunos de ellos tan molestos que incomodan a la mujer interfiriendo en sus actividades diarias de forma que lo expresa refiriendo haber perdido calidad de vida y esta sintomatología puede persistir hasta 6 años después de la menopausia. Indica la perito que la clínica de la menopausia se presenta de forma escalonada: a corto, medio y largo plazo. A corto plazo, es decir, lo primero que aparece incluso en algunos casos antes del cese definitivo de las menstruaciones es: la inestabilidad vasomotora (siendo éste el síntoma más típico), con sofocaciones y sudoraciones que suelen ser más intensas y frecuentes por la noche alterando el ritmo del sueño y los síntomas psicológicos: ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, parestesias, vértigo, depresión, pérdida de la capacidad de concentración, insomnio, cefaleas mialgias, alteraciones de la libido y palpitaciones. Esta sintomatología se conoce como “Síndrome Climatérico” que se presenta con una afectación e intensidad variable en cada mujer, pero un tercio de ellas presentan sintomatología severa que puede llegar a interferir negativamente en el quehacer de la vida diaria llegando a ser discapacitantes en un 10-15% de ellas. El tratamiento de esta sintomatología puede ser con terapia hormonal (es el tratamiento más eficaz de todos sobre la sintomatología climatérica pero tiene sus limitaciones y no todas las mujeres pueden o quieren seguirlo. Veralipride es el tratamiento más efectivo y el más usado, indicándose el tratamiento durante el menor tiempo posible que permita la sintomatología de la mujer, aunque en algunos casos, la persistencia del cuadro clínico comprobado por períodos sin tratamiento, los 10 días de descanso indicados en el prospecto puede obligar a modificar la pauta y a prolongarlo en el tiempo, siempre, valorando el riesgo/beneficio de forma individualizada para cada paciente. El veralipride es un antagonista dopaminérgico que está disponible en España desde la década de los 80 para tratamiento de la sintomatología climatérica: sofocos, sudoración y alteraciones psicofuncionales, que aparece en la menopausia. La indicación del fármaco es clara y va dirigida a aquellas mujeres con sintomatología neurovegetativa: crisis vasomotoras y manifestaciones psicofuncionales, que no pueden o no desean seguir una terapia hormonal. La aceptación por parte de la mujer ha sido francamente buena y tranquilizadora: evita las sofocaciones, mejora el insomnio, el estado de ánimo y no aumenta el riesgo de cáncer de mama ni el de trombosis venosa, siendo la respuesta al tratamiento muy buena en la mayoría de los casos y viene avalada por estudios clínicos y por la experiencia que de forma individual aportan las propias mujeres en la consulta al referir la desaparición o disminución importante de la sintomatología que les alteraba la calidad de vida.
Por la referido perito se enfatiza que no le consta que en la Clínica Dexeus, en que prestas sus servicios, haya observado la producción de efectos adversos en las pacientes que ha tratado, tras la toma de Agreal.
Que el tratamiento con Agreal debe de ser lo más corto posible, siendo necesario la vigilancia de las pacientes.
Por el perito Don Albert Cabero Roura (Catedrático de Obstetricia y Ginecología, Coordinador de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida, anteriormente encargado de tratamiento para la menopausia en el Hospital Vall d´Hebrón de Barcelona) en el dictamen emitido a instancia de la demandada, destacan los siguientes extremos: El síndrome climatérico es un conjunto de síntomas y signos, tales como las sofocaciones, sudoraciones, cefaleas, irritabilidad, insomnio, astenia, depresión o atrofia génito-urinaria, entre otras, que afecta a la mujer peri y postmenopáusica y que está causado por el importante descenso de los niveles de estrógenos que sigue al cese de la actividad ovárica, punto central del climaterio. El síndrome climatérico puede agruparse en tres grandes áreas: alteraciones neurovegetativas, como los sofocos, insomnio; alteraciones orgánicas, como la atrofia genital hipoestrogénica o las alteraciones psicológicas, como la irritabilidad, cambios de humor o la depresión. Sin embargo, fácilmente puede entenderse que el síndrome climatérico puede agrupar sintomatología no específica puesto que este período vital de la mujer, de transición profunda, puede conllevar la aparición de otras patologías o sintomatologías, propias del cambio (por ejemplo, el síndrome del nido vacío, por la desaparición de la capacidad reproductora, el inicio del envejecimiento) que hace difícil, en ocasiones, delimitar al propio síndrome. En relación al tratamiento del síndrome climatérico, existe un gran número de fármacos potencialmente eficaces para el tratamiento de dicho síndrome en general y de las sofocaciones en particular. De forma general estos fármacos pueden dividirse en dos grandes grupos: fármacos hormonales y no hormonales. Entre estos últimos se encuentra la clonidina y el veralipride (fármaco antidopaminérgico), el cual se ha mostrado moderadamente efectivo y podría ser una alternativa de segunda línea en el tratamiento de los síntomas vasomotores. Además veralipride ha demostrado una acción antidepresiva con mejoría del humor, la irritabilidad y la ansiedad, tres síntomas capitales incluidos en el síndrome climatérico. Esta acción antidepresiva parece común a todas las sustancias antidopaminérgicas, en mayor o menor medida, dependiendo de la farmacodinamia del fármaco utilizado.
