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AMISULPRIDA (Solian ®) EN AUSTRALIA
INFORMACIÓN SOBRE EL PRODUCTO
Solian ® Tabletas y solución
NOMBRE DE LA MEDICINA
Solian 50
Solian 100
Solian 200
Solian 400
SOLUCIÓN Solian 100mg/ml
Denominación Común
Amisulprida
Estructura química
Nombre químico: (R, S)-4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil) metil]-5-etilsulfonil-2-metoxibenzamida
Peso molecular: 369,48
Fórmula molecular: C17H27N3O4S
CAS
71675-85-9
DESCRIPCIÓN
Amisulprida es un polvo blanco a blanquecino, que es prácticamente insoluble en agua, muy poco soluble en etanol, soluble en metanol y muy soluble en diclorometano.
Los comprimidos contienen Solian amisulprida (50 mg, 100 mg, 200 mg y 400) y los siguientes excipientes:
Comprimidos de 50, 100 y 200 mg: glicolato sódico de almidón tipo A, lactosa, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio.
400 mg comprimidos: glicolato sódico de almidón tipo A, lactosa, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio, estearato de PEG-40, el dióxido de titanio.
SOLUCIÓN Solian contiene 100mg/ml amisulprida y los siguientes excipientes:
ácido clorhídrico, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, sorbato de potasio y agua purificada.
y los siguientes ingredientes propios: Gesweet ® 2023 (ARTG No 10553)
y Carmelo Sabor E9422058 (ARTG No 10645)
FARMACOLOGÍA
Clase
Neuroléptico de la clase benzamida
Farmacodinamia
Amisulprida se une selectivamente a la D2 dopaminérgico humano (Ki 2,8 nM) y D3 (Ki 3,2 nM) subtipos de receptores sin ninguna afinidad por D1, D4 y D5 subtipos de receptores (Ki> 1 mM). A diferencia de los neurolépticos clásicos y atípicos, amisulprida muestra una baja afinidad por la serotonina, un-adrenérgicos, los subtipos de receptores de histamina, los receptores muscarínicos y los sitios sigma.
En los roedores, se bloquea preferentemente receptores postsinápticos D2 localizados en las estructuras límbicas, en comparación con aquellos en el cuerpo estriado como se indica por su revocación de la d-anfetamina hiperactividad inducida sin afectar estereotipias. Además, no induce catalepsia y no produce hipersensibilidad D2 después de tratamiento repetido.
Además, se bloquea preferentemente receptores presinápticos de dopamina D2/D3, produciendo la liberación de dopamina responsable de sus efectos desinhibitorios.
Este perfil farmacológico atípico puede explicar efecto antipsicótico de la amisulprida en dosis más altas a través de post-sináptica bloqueo del receptor de dopamina encuentra en las áreas límbicas y su eficacia contra los síntomas negativos, en dosis más bajas, a través del bloqueo del receptor de dopamina presináptica. Además, la tendencia reducida de la amisulprida a producir efectos secundarios extrapiramidales puede estar relacionado con su actividad límbica preferencial.
Farmacocinética
absorción
En el hombre, la amisulprida muestra dos picos de absorción: uno que se alcanza rápidamente, una hora después de la dosis y una segunda entre 3 y 4 horas después de la administración. Las correspondientes concentraciones plasmáticas son 39 ± 3 y 54 ± 4 ng / ml después de una dosis de 50 mg.
distribución
El volumen de distribución es de 5,8 l / kg. Como unión a proteínas plasmáticas es baja (16%), las interacciones medicamentosas por desplazamiento son poco probables.
La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos amisulprida es 48%.
Bioequivalencia entre la solución y la tableta 200 mg se ha demostrado (Cmáx media relación de 0,95, 90% intervalo de confianza 0.81-1.12; AUC0-∞ significa relación de 0,89, 90% intervalo de confianza 0,81-0,97). Sin embargo, la bioequivalencia no se ha demostrado entre la solución y la tableta de 400 mg (Cmax media razón 0,88, 90% intervalo de confianza 0.75-1.04; AUC0-∞ proporción media de 0,86, intervalo de confianza del 90% 0,78-0,94).
Metabolismo
La amisulprida es débilmente metabolizado: dos metabolitos inactivos, que representan aproximadamente el 4% de la dosis, han sido identificados. La vida media de eliminación de la amisulprida es de aproximadamente 12 horas después de una dosis oral.
Excreción
El cincuenta por ciento de una dosis intravenosa se excreta por la orina, la mayoría en forma de fármaco inalterado. El noventa por ciento de la dosis intravenosa se elimina en las primeras 24 horas. El aclaramiento renal es del orden de 20 L / h o 330 ml / min.
Después de una sola dosis intravenosa, aproximadamente el 20% de la dosis se recuperó en las heces, aproximadamente el 70% de las cuales era como amisulprida sin cambios. El metabolismo hepático tiene un papel limitado en pacientes sanos.
Un alto contenido de carbohidratos comida baja en grasa (14 g de proteínas, 8 g de grasa, 108 g CHO) disminuye significativamente el AUC, Tmax y Cmax de amisulprida, pero no se observaron cambios después de una comida rica en grasas. Sin embargo, la importancia de estos hallazgos en el uso clínico de rutina no se conoce.