En el acto del juicio por el perito Sr. ….. se enfatiza que la no ingesta de Agreal, tras un tratamiento prolongado, no provoca abstinencia sino “síndrome de retirada”. Que la disforia, entendido como “cambio de humor” lo asocia a situaciones crónicas. En cuanto a los plazos de toma de Agreal, señala que antes se dejaba a criterio del médico y posteriormente se estimó que el tratamiento adecuado era de tres a seis meses.
Del informe pericial emitido por el Dr. D. Hugo Liaño, neurólogo, a instancia de la demandada destacan los siguientes extremos:
Posibles efectos no deseados de los fármacos anti-dopamínicos: Algunos antidopamínicos empleados para mareos (p. ej. sulpiride, Dogmatil) o para tratar los síntomas vegetativos de la menopausia (p. ej. veralipride, Agreal), pueden ocasionar como efecto secundario un aumento de secreción de prolactina con o sin galactorrea. Substancias que son adecuadas para los vómitos (Primperán y Cleboril) pueden ocasionar parkinsonismo si se emplean inadecuadamente. Lo mismo sucede con anti-vertiginosos, anti-migrañosos y otros, que empleados a dosis excesivas, por periodos de tiempo excesivos o a edades inadecuadas, etc... pueden ocasionar trastornos del estado de ánimo, parkinsonismo, temblor, somnolencia, etc. En todos los casos mencionados, los fármacos son útiles y cumplen su función terapéutica adecuadamente. Ahora bien, todos ellos deben emplearse bajo prescripción médica, dentro de los márgenes de edad indicados, conocerse las dosis pertinentes, los periodos de tiempo durante los que pueden tomarse, etc.... La realidad de la neurotransmisión y de sus consecuencias farmacológicas es mucho más compleja, algunos de los hechos clínicos no tienen explicación demostrada, los fenómenos adversos no tienen el mismo grado de previsibilidad de unas personas a otras, y es muy arriesgado e incierto formular hipótesis desde una lógica elemental para explicar los fenómenos clínicos. En definitiva, los efectos indeseables deber ser observados por aquellos médicos a quienes acuden los pacientes, valorados por los especialistas adecuados, deben estar publicados con el rigor necesario, recogidos por los servicios de farmacovigilancia y calificados en cuanto a su dimensión y a la proporción que guardan con el beneficio y la necesidad del fármaco al que se atribuyen. La finalidad no puede ser otra que la de proteger la salud de los ciudadanos y no debe primar sobre ella otras intenciones, sacar la conclusión sutil de que la actuación de un fármaco sobre neuronas intrínsecas de circuitos peptidérgicos es como para calificarla de “droga” en el sentido castellano del término, es una falacia. Con más motivo sería “droga” la mayoría de los analgésicos que nos tomamos porque nos duele la cabeza de forma común. Finalmente –y como remate a la complejidad de la neurotransmisión- hay que decir que la dopamina tiene por vía directa acción excitatoria neta y que, por vía indirecta, la tiene inhibitoria. Tras este complicadísimo puzzle que es el sistema dopaminérgico, del que sólo hemos esbozado lo elemental, tanto en su localización anatómica, como en su diversidad de receptores y versatilidad de funciones, resulta sorprendente encontrar informes con explicaciones teóricas exactas de las acciones y efectos colaterales de un fármaco como veralipride, con todas sus facetas encajadas de modo perfecto. Después de más de 100 años de comercialización del AAS (Aspirina), continuamos sin conocer todos sus mecanismos de acción y las dosis adecuadas para algunos empleos clínicos; pero sus efectos adversos sobre la mucosa gástrica principalmente son bien conocidos y, por ello, existen unas cautelas en su empleo.