Insuficiencia hepática: Ver PRECAUCIONES.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal aclaramiento sistémico se reduce por un factor de 2,5 a 3. El AUC de amisulprida en la insuficiencia renal leve aumentó dos veces y casi diez veces en la insuficiencia renal moderada. La experiencia es, sin embargo, limitada y no hay datos con dosis mayores de 50 mg.
La amisulprida se dializa débilmente.
Los limitados datos de farmacocinética en pacientes ancianos (> 65 años) muestran que un aumento de 10-30% se produce en Cmax, AUC y T ½ después de una dosis oral única de 50 mg. No hay datos disponibles después de la administración repetida.
ENSAYOS CLÍNICOS
La eficacia de la amisulprida en el tratamiento de la esquizofrenia se ha establecido sobre la base de once fase II y III llevó a cabo en 20 países y la participación de 1933 pacientes (1247 tratados con amisulprida) pertenecientes a dos poblaciones distintas:
• Pacientes con exacerbaciones agudas de la esquizofrenia
• Pacientes con esquizofrenia negativa predominante
Estos estudios constituyen la base de la documentación de registro para la amisulprida. Siete de ellos se considera fundamental para la eficacia y sus resultados se resumen a continuación.
Las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia
En cuatro bien controlados doble ciego versus fármacos de referencia en pacientes con esquizofrenia aguda de acuerdo con el DSM III-R y los criterios DSM-IV, la amisulprida fue al menos tan eficaz como el haloperidol, risperidona y flupentixol. Además de su actividad antipsicótica global, amisulprida significativamente aliviados los síntomas negativos secundarios así como los síntomas afectivos como la depresión y el retraso.
1. A cuatro semanas de duración, doble ciego y con control activo ensayo (n = 319) compararon cuatro dosis fijas de amisulprida (100 mg / d, 400 mg / d, 800 mg / día y 1200 mg / día) y una dosis fija de haloperidol (16 mg / d). Una relación de respuesta a la dosis se estableció claramente en comparación con 100 mg / d, elegido como una dosis potencialmente subterapéuticos en la esquizofrenia aguda. La amisulprida en dosis de 400 y 800 mg / d estadísticamente mejoró significativamente los síntomas positivos (puntuación BPRS total, subescala PANSS síntomas positivos) en comparación con amisulprida 100 mg / d. 800 mg / día de amisulprida también fue estadísticamente superior a 100 mg / día para las tasas de respuesta basadas en el CGI.
2. Los resultados de eficacia fueron similares en los otros tres estudios a corto plazo controlados en los 800 mg / d de amisulprida se comparó con 20 mg / día de haloperidol (n = 191), 1000 mg / día de amisulprida con 25 mg / d de flupentixol (n = 132) y 800 mg / d de amisulprida con 8 mg de risperidona (n = 228). El puntaje total de la BPRS y PANSS positiva subcale, amisulprida no se ha encontrado a ser diferente de haloperidol y flupentixol y mostró una eficacia equivalente a la risperidona. Además, la amisulprida mejoró significativamente la tasa de respuesta con CGI versus haloperidol.
Esquizofrenia negativa predominante
Tres ensayos fundamentales se llevaron a cabo frente a placebo en pacientes esquizofrénicos con predominio de los síntomas negativos de acuerdo con el DSM III y DSM III-R, que muestra que bajas dosis de amisulprida son activos contra los síntomas negativos.
1. En una dosis de seis semanas encontrar estudio (n = 104), la amisulprida 100 mg / d y 300 mg / d fueron significativamente mejores que el placebo en la base de la puntuación SANS total.
2. En un estudio de dosis adicionales de 3 meses encontrar (n = 242) dos pruebas de dosis fija de amisulprida (50 mg / día y 100 mg / d) versus placebo, ambas dosis de amisulprida fueron significativamente más activo en la mejora de los síntomas negativos que el placebo en la puntuación SANS total. Adicionalmente, hubo una mejora significativa de las puntuaciones MADRS en los dos grupos de amisulprida.
3. Un estudio controlado con placebo medium-/long-term con amisulprida 100 mg / d durante 6 meses con la posibilidad de extensión de hasta 12 meses se llevó a cabo para demostrar el mantenimiento de la eficacia en el tiempo. Amisulprida mejorado los síntomas negativos (SANS puntuación total) significativamente en comparación con el placebo, y la tasa de respuesta con CGI fue significativamente mayor en el grupo de amisulprida versus placebo. Los resultados se confirmaron por la mejora significativa del funcionamiento global medido con el GAF. Puntuación SANS total permaneció estable en el tiempo de hasta 12 meses, lo que indica que 100 mg / d no sólo mantiene la mejoría de los síntomas negativos, pero también tiene un efecto en la prevención de la recurrencia de los síntomas positivos.
INDICACIONES
Amisulprida está indicado para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos agudos y crónicos, en los que los síntomas positivos (tales como delirios, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y / o síntomas negativos (tales como embotamiento afectivo, retraimiento emocional y social) son prominentes, incluyendo pacientes caracterizados por predominantes los síntomas negativos.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo o a otros ingredientes del producto.