Análisis neurológico de veralipride (AGREAL).- Efectos colaterales y adversos que pueden presentarse por el uso de veralipride. En una revisión de las 402 reacciones adversas de síntomas extrapiramidales o de agravamiento de parkinsonismo que se habían notificado al Sistema Español de Farmacovigilancia hasta 1994, no apareció ninguna mención a veralipride, mientras que 84 casos se debían a cinarizina (Stugeron), 52 a clebopride (Cleboril), 50 a tietilperazina (Torecan), 36 a flunarizina (Flerudin), 27 a metoclopramida (Primperán), 9 a sulpiride (Dogmatil), etc... Ninguno de los fármacos citados ni de los restantes no mencionados tuvo que dejar de ser comercializado, sino que se insistió sobre la precisión en las indicaciones y normas de uso. Sin embargo, en una revisión similar realizada en un centro regional de farmacovigilancia de Toulouse (Francia) sobre síndromes parkinsonianos inducidos por fármacos entre 1983 y 1992, sí que existe una mención a veralipride, si bien cuantitativamente mínima. El efecto extrapiramidal presumiblemente atribuido a veralipride en esta revisión representó el 0’076% de los efectos adversos comunicados durante 10 años, de los cuales sólo el 53% de ellos era probable. En una publicación francesa de 2005 se analizaron los casos de trastornos extrapiramidales asociados a la utilización de veralipride (1995-2004). En casi todos los casos el tratamiento estaba mal hecho, puesto que no se respetaban los intervalos de suspensión intermitente cada 20 días. Los autores del trabajo concluyen con la advertencia de que el respeto de las recomendaciones del prospecto de las características del veralipride es esencial en la prevención del tipo de efecto indeseable, sobre todo en la actualidad en que la limitación reciente de la indicación del tratamiento hormonal sustitutivo tiene el riesgo de aumentar la prescripción del medicamento. En otros casos el veralipride se ha administrado indebidamente a personas que previamente sufrían de enfermedad de Parkinson y ésta ha empeorado, si bien el retorno a la situación previa se produjo a las pocas semanas de la retirada del fármaco inadecuadamente empleado. También en algún caso el paciente tenía patología psiquiátrica previa. Los propios autores, psiquiatras del Hospital madrileño de Puerta de Hierro, advierten que con el veralipride los efectos colaterales extrapiramidales son muy raros y que el trastorno afectivo debió predisponer a nuestra paciente al desarrollo del efecto colateral tardío. En la mayoría de los pocos casos publicados el tratamiento había estado mal indicado o mal seguido. En 2004 consta la primera publicación en España de parkinsonismo en esta circunstancia postmenopáusica. Dicha publicación es una comunicación breve a la revista española Revista de Neurología y sus autores son neurólogos de un equipo altamente prestigiado en general y en especial en los trastornos neurológicos por fármacos, de los 5 casos, en 3 la edad era contraindicada para emplear veralipride y además en una se asociaba a otro fármaco de riesgo. En otra, la relación con el veralipride es dudosa, ya que tomaba otros dos fármacos y le reapareció el temblor al volver a tomar otros dos fármacos. En la que tenía una edad más adecuada para el uso de veralipride, 49 años, tomaba un fármaco que puede producir síndromes extrapiramidales, como es la flunaricina.”
Los autores concluyen recomendando usar veralipride con precaución, especialmente en pacientes con clínica parkinsoniana previa o edad avanzada. ... En la LVII Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología, en noviembre de 2005, en fecha tan reciente que debieran haberse presentado comunicaciones sobre este problema de veralipride y trastornos extrapiramidales, en el supuesto de que tal problema hubiera sido real en el campo científico de la Neurología española, no hubo ninguna aportación en este sentido. Por el contrario hubo una presentación de parkinsonismo inducido por fármacos antidepresivos, estos fármacos son tan conocidos y útiles como Prozac, Serotax, Besitrán, etc. En opinión del perito, hacer mención de forma indiscriminada y acientífica al término depresión es arriesgado, ya que es una palabra “comodín” actualmente para la población profana, como “estrés” u otras. La auténtica depresión mayor o el trastorno bipolar no son frecuentes; los sentimientos pesimistas, falta de felicidad, tristeza con ansiedad, etc. son síndromes que de cualquier modo los no expertos llaman depresión, que no son mensurables, y que deben venir avalados por especialistas en Psiquiatría para tomarlos en su justa consideración. Es un riesgo alto el que representa la supresión de veralipride de forma brusca, como ha debido suceder al retirar el producto del mercado, pero no porque sea un opiáceo, sino porque toda sustancia que introduce de una u otra forma un bienestar puede tener una retirada brusca mal acogida por el sujeto acostumbrado a sus efectos. Así puede suceder con cualquier antidepresivo, con cualquier tranquilizante, con quien tiene el hábito de ingerir cada mañana una aspirina, o con los tomadores de café o los fumadores...”
En el acto del juicio, el Dr. Liaño afirma de forma tajante que el Agreal no tiene acción opiácea, es imposible; el Agreal tiene claramente previstos los efectos neurológicos (parkinsonismo, disquinesias, etc.); Veralipride es una benzamida sustituida; las pacientes con antecedentes de Parkinsonismo, disquinesias o con 75 años de edad, no deberían haber seguido tratamiento con Agreal; respecto a los trabajos publicados, durante 11 años (de 1983 a 1994) no se da ningún caso de efectos extrapiramidales del Agreal; el estudio francés revela que no se respetaban los descansos ni se dosificaba, “el Agreal fue mal administrado”, en realidad se trata de “mala praxis médica” “falta de control médico”, “podría decirse que las pacientes pueden no haber tenido un adecuado tratamiento-control médico cuando tomaban Agreal”; el síndrome de retirada sí es posible, por sus efectos beneficiosos, pero el síndrome de abstinencia es imposible.
Por el Dr. D. Franco Sánchez Franco, endocrino, se ha emitido informe pericial a instancia de la demandada, del que destacan los siguientes extremos:
En los casos descritos de efectos adversos no se aportan datos suficientes para establecer que ha ocurrido en los requisitos terapéuticos correctos siguientes: Intervalo de suspensión intermitente cada 20 días. Límite máximo de tratamiento de 6 meses. No trastorno de movimiento previos. No patología psiquiátrica previa. Retirada progresiva del medicamento. Dosis correcta.
En el apartado: “Desordenes del estado de ánimo y menopausia” Los estudios de síntomas depresivos en mujeres postmenopáusicas indican que la menopausia no se asocia con tasas aumentadas de depresión, aunque pueden ocurrir síntomas relacionados con leve alteración del estado de ánimo y ansiedad en la peri y postmenopausia. Mujeres con desórdenes afectivos previos de carácter cíclico o asociados con acontecimientos relacionados con la fertilidad-reproducción tienen riesgo aumentado para presentar depresión en la menopausia. Además las mujeres con desórdenes afectivos es más probable que acudan a las clínicas de menopausia lo que hace más difícil establecer relación entre ambas. Más que cambios hormonales los desencadenantes de depresión en mujer en edad de menopausia suelen ser acontecimientos relacionados con su salud o de otros miembros de la familia. Los resultados del análisis de asociación entre menopausia y depresión, se valoraron controlando la situación de depresión previa y por tanto valorando la contribución relativa de la menopausia a la depresión. La aparición de menopausia natural no se asociaba con riesgo aumentado de depresión, pero las mujeres que habían tenido un período de perimenopausia largo de al menos 27 meses tenían riesgo aumentado de depresión, lo que parece explicarse por el aumento de síntomas de menopausia más bien que por la menopausia en sí misma Otros síntomas psicológicos descritos más frecuentes en el periodo de peri-postmenopausia incluyen irritabilidad, disminución de autoestima, ansiedad, etc. Tampoco se ha confirmado científicamente que estos síntomas sean exclusivamente de relación con la de privación hormonal y se han relacionado con otras causas socioculturales, individuales y familiares como posibles factores implicados. La frecuencia de insomnio y trastornos del sueño se ha encontrado muy elevada en distintos estudios, en distintos momentos de peri y postmenopausia, habiéndose relacionado también con los trastornos vasomotores como causa primaria de esta alteración.
En el acto del juicio, el Dr. Sánchez insistió, entre otras cuestiones, que sobre la valoración clínica de la menopausia, es necesario que se haga la toma de antecedentes anteriores y actuales para poder diagnosticar.
Del informe pericial del Dr. D. Enrique Alvarez, psiquiatra, a instancia de la demandada, destacan los siguientes extremos:
Mecanismo de acción del veralipride. Datos para deducir sus efectos clínicos: Es importante señalar que el efecto anti D1 es especialmente relevante ya que es mayor que cualquier otro antagonista dopaminérgico y esta acción se ha relacionado con un efecto protector frente a trastornos del movimiento. Sus posibles repercusiones clínicas: Efectos sobre el control del tono muscular y el movimiento: Como todo antagonista DA el veralipride puede producir a dosis altas, en personas especialmente susceptibles o en tratamientos inusualmente prolongados, síntomas extrapiramidales (SEP), como distonías, temblor, rigidez o acatisia. Por su efecto sobre los receptores D1 es de los fármacos de este grupo con menor riesgo de producir SEP ya que esta acción parece tener un efecto protector. Estos efectos son revertidos con facilidad con un anticolinérgico y la discontinuación del tratamiento evita su reaparición. Más raramente podría producir discinesias tardías cuyo tratamiento es más complejo y menos agradecido. En los pocos casos descritos se ha presentado después de tratamientos inusualmente prolongados para los que el empleo de este fármaco no tiene ningún sentido. El manejo clínico de estos efectos, si bien molestos, no debería ser complicado para ningún clínico, quien debe evaluar el riesgo/beneficio que supone cualquier terapéutica farmacológica. Este fármaco obviamente no debe emplearse en pacientes con patología extrapiramidal o con especial predisposición a sufrirla.
Efectos sobre el comportamiento: Como antagonista dopaminérgico que es, el veralipride empleado a dosis suficientes mejoraría los síntomas psicóticos de cualquier etiología aunque no se ha ensayado con esta indicación. A dosis elevadas podría eventualmente inducir síntomas de abulia, sedación y apragmatismo. Sin embargo estas dosis estarían alejadas de las indicadas en los síntomas menopáusicos. Por su mecanismo de acción puede inducir muy raramente trastornos depresivos a dosis por encima de las terapéuticas. El control habitual de la evolución del tratamiento debe facilitar la detección y retirada del fármaco. En ningún caso puede producir una enfermedad depresiva que evolucione de forma independiente del tratamiento con veralipride. Mención especial sobre las repercusiones psiquiátricas de la menopausia. Debe tomarse en cuenta que en nuestro medio la prevalencia/vida de la depresión mayor en mujeres es de un 15% y la menopausia es una época en que la mujer es especialmente vulnerable a iniciarla. No debe confundirse el inicio de un proceso depresivo desencadenado por la retirada estrogénica que supone la menopausia, de los efectos que puedan inducir los fármacos para su tratamiento. Aunque se han comunicado casos de posible inducción de síntomas depresivos, no ha sido así con los síntomas psicóticos. Es probable que el propio veralipride proteja de sufrir este tipo de patología por el efecto antagonista dopaminérgico comentado.”