Concomitantes tumores dependientes de prolactina, por ejemplo, prolactinomas hipofisarios y cáncer de mama.
Feocromocitoma.
Los niños hasta la pubertad.
Lactancia.
En combinación con el siguiente medicamento que podría inducir torsades de pointes:
• Clase Ia agentes antiarrítmicos como la quinidina y disopiramida
• Clase III antiarrítmicos como la amiodarona y el sotalol
• Otros medicamentos, tales como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina intravenosa, vincamina intravenosa, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino.
Levodopa; antagonismo recíproco entre levodopa y neurolépticos (ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS).
En la insuficiencia hepática, la amisulprida puede estar contraindicado para evitar el posible riesgo de eventos adversos debido a una influencia de la enfermedad en el metabolismo de la amisulprida.
PRECAUCIONES
Síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un síndrome potencialmente mortal que se ha reportado en asociación con medicamentos antipsicóticos, incluyendo amisulprida. El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y elevación de CPK, puede ocurrir. En caso de cualquier síntoma que pudiera sugerir nuevos Estados miembros, en particular, la hipertermia, particularmente con dosis diarias altas, todos los medicamentos antipsicóticos incluyendo amisulprida debe interrumpirse.
Amisulprida se elimina por vía renal. En los casos de insuficiencia renal, la dosis debe ser reducida y el tratamiento intermitente debe ser considerado (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Existen datos limitados sobre el potencial de los medicamentos por vía renal-despejadas para interferir con la liquidación de la amisulprida. Por lo tanto, la amisulprida debe utilizarse con precaución con otros medicamentos por vía renal, se excretan, incluyendo el litio (ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS).
El impacto de la insuficiencia hepática en el metabolismo hepático y excreción hepatobiliar de la amisulprida no se ha estudiado. Amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Amisulprida puede disminuir el umbral convulsivo. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de convulsiones deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con amisulprida.
En los pacientes de edad avanzada, la terapia amisulprida, al igual que otros neurolépticos, se debe usar con especial precaución debido a un posible riesgo de hipotensión o sedación.
Los síntomas de abstinencia se han descrito después de la interrupción abrupta de altas dosis terapéuticas de los fármacos antipsicóticos. La aparición de trastornos del movimiento involuntarios (tales como acatisia, distonía y discinesia) se ha informado con amisulprida. Por lo tanto, la retirada gradual de la amisulprida es aconsejable.
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con antipsicóticos, incluyendo amisulprida. Infecciones o fiebre inexplicable puede ser evidencia de discrasia sanguínea y requiere una investigación hematológica inmediata.
Se debe tener precaución cuando se prescriba también amisulprida a los pacientes con enfermedad de Parkinson, ya que puede causar el empeoramiento de la enfermedad. Amisulprida sólo debe utilizarse si el tratamiento neuroléptico no se puede evitar.
Amisulprida causa un aumento en los niveles plasmáticos de prolactina que es reversible después de la interrupción del medicamento. Esto puede resultar en galactorrea, amenorrea, ginecomastia, dolor de mama, disfunción orgásmica y la impotencia.
Distonía aguda (tortícolis espasmo, crisis oculógira, trismo) puede aparecer. Esto es reversible sin interrupción de amisulprida, por tratamiento con un agente antiparkinsoniano.
Los síntomas extrapiramidales pueden ocurrir: temblor, rigidez, hipocinesia, hipersalivación, acatisia. Estos síntomas son generalmente leves a dosis óptimas y parcialmente reversible sin la interrupción de amisulprida después de la administración de medicamentos antiparkinsonianos. La incidencia de síntomas extrapiramidales que está relacionada con la dosis, sigue siendo muy baja en el tratamiento de pacientes con síntomas predominantemente negativos con dosis de 50-300mg/day.
La presentación de acatisia puede ser variable y comprende las quejas subjetivas de inquietud y una necesidad imperiosa de mover y, o bien los fenómenos de socorro o del motor, tales como la estimulación y el balanceo de las piernas mientras se está sentado, balanceándose de un pie a otro, o ambos. Se debe prestar especial atención a la vigilancia de tales síntomas y signos como, de no tratarse, la acatisia se asocia con un bajo cumplimiento y un mayor riesgo de recaída.
La discinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos e involuntarios principalmente de la lengua y / o la cara se ha informado, por lo general después de la administración prolongada. Medicamento antiparkinsoniano es ineficaz o puede inducir agravación de los síntomas.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus *
La hiperglucemia se ha informado en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo amisulprida. Evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades en la glucosa es complicada por la posibilidad de un mayor riesgo basal aumento de la diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de la diabetes mellitus en la población general. Teniendo en cuenta estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y la hiperglicemia relacionados con los eventos adversos no se conoce completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo emergentes en el tratamiento hyperqlycaemia relacionados con los eventos adversos en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. La estimación exacta de riesgo para la hiperglucemia relacionados con los eventos adversos en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no están disponibles.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente por el empeoramiento del control de la glucosa. Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en la sangre en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento de cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos deben ser monitorizados para detectar síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucemia en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resuelve cuando el antipsicótico atípico fue descontinuado, sin embargo, algunos pacientes requieren la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la suspensión del fármaco sospechoso.