Relación con conductas adictivas: La retirada del veralipride aún efectuada correctamente podría permitir que estas patologías psiquiátricas de las que protege, se manifiesten libremente. En ningún caso debe confundirse con un efecto de retirada, se trata simplemente de la pérdida de una de sus acciones terapéuticas. El mecanismo de acción de veralipride es exactamente el opuesto al de las sustancias adictivas como las anfetaminas. Conclusiones. El veralipride es un fármaco antagonista dopaminérgico empleado para atenuar los síntomas vasculares y vegetativos de la menopausia. Por el mecanismo de acción mencionado sus efectos adversos están relacionados con la inducción de SEP. La posibilidad de que se presenten este tipo de efectos secundario está relacionado con la dosis empleada o con una susceptibilidad especial de la paciente. A) Los efectos secundarios del veralipride son todos esperables en relación al mecanismo de acción del fármaco: Trastornos del movimiento, galactorrea y sus consecuencias, y apatía/abulia. En todos los casos son efectos reversibles con la suspensión o la reducción de la dosis del medicamento. El manejo de estos efectos adversos no debe constituir ningún problema para cualquier médico con una formación convencional.
B) La suspensión de veralipride no puede inducir conductas desesperadas por conseguirlo. En primer lugar, tal y como se señala, no puede inducir “craving” o deseo de consumo. En segundo lugar existen varios fármacos en el mercado con un mecanismo de acción parecido como el resto de benzamidas.
C) La aparición de trastornos psiquiátricos relevantes después de la suspensión del fármaco no es debido a su retirada sino a la supresión de sus efectos terapéuticos. A dosis medias o altas tiene efectos antipsicóticos. La aparición de un episodio psicótico peri o post menopáusico puede ser enmascarado por el efecto beneficioso del veralipride. La conducta a seguir es efectuar el diagnóstico correcto e instaurar un tratamiento antipsicótico adecuado.
En el acto del juicio, celebrado en el Juzgado de 1ª Instancia nº 3 de esta Ciudad, el Dr. Alvarez insiste que el Agreal en ningún caso puede producir depresión mayor; afirma que la supresión de Agreal comporta la reaparición del estado anterior de la persona, puede producir abulimia, apatía, pero nada más; afirma que una persona sana, sin antecedentes depresivos y que con la menopausia presenta depresión, el Agreal no puede producirla, sólo puede producir síntomas separados y pasajeros de cansancio, abulimia, apatía, que desaparecen al cesar el tratamiento; el Agreal ni causa ni puede inducir una depresión, tiene efectos ansiolíticos; una disminución drástica de los estrógenos puede desencadenar en mayor medida una depresión, la mujer isterictomizada con extirpación de ovarios aumenta más el riesgo, y si una persona es más vulnerable a padecer depresiones, aún más; en los períodos de descanso y después de la retirada, el Agreal puede tapar los síntomas ya existentes antes de síndromes depresivos o psicóticos, y reaparecer éstos al interrumpir o cesar el consumo de Agreal; el Agreal bloquea la dopamina, lo que hace imposible que se produzca síndrome de retirada/abstinencia/necesidad de consumir; la posología (20 días seguidos de 10 días de descanso) debe seguirse, es una información preceptiva, la renovación del tratamiento sólo lo puede decidir el médico; y admitió que en los demás países el prospecto es más amplio “seguramente porque la Agencia Española del Medicamento no es favorable a cambiar las fichas técnicas, como quiso hacerlo la propia demandada.”
Del informe pericial del Dr. D. José Luís Ayuso, psiquiatra, a instancia de la demandada, destacan los siguientes extremos:
Eficacia en el síndrome climatérico: Durante la transición perimenopáusica los niveles de estradiol descienden intermitentemente y permanentemente tras la menopausia. Como consecuencia la mujer presenta inestabilidad vasomotora que junto al habitual insomnio resulta en algunos casos incapacitante. La inestabilidad vasomotora causa los sofocos que resultan de la alteración de los mecanismos dopaminérgicos reguladores de la temperatura a nivel del hipotálamo y de las variaciones pulsátiles de la hormona LH. Este síntoma lo presentan las tres cuartas partes de las mujeres durante la transición perimenopáusica, comenzando unos dos años antes de la cesación de la regla y continuando en el 85% de las mujeres los sofocos durante más de un año. Junto a los sofocos se asocia una amplia serie de síntomas psicofuncionales: sudores, palpitaciones, vértigos, mareos y dolores de cabeza, labilidad emocional con llanto fácil, irritabilidad, dificultad de concentración y de memoria, ansiedad, incremento de la sensación de fatiga, y aumento o disminución del deseo sexual. Estos datos se oponen claramente a la posibilidad de que el veralipride tenga efectos depresógenos o ansiógenos. La presencia de un trastorno depresivo en las mujeres tratadas con el fármaco en ningún caso puede atribuirse a la actividad farmacológica del veralipride. Se trata más bien de episodios depresivos de inicio en el climaterio, con total independencia del veralipride, o lo que es más frecuente, de un nuevo episodio en una enfermedad depresiva recurrente. Este estudio apoya la hipótesis que aboga por considerar que el humor deprimido es causado por los síntomas vasomotores asociados con los cambios de los niveles de estrógenos. Estos datos justificarían la utilidad del veralipride en el tratamiento de los trastornos emocionales climatéricos al mejorar significativamente los trastornos neurovegetativos, con los que guardan una relación causal, permitiendo un mejor sueño y una mejor vida social. Además las mujeres que habían sufrido un episodio depresivo previamente tienen más probabilidad de presentar otro cuadro depresivo en climaterio.