En pacientes con un peso significativo hiperglucemia emergente del tratamiento, la interrupción de amisulprida debe ser considerado.
La prolongación del intervalo QT
Amisulprida produce una prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT (ver REACCIONES ADVERSAS). Este efecto es conocido por potenciar el riesgo de aparición de arritmias ventriculares graves tales como torsades de pointes. Antes de cualquier administración, y si es posible de acuerdo con el estado clínico del paciente, se recomienda vigilar los factores que podrían favorecer la aparición de este trastorno del ritmo, por ejemplo:
• La bradicardia inferior a 55 latidos por minuto
• Desequilibrio de electrolitos, en especial hipopotasemia
• Prolongación congénita del intervalo QT
• El tratamiento continuo con medicamentos susceptibles de producir bradicardia marcada (<55 con="con" conducci="conducci" de="de" del="del" enlentecimiento="enlentecimiento" hipopotasemia="hipopotasemia" interacciones="interacciones" intervalo="intervalo" intracardiaca="intracardiaca" la="la" medicamentos="medicamentos" n="n" o="o" otros="otros" ppm="ppm" prolongaci="prolongaci" qtc="qtc" ver="ver">
Carrera
En los ensayos clínicos aleatorizados versus placebo realizado en una población de pacientes ancianos con demencia y tratados con ciertos medicamentos antipsicóticos atípicos, un aumento de 3 veces el riesgo de eventos cerebrovasculares se ha observado. El mecanismo de aumento de dicho riesgo no se conoce. Un aumento en el riesgo con otros medicamentos antisicóticos, o en otras poblaciones de pacientes no pueden ser excluidos. Amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
Los pacientes ancianos con demencia
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas tienen un riesgo mayor de muerte. Aunque las causas de muerte en los ensayos clínicos con antipsicóticos atípicos fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de forma similar a los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. La medida en que los resultados de aumento de la mortalidad en estudios de observación se puede atribuir al fármaco antipsicótico en oposición a alguna característica (s) de los pacientes no está clara.
Tromboembolismo Venoso
Los casos de tromboembolismo venoso, a veces fatal, han sido reportados con fármacos antipsicóticos. Por lo tanto, la amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo (ver REACCIONES ADVERSAS).
Suicidio
La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la esquizofrenia y la estrecha supervisión de pacientes de alto riesgo deben acompañar a la terapia. Las recetas para amisulprida debe ser escrito por la menor cantidad de comprimidos consistentes con buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. *
Datos preclínicos sobre seguridad
Un examen general de los estudios de seguridad completas indica que la amisulprida carece de general, órgano-específica, el riesgo teratogénico, mutagénico o carcinogénico. Los cambios observados en ratas y perros con dosis inferiores a la dosis máxima tolerada o son efectos farmacológicos o están desprovistas de significado toxicológico importante en estas condiciones. En comparación con las dosis máximas recomendadas en el hombre, las dosis máximas toleradas son 2 y 7 veces mayor en la rata (200 mg / kg / d) y perro (120 mg / kg / d), respectivamente, en términos de AUC. No hay riesgo carcinogénico, relevantes para el hombre, fue identificado en el ratón (de hasta 120 mg / kg / d) y en la rata (hasta 240 mg / kg / d), correspondiente a la rata a 1,5 a 4,5 veces la esperada en humanos AUC.
Los estudios de reproducción realizados en ratas, conejos y ratones no mostraron potencial teratogénico.
Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad
En estudios de carcinogenicidad, amisulprida se administró en la dieta de ratones y ratas de hasta dos años. El tratamiento de ratones se asoció con aumentos en tumores malignos de la glándula mamaria y adenomas hipofisarios en las mujeres en todos los niveles de dosis, pero no hubo respuesta carcinogénico en los hombres (las dosis fueron equivalentes a 0,1, 0,2 y 0,5 veces la dosis máxima en humanos de 1200 mg / día sobre una base de superficie corporal). El tratamiento de ratas dio lugar a una mayor incidencia de tumores malignos de la glándula mamaria en ambos sexos, los tumores malignos de la hipófisis y feocromocitomas médula suprarrenal en hombres y malignos de páncreas tumores de células de los islotes en ambos sexos, a dosis logrando reducir la exposición sistémica del fármaco (AUC) que en los seres humanos a la dosis máxima recomendada. El aumento de la glándula mamaria, pituitaria, adrenal y tumores endocrinos pancreáticos en los roedores se ha informado de otros medicamentos antisicóticos, y se considera que el resultado de aumento de la secreción de prolactina.
La relevancia de los tumores endocrinos mediados por la prolactina en roedores para el riesgo en humanos es desconocida. En los ensayos clínicos, la amisulprida sustancialmente las concentraciones plasmáticas de prolactina elevados, aunque hasta el momento ninguno de los estudios clínicos ni epidemiológicos han demostrado una asociación entre la administración crónica de medicamentos neurolépticos y tumorigénesis mamaria. Sin embargo, ya que los experimentos de cultivo de tejidos indican que alrededor de un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de la prolactina in vitro, la amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con cáncer de mama detectado previamente o en pacientes con tumores de la hipófisis (ver Contraindicaciones).
Amisulprida no mostró genotoxicidad en pruebas in vitro de mutación de genes bacterianos, o in vitro y en ensayos in vivo de actividad clastogénica.
Fertilidad en ratas macho no se vio afectada por una dosis amisulprida oral resulta en la exposición sistémica de fármaco (AUC) similar a la de los seres humanos, cuando el tratamiento se llevó a cabo antes del apareamiento. Apareamiento de ratas hembra se redujo por el tratamiento simultáneo amisulprida, pero se normalizó a los pocos días de cesar la administración con la fertilidad en general no verse afectado, aunque algunas se observaron efectos adversos (ver Uso en el embarazo).
Uso en Embarazo (categoría C)
Los neonatos expuestos a los fármacos antipsicóticos (incluyendo amisulprida) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir trastornos neurológicos extrapyramidial y / o síntomas de abstinencia después del parto. Ha habido informes postcomercialización de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, y el trastorno de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en intensidad, mientras que en algunos casos los síntomas han sido auto-limitado, en otros casos los recién nacidos han requerido tratamiento médico adicional o un control *..
No hubo evidencia de teratogenicidad en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos tras dosis orales de hasta 2 (ratones) y 4 (conejos) veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie corporal, administrado diariamente durante el período de organogénesis. El tratamiento oral de ratas hembra desde antes del apareamiento a finales de la gestación o el destete, el logro de la exposición sistémica de fármaco (AUC) similar a la de los humanos con la dosis máxima, se asoció con la pérdida de preimplantación aumentada, deterioro leve de la osificación y redujo la ganancia de peso de las crías a destete. Teratogenicidad no se observó.
La seguridad de la amisulprida durante el embarazo humano no ha sido establecida, y por lo tanto el uso de este medicamento no se recomienda durante el embarazo a menos que los beneficios justifican los riesgos potenciales y la dosis administrada y la duración del tratamiento debe ser lo más bajo y lo más corto posible.
Uso en la lactancia
No se sabe si amisulprida o sus metabolitos se excretan en la leche animal o humano. La lactancia materna está contraindicada durante el tratamiento con amisulprida.
Uso en pediatría
La eficacia y seguridad de la amisulprida desde la pubertad hasta la edad de 18 años no han sido establecidos: hay pocos datos disponibles sobre el uso de la amisulprida en adolescentes en la esquizofrenia. Por lo tanto, el uso de amisulprida desde la pubertad hasta la edad de 18 años, no se recomienda. En los niños hasta la pubertad, el uso de amisulprida está contraindicada (ver Contraindicaciones).
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Incluso utiliza como se recomienda, amisulprida puede afectar el tiempo de reacción y / o somnolencia causa para que la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada.
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
Un número de medicamentos pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares incluyendo torsades de pointes.
El uso de los siguientes medicamentos está contraindicado:
• Clase Ia agentes antiarrítmicos como la quinidina y disopiramida.
• Clase III antiarrítmicos como la amiodarona y sotalol.
• Otros medicamentos, tales como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina intravenosa, vincamina intravenosa, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino.
• Levodopa: antagonismo recíproco de efectos entre levodopa y neurolépticos
Se debe tener precaución con el uso de los siguientes medicamentos:
• Medicamentos que inducen bradicardia, tales como bloqueadores de los inductores de bradicardia canales de calcio (diltiazem, verapamilo), betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digitálicos.
• Medicamentos que pueden causar hipopotasemia como diuréticos, laxantes estimulantes, anfotericina B intravenosa, glucocorticoides, tetracosactides.
• Neurolépticos tales como tioridazina, clorpromazina, trifluperazine, pimozida, haloperidol, antidepresivos imipramina, litio.
El uso concomitante de amisulprida con otros medicamentos anti-psicóticos pueden aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome neuroléptico maligno.
Amisulprida puede potenciar los efectos del alcohol.
Amisulprida puede potenciar los efectos de los siguientes medicamentos:
• Depresores del SNC, incluyendo narcóticos, anestésicos, analgésicos, sedantes antihistamínicos H1-, barbitúricos, benzodiazepinas y otros medicamentos ansiolíticos, clonidina y derivados.
• Medicamentos antihipertensivos y otros medicamentos hipotensores.
Un estudio controlado con placebo de uso concomitante de carbonato de litio 500 mg dos veces al día y una dosis baja de amisulprida (100 mg) dos veces al día en voluntarios varones sanos jóvenes no mostró ningún efecto de la amisulprida sobre la farmacocinética de litio. Una pequeña tendencia hacia la prolongación del intervalo QTc se observó cuando el litio y la amisulprida se administraron conjuntamente, pero no se considera clínicamente importante.
Un estudio sobre el efecto del uso concomitante de cimetidina sobre la excreción de amisulprida no se ha realizado.
Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos criopreservados no mostraron evidencia de metabolismo amisulprida significativo. Basándose en estos resultados, es improbable que las interacciones de drogas que implican amisulprida se produciría debido a la inhibición o la inducción del citocromo P450 El metabolismo mediado.
EFECTOS ADVERSOS
Datos de ensayos clínicos
Los siguientes efectos adversos se han observado en los ensayos clínicos controlados en al menos 1% de los pacientes tratados (véase la Tabla). Cabe señalar que, en algunos casos, puede ser difícil diferenciar los efectos adversos de los síntomas de la enfermedad subyacente.
Estudios clínicos negativos y positivos esquizofrenia pre-1997 - Amisulprida
Los eventos adversos informados con una incidencia del 1% o mayor en el
grupo de amisulprida.
Los comprimidos contienen Solian amisulprida (50 mg, 100 mg, 200 mg y 400) y los siguientes excipientes:
Comprimidos de 50, 100 y 200 mg: glicolato sódico de almidón tipo A, lactosa, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio.
400 mg comprimidos: glicolato sódico de almidón tipo A, lactosa, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio, estearato de PEG-40, el dióxido de titanio.
SOLUCIÓN Solian contiene 100mg/ml amisulprida y los siguientes excipientes:
ácido clorhídrico, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, sorbato de potasio y agua purificada.
y los siguientes ingredientes propios: Gesweet ® 2023 (ARTG No 10553)
y Carmelo Sabor E9422058 (ARTG No 10645)
FARMACOLOGÍA
Clase
Neuroléptico de la clase benzamida
Farmacodinamia
Amisulprida se une selectivamente a la D2 dopaminérgico humano (Ki 2,8 nM) y D3 (Ki 3,2 nM) subtipos de receptores sin ninguna afinidad por D1, D4 y D5 subtipos de receptores (Ki> 1 mM). A diferencia de los neurolépticos clásicos y atípicos, amisulprida muestra una baja afinidad por la serotonina, un-adrenérgicos, los subtipos de receptores de histamina, los receptores muscarínicos y los sitios sigma.
En los roedores, se bloquea preferentemente receptores postsinápticos D2 localizados en las estructuras límbicas, en comparación con aquellos en el cuerpo estriado como se indica por su revocación de la d-anfetamina hiperactividad inducida sin afectar estereotipias. Además, no induce catalepsia y no produce hipersensibilidad D2 después de tratamiento repetido.
Además, se bloquea preferentemente receptores presinápticos de dopamina D2/D3, produciendo la liberación de dopamina responsable de sus efectos desinhibitorios.
Este perfil farmacológico atípico puede explicar efecto antipsicótico de la amisulprida en dosis más altas a través de post-sináptica bloqueo del receptor de dopamina encuentra en las áreas límbicas y su eficacia contra los síntomas negativos, en dosis más bajas, a través del bloqueo del receptor de dopamina presináptica. Además, la tendencia reducida de la amisulprida a producir efectos secundarios extrapiramidales puede estar relacionado con su actividad límbica preferencial.
Farmacocinética
absorción
En el hombre, la amisulprida muestra dos picos de absorción: uno que se alcanza rápidamente, una hora después de la dosis y una segunda entre 3 y 4 horas después de la administración. Las correspondientes concentraciones plasmáticas son 39 ± 3 y 54 ± 4 ng / ml después de una dosis de 50 mg.
distribución
El volumen de distribución es de 5,8 l / kg. Como unión a proteínas plasmáticas es baja (16%), las interacciones medicamentosas por desplazamiento son poco probables.
La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos amisulprida es 48%.
Bioequivalencia entre la solución y la tableta 200 mg se ha demostrado (Cmáx media relación de 0,95, 90% intervalo de confianza 0.81-1.12; AUC0-∞ significa relación de 0,89, 90% intervalo de confianza 0,81-0,97). Sin embargo, la bioequivalencia no se ha demostrado entre la solución y la tableta de 400 mg (Cmax media razón 0,88, 90% intervalo de confianza 0.75-1.04; AUC0-∞ proporción media de 0,86, intervalo de confianza del 90% 0,78-0,94).
Metabolismo
La amisulprida es débilmente metabolizado: dos metabolitos inactivos, que representan aproximadamente el 4% de la dosis, han sido identificados. La vida media de eliminación de la amisulprida es de aproximadamente 12 horas después de una dosis oral.
Excreción
El cincuenta por ciento de una dosis intravenosa se excreta por la orina, la mayoría en forma de fármaco inalterado. El noventa por ciento de la dosis intravenosa se elimina en las primeras 24 horas. El aclaramiento renal es del orden de 20 L / h o 330 ml / min.
Después de una sola dosis intravenosa, aproximadamente el 20% de la dosis se recuperó en las heces, aproximadamente el 70% de las cuales era como amisulprida sin cambios. El metabolismo hepático tiene un papel limitado en pacientes sanos.
Un alto contenido de carbohidratos comida baja en grasa (14 g de proteínas, 8 g de grasa, 108 g CHO) disminuye significativamente el AUC, Tmax y Cmax de amisulprida, pero no se observaron cambios después de una comida rica en grasas. Sin embargo, la importancia de estos hallazgos en el uso clínico de rutina no se conoce.