Trastornos psíquicos tras la supresión del fármaco. La presencia de cuadro de ansiedad y de depresión reportados como reacciones adversas tras la supresión del veralipride no pueden considerarse como una reacción de retirada del fármaco (síndrome de abstinencia). El veralipride solamente podría ser responsable del desarrollo de síntomas con escaso parecido a los típicos de la enfermedad depresiva en pacientes que hubieran recibido dosis muy superiores a las recomendadas. Se trata habitualmente de la reaparición de la sintomatología depresivo-ansiosa al suprimir el fármaco, sintomatología que estaba mitigada o enmascarada justamente por el efecto beneficioso del tratamiento. No puede tampoco descartarse que en algunos casos la interrupción del medicamento pueda generar reacciones ansiosas en mujeres temerosas de perder el apoyo del medicamento sin que exista realmente una dependencia biológica al medicamento. Finalmente tampoco debe soslayarse un dato relevante que se refiere a la duración del período de tratamiento que puede jugar un papel coadyuvante. La gran mayoría de las mujeres climatéricas que habían reportado la aparición de síntomas psiquiátricos tras la supresión del fármaco, no había respetado la pauta terapéutica recomendada. La duración media del tratamiento fue de 4’27 años y en nueve casos, el tratamiento se mantuvo por espacio de más de 6 años. Evidentemente estas cifras que se distancian enormemente de la duración aconsejable resultan inaceptables.
En el acto del juicio seguido ante el Juzgado de 1ª Instancia nº 3 de esta Ciudad, en el que se aportó el mismo informe, el Dr. Ayuso afirmó de forma categórica que la Depresión Mayor (“DSM IV”) no puede ser causada ni por un neurológico, ni por una droga ni por ninguna otra sustancia. Ni inducido por ningún medicamento.
DECIMOTERCERO.- En relación a los informes aportados por la parte demandante, que no han desvirtuado los emitidos por la demandada, destacan las manifestaciones de la Sra. Marhuenda Requena, Catedrática en Farmacología, la cual afirma en relación con las reacciones adversas del Veraliprida, que la mayoría de ellas son prolongación de la acción farmacológica y afectan de manera fundamental a la transmisión dopaminérgica a nivel del sistema nervioso, ya que la dopamina está implicada en numerosas funciones, incluyendo el control locomotor, las funciones cognoscitivas y la emoción. Cita como tales la sedación, la somnolencia, la discinesia tardía, que dice es un síndrome extrapiramidal inducido de forma general por agentes bloqueantes de los receptores dopaminérgicos, caracterizado por los movimientos involuntarios, anormales y repetitivos localizados principalmente en la región orofacial, tronco, extremidades, pudiendo afectar incluso a la musculatura respiratoria. Y afirma que se precisa habitualmente un mínimo de seis semanas o más de bloqueo de los receptores dopaminérgicos, aunque se ha descrito la presencia de la misma, de forma precoz, posteriormente a la primera dosis. Cita también como reacciones adversas la galactorrea bilateral, la mastalgia, la tensión mamaria, y las molestias gastrointestinales. Finalmente, expone la perito una serie de consideraciones finales, como la relativa a que no hay fármaco que no posea un riesgo de inducir reacciones adversas en mayor o menor grado; la de que todo acto terapéutico implica siempre un acto de decisión, mediante el cual se valora la relación entre el beneficio y el riesgo que el fármaco acarrea, no de un modo impersonal y teórico, sino en función de las características y condiciones de cada paciente; la de que el hecho de registrar un medicamento no significa que se conozca todo sobre él, como dice ha ocurrido con Agreal, y, después de comercializados, debe continuarse vigilando su seguridad durante toda la vida del medicamento. Añade que el prospecto del medicamento debe ser claro y entendible por personas ajenas a la sanidad y sin minimizar el riesgo de reacciones adversas, para acabar concluyendo que "la ciencia médica, por su naturaleza biológica, no es una ciencia exacta. Hay, además, muchas variables que pueden determinar que algún elemento o medicamento sea benéfico en ciertas circunstancias y tenga consecuencias negativas en otras".
Asimismo, del informe elaborado a instancia de la demandada, por el perito Sr. ……, también, farmacólogo, se desprende, básicamente, lo siguiente: Agreal es un medicamento útil en el tratamiento de los sofocos producidos por la menopausia, si se sigue, según precisa el perito, la pauta marcada de 100 mg./día durante 20 días, con intervalo de descanso de 10 días y no como tratamiento crónico, siendo el Veraliprida una buena alternativa al THS. Por otro lado, en cuanto a los efectos adversos apreciados, en caso de producirse, al parecer resultan ser reversibles, en contra de lo alegado por las demandantes en su demanda, quienes, tras reconocer que han estado consumiendo el medicamento durante varios años, alegan, en cuanto a los efectos sufridos, que no sólo han sido apreciados durante el tratamiento con Agreal, sino que se han mantenido tras el cese del mismo, agravándose en algún caso.