Insuficiencia hepática: Ver PRECAUCIONES.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal aclaramiento sistémico se reduce por un factor de 2,5 a 3. El AUC de amisulprida en la insuficiencia renal leve aumentó dos veces y casi diez veces en la insuficiencia renal moderada. La experiencia es, sin embargo, limitada y no hay datos con dosis mayores de 50 mg.
La amisulprida se dializa débilmente.
Los limitados datos de farmacocinética en pacientes ancianos (> 65 años) muestran que un aumento de 10-30% se produce en Cmax, AUC y T ½ después de una dosis oral única de 50 mg. No hay datos disponibles después de la administración repetida.
ENSAYOS CLÍNICOS
La eficacia de la amisulprida en el tratamiento de la esquizofrenia se ha establecido sobre la base de once fase II y III llevó a cabo en 20 países y la participación de 1933 pacientes (1247 tratados con amisulprida) pertenecientes a dos poblaciones distintas:
• Pacientes con exacerbaciones agudas de la esquizofrenia
• Pacientes con esquizofrenia negativa predominante
Estos estudios constituyen la base de la documentación de registro para la amisulprida. Siete de ellos se considera fundamental para la eficacia y sus resultados se resumen a continuación.
Las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia
En cuatro bien controlados doble ciego versus fármacos de referencia en pacientes con esquizofrenia aguda de acuerdo con el DSM III-R y los criterios DSM-IV, la amisulprida fue al menos tan eficaz como el haloperidol, risperidona y flupentixol. Además de su actividad antipsicótica global, amisulprida significativamente aliviados los síntomas negativos secundarios así como los síntomas afectivos como la depresión y el retraso.
1. A cuatro semanas de duración, doble ciego y con control activo ensayo (n = 319) compararon cuatro dosis fijas de amisulprida (100 mg / d, 400 mg / d, 800 mg / día y 1200 mg / día) y una dosis fija de haloperidol (16 mg / d). Una relación de respuesta a la dosis se estableció claramente en comparación con 100 mg / d, elegido como una dosis potencialmente subterapéuticos en la esquizofrenia aguda. La amisulprida en dosis de 400 y 800 mg / d estadísticamente mejoró significativamente los síntomas positivos (puntuación BPRS total, subescala PANSS síntomas positivos) en comparación con amisulprida 100 mg / d. 800 mg / día de amisulprida también fue estadísticamente superior a 100 mg / día para las tasas de respuesta basadas en el CGI.
2. Los resultados de eficacia fueron similares en los otros tres estudios a corto plazo controlados en los 800 mg / d de amisulprida se comparó con 20 mg / día de haloperidol (n = 191), 1000 mg / día de amisulprida con 25 mg / d de flupentixol (n = 132) y 800 mg / d de amisulprida con 8 mg de risperidona (n = 228). El puntaje total de la BPRS y PANSS positiva subcale, amisulprida no se ha encontrado a ser diferente de haloperidol y flupentixol y mostró una eficacia equivalente a la risperidona. Además, la amisulprida mejoró significativamente la tasa de respuesta con CGI versus haloperidol.
Esquizofrenia negativa predominante
Tres ensayos fundamentales se llevaron a cabo frente a placebo en pacientes esquizofrénicos con predominio de los síntomas negativos de acuerdo con el DSM III y DSM III-R, que muestra que bajas dosis de amisulprida son activos contra los síntomas negativos.
1. En una dosis de seis semanas encontrar estudio (n = 104), la amisulprida 100 mg / d y 300 mg / d fueron significativamente mejores que el placebo en la base de la puntuación SANS total.
2. En un estudio de dosis adicionales de 3 meses encontrar (n = 242) dos pruebas de dosis fija de amisulprida (50 mg / día y 100 mg / d) versus placebo, ambas dosis de amisulprida fueron significativamente más activo en la mejora de los síntomas negativos que el placebo en la puntuación SANS total. Adicionalmente, hubo una mejora significativa de las puntuaciones MADRS en los dos grupos de amisulprida.
3. Un estudio controlado con placebo medium-/long-term con amisulprida 100 mg / d durante 6 meses con la posibilidad de extensión de hasta 12 meses se llevó a cabo para demostrar el mantenimiento de la eficacia en el tiempo. Amisulprida mejorado los síntomas negativos (SANS puntuación total) significativamente en comparación con el placebo, y la tasa de respuesta con CGI fue significativamente mayor en el grupo de amisulprida versus placebo. Los resultados se confirmaron por la mejora significativa del funcionamiento global medido con el GAF. Puntuación SANS total permaneció estable en el tiempo de hasta 12 meses, lo que indica que 100 mg / d no sólo mantiene la mejoría de los síntomas negativos, pero también tiene un efecto en la prevención de la recurrencia de los síntomas positivos.
INDICACIONES
Amisulprida está indicado para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos agudos y crónicos, en los que los síntomas positivos (tales como delirios, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y / o síntomas negativos (tales como embotamiento afectivo, retraimiento emocional y social) son prominentes, incluyendo pacientes caracterizados por predominantes los síntomas negativos.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo o a otros ingredientes del producto.