En relación al dictamen elaborado por los Dres. Sres…. Y……., neurólogos, tras el análisis del mismo y de la valoración del interrogatorio realizado a éstos en el acto del juicio, no se estima procedente otorgar eficacia probatoria a dicha prueba, adoleciendo los peritos informantes de ambigüedad e imprecisión al responder a las preguntas que les fueron formuladas por el letrado que asiste a Sanofi, en el acto del juicio, sin que pudieran responder a numerosas aclaraciones realizadas con rigor científico suficiente, e incurriendo en error manifiesto al calificar el principio activo de veralipride como un “neuroléptico típico” y no como “neuroléptico atípico” como señalan los restantes peritos intervinientes y se desprende de Las Bases farmacológicas de la Terapéutica-Goodman & Gilman.
Tampoco han aportado elementos probatorios de relevancia, a los efectos de dilucidar las cuestiones controvertidas y desvirtuar las conclusiones de los peritos designados por la demandada, los peritos Sres….., farmacóloga, …, profesor de medicina forense y …., psiquiatra, los cuales han emitido un informe genérico realizado en sede extrajudicial a instancia de la parte demandante, en el que se han ratificado en el acto del juicio, señalando básicamente, al ser interrogados en el acto del juicio, que el prospecto de Agreal era incompleto, estando destinado el mismo al paciente. Que éste no advertía nunca de ningún peligro o plazo máximo de toma del medicamento. Que el médico al prescribir éste indica al paciente la forma de tomarlo. Que la sintomatología aparece más al dejar el paciente el tratamiento, sobre todo el “síndrome de retirada”. Por el Sr. ….. se enfatiza que no aprecia efectos psiquiátricos tras la ingesta de Agreal. Por parte del Sr. …., se pone de manifiesto que la toma de Agreal debe de ser controlada para que no produzca perjuicio, debiendo de examinarse la causalidad en los daños que padecen las demandantes, caso por caso.
DECIMOCUARTO.- Por la parte demandante se solicita resarcimiento por los daños sufridos en la salud física y psíquica de las actoras, como consecuencia del tratamiento de Agreal, señalando que dichos daños aparecen reflejados en el informe pericial de valoración del daño emitido por el Dr. D. …………., de forma individualizada, realizado en sede extrajudicial y aportado con el escrito de demanda, cuyo informe ha sido impugnado reiteradamente por la parte demandada, desde la primera sesión del acto de la audiencia previa celebrada.
Se advierte que en el informe pericial aludido no constan reflejadas dieciocho demandantes, concretamente (COPIAR LOS NOMBRES DEL ESCRITO DE VALORACIÓN PRUEBAS DE LA DEMANDADA, PÁG. 196).
La prueba pericial médica practicada, a instancia de la parte demandante, por el Dr……….., m……. de ……, la cual constituye la prueba esencial en que sustenta aquella las pretensiones resarcitorias deducidas en el escrito de demanda, carece de rigor científico e imparcialidad, por lo que no puede otorgarse a la misma eficacia probatoria alguna.
La prueba referenciada adolece de graves defectos e inexactitudes. No concurre en el referido informante titulación o especialidad médica necesaria para desarrollar el objeto de la pericia, por afectar los daños que señala en las demandantes a especialidades de ginecología, neurología o psiquiatría, sin que resulte admisible la explicación dada en el acto del juicio, de que el mismo se ilustraba a través de otros doctores en medicina, especialistas, sobre las patologías que padecían las demandantes.
Tampoco se aprecia en aquel la suficiente imparcialidad y objetividad, en perjuicio de la demandada, afirmando el mismo en numerosas ocasiones, sin ofrecer el necesario razonamiento científico, que Agreal es un producto dañoso que ha provocado las patologías que presentan las demandantes, las cuales solo por el hecho de haber ingerido una dosis del producto aludido deben de ser indemnizadas por el daño sufrido.
Destacar, asimismo, la incoherencia con que el perito Sr. V…….. ha respondido, en numerosas ocasiones, a las preguntas y aclaraciones que se le formularon en el acto del juicio, otorgando plena validez a cuantos datos se indicaban en la documentación médica aportada por las demandantes, con independencia de las fechas en que ésta hubiera sido emitida o de las circunstancias en que se expidieran los documentos médicos o farmacéuticos, señalando en ocasiones el informante, cuando se le ponía de manifiesto alguna contradicción u omisión, que se trataba de un error informático, sin aclarar debidamente la cuestión que se le planteaba.
Finalmente, destacar que el perito Sr………. ha realizado una valoración del daño personal que presentan las demandantes, sin haber efectuado, excepto en una paciente, una exploración de las mismas de forma inmediata y directa, como reconoce el mismo, llegando en la mayoría de ocasiones únicamente a comunicarse con las perjudicadas telefónicamente, o bien en reuniones asamblearias de afectadas celebradas en las localidades de…….., …….. o ………….
Adquiere relevancia probatoria el testimonio de Dª Consuelo Pedrós Cholvi, farmacóloga, a instancia de la parte actora, la cual intervino como ponente en la reunión del Comité Nacional de Seguridad del Medicamento celebrada en marzo del 2005, que ha expuesto básicamente el proceso de suspensión del medicamento Agreal por la AEMPS, señalando que no se comprueba en el paciente que origina la “sospecha” la relación causa-efecto del medicamento administrado al mismo, añade que científicamente no está probado que Agreal produzca efectos opiáceos o depresivos.
Tampoco se otorga eficacia probatoria a los informes periciales de valoración aportados por la demandada, realizados por los Dres. D. Franco Sanchez Franco, endocrino, D. Eugenio Laborda, Calvo, urólogo y andrólogo, magíster en valoración del daño corporal, y D. Pedro Pablo Nieto García, licenciado en medicina y cirugía, así como magíster en valoración del daño corporal, los cuales tampoco han examinado personalmente a las demandantes, si bien han efectuado un pormenorizado análisis de la documentación presentada por las mismas.
Tras el análisis y valoración de la prueba documental aportada por la parte demandante, no se estima suficientemente probada la relación de causa-efecto entre la ingesta de Agreal por las demandantes y los daños en la salud de las mismas que se reflejan en el escrito de demanda.
La actividad probatoria desplegada a instancia de la parte actora es insuficiente, adoleciendo de la falta de aportación de la historia clínica respectiva de cada una de las demandantes, y omitiendo la probanza de hechos esenciales como la prescripción por el facultativo-especialista correspondiente, la pauta de toma del medicamento y duración de la misma, el seguimiento efectuado por el especialista respectivo, interacción por la ingesta de otros medicamentos por parte de las demandantes, sin que puedan apreciarse como probados hechos indiciarios suficientes de los que pueda presumirse, conforme al criterio racional, que el daño a que aluden las demandantes haya sido provocado por la ingesta de Agreal, conforme a las prescripciones contenidas en el prospecto.
La historia clínica, cuya aportación es objeto de controversia entre las partes, señalando la parte demandante las dificultades existentes para la obtención de la documentación clínica, es definida en el art. 14.1 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, como aquella que recoge el conjunto de documentos relativos al proceso asistencial de cada paciente, identificando los médicos y profesionales asistenciales que han intervenido en el mismo.
Está considerada como el documento médico-legal más importante, pues ha pasado de ser una documentación que únicamente servía para valorar criterios médico asistenciales, a ser un documento que puede ser puesto a disposición de la justicia para valorar si las conductas del médico y del enfermo han sido correctas a lo largo del desarrollo del proceso patológico del paciente. Asimismo la información que contiene se integra en la misma por diferentes vías: A través del propio paciente, mediante la exploración clínica y exámenes complementarios realizados por el médico y, finalmente, por el centro sanitario en que se desarrolla la relación.
Asimismo el art. 16.3 de la precitada Ley 41/2002, básica de derechos del paciente, establece el acceso a la historia clínica con fines judiciales, de investigación, epidemiológicos, de salud pública o de docencia.
Igualmente el Tribunal Supremo se ha pronunciado en diversas resoluciones, en relación al deber de entrega de la historia clínica al paciente, señalando que es obligatorio entregar la historia clínica. Así en STS. S. 1ª. de 24 de mayo 1999, arguye como exculpación de responsabilidad que “la ausencia de la historia clínica completa en el procedimiento hace imposible una adecuada valoración de la asistencia prestada al paciente”.
DECIMOQUINTO.- A tenor de lo expuesto y de la valoración conjunta de la prueba practicada, no se estima debidamente probado que el medicamento Agreal, neuroléptico atípico, cuyo principio activo es la veralipride, sea nocivo para la salud de las pacientes, bajo prescripción del facultativo-especialista correspondiente y posterior seguimiento puntual por parte de éste, con estricta observancia de las pautas de administración del mismo, que constan en el prospecto correspondiente, no concurriendo, en suma, en éste el carácter de producto defectuoso ni se aprecia que provoque efectos adversos inesperados para la paciente.
DECIMOSEXTO.- En aplicación de lo previsto en el art. 394 de la Ley de Enjuiciamiento Civil, no se efectúa imposición expresa de las costas a ninguna de las partes, apreciando las dudas de hecho y de derecho que presentaba el caso enjuiciado, lo que ponen de manifiesto las sentencias definitivas recaídas en los anteriores procesos sustanciados con el mismo objeto.
Vistas las normas jurídicas de pertinente aplicación.
F A L L O:
Que estimando parcialmente la demanda interpuesta por las Dª. …………………………………………….
……………………………………………... representada por el procurador D……………: se declara que el prospecto del medicamento Agreal facilita información insuficiente a las consumidoras del mismo.
Se desestiman las restantes pretensiones formuladas por la parte demandante en la demanda presentada.
Todo ello sin efectuar imposición expresa de las costas a ninguna de las partes.
Contra esta sentencia las partes pueden interponer un recurso de apelación ante la Sala Civil de la Audiencia Provincial de Barcelona, recurso que se ha de presentar en este Juzgado en el plazo de CINCO días a contar desde su notificación.
Así por esta sentencia, de la que se expedirá testimonio para su unión a las actuaciones, lo pronuncio, mando y firmo.
El Magistrado Juez
PUBLICACIÓN.- Se ha dado, leído y publicado la sentencia anterior por Magistrado Juez que la ha dictado, celebrando audiencia pública, el día de la fecha. Doy fe.
.............
¡ QUE ASCO, SANOFI AVENTIS Y SRES. CATEDRÁTICOS!