Concomitantes tumores dependientes de prolactina, por ejemplo, prolactinomas hipofisarios y cáncer de mama.
Feocromocitoma.
Los niños hasta la pubertad.
Lactancia.
En combinación con el siguiente medicamento que podría inducir torsades de pointes:
• Clase Ia agentes antiarrítmicos como la quinidina y disopiramida
• Clase III antiarrítmicos como la amiodarona y el sotalol
• Otros medicamentos, tales como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina intravenosa, vincamina intravenosa, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino.
Levodopa; antagonismo recíproco entre levodopa y neurolépticos (ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS).
En la insuficiencia hepática, la amisulprida puede estar contraindicado para evitar el posible riesgo de eventos adversos debido a una influencia de la enfermedad en el metabolismo de la amisulprida.
PRECAUCIONES
Síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un síndrome potencialmente mortal que se ha reportado en asociación con medicamentos antipsicóticos, incluyendo amisulprida. El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y elevación de CPK, puede ocurrir. En caso de cualquier síntoma que pudiera sugerir nuevos Estados miembros, en particular, la hipertermia, particularmente con dosis diarias altas, todos los medicamentos antipsicóticos incluyendo amisulprida debe interrumpirse.
Amisulprida se elimina por vía renal. En los casos de insuficiencia renal, la dosis debe ser reducida y el tratamiento intermitente debe ser considerado (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Existen datos limitados sobre el potencial de los medicamentos por vía renal-despejadas para interferir con la liquidación de la amisulprida. Por lo tanto, la amisulprida debe utilizarse con precaución con otros medicamentos por vía renal, se excretan, incluyendo el litio (ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS).
El impacto de la insuficiencia hepática en el metabolismo hepático y excreción hepatobiliar de la amisulprida no se ha estudiado. Amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Amisulprida puede disminuir el umbral convulsivo. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de convulsiones deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con amisulprida.
En los pacientes de edad avanzada, la terapia amisulprida, al igual que otros neurolépticos, se debe usar con especial precaución debido a un posible riesgo de hipotensión o sedación.
Los síntomas de abstinencia se han descrito después de la interrupción abrupta de altas dosis terapéuticas de los fármacos antipsicóticos. La aparición de trastornos del movimiento involuntarios (tales como acatisia, distonía y discinesia) se ha informado con amisulprida. Por lo tanto, la retirada gradual de la amisulprida es aconsejable.
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con antipsicóticos, incluyendo amisulprida. Infecciones o fiebre inexplicable puede ser evidencia de discrasia sanguínea y requiere una investigación hematológica inmediata.
Se debe tener precaución cuando se prescriba también amisulprida a los pacientes con enfermedad de Parkinson, ya que puede causar el empeoramiento de la enfermedad. Amisulprida sólo debe utilizarse si el tratamiento neuroléptico no se puede evitar.
Amisulprida causa un aumento en los niveles plasmáticos de prolactina que es reversible después de la interrupción del medicamento. Esto puede resultar en galactorrea, amenorrea, ginecomastia, dolor de mama, disfunción orgásmica y la impotencia.
Distonía aguda (tortícolis espasmo, crisis oculógira, trismo) puede aparecer. Esto es reversible sin interrupción de amisulprida, por tratamiento con un agente antiparkinsoniano.
Los síntomas extrapiramidales pueden ocurrir: temblor, rigidez, hipocinesia, hipersalivación, acatisia. Estos síntomas son generalmente leves a dosis óptimas y parcialmente reversible sin la interrupción de amisulprida después de la administración de medicamentos antiparkinsonianos. La incidencia de síntomas extrapiramidales que está relacionada con la dosis, sigue siendo muy baja en el tratamiento de pacientes con síntomas predominantemente negativos con dosis de 50-300mg/day.
La presentación de acatisia puede ser variable y comprende las quejas subjetivas de inquietud y una necesidad imperiosa de mover y, o bien los fenómenos de socorro o del motor, tales como la estimulación y el balanceo de las piernas mientras se está sentado, balanceándose de un pie a otro, o ambos. Se debe prestar especial atención a la vigilancia de tales síntomas y signos como, de no tratarse, la acatisia se asocia con un bajo cumplimiento y un mayor riesgo de recaída.
La discinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos e involuntarios principalmente de la lengua y / o la cara se ha informado, por lo general después de la administración prolongada. Medicamento antiparkinsoniano es ineficaz o puede inducir agravación de los síntomas.
Hiperglucemia y Diabetes Mellitus *
La hiperglucemia se ha informado en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo amisulprida. Evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades en la glucosa es complicada por la posibilidad de un mayor riesgo basal aumento de la diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de la diabetes mellitus en la población general. Teniendo en cuenta estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y la hiperglicemia relacionados con los eventos adversos no se conoce completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo emergentes en el tratamiento hyperqlycaemia relacionados con los eventos adversos en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. La estimación exacta de riesgo para la hiperglucemia relacionados con los eventos adversos en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no están disponibles.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente por el empeoramiento del control de la glucosa. Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en la sangre en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento de cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos deben ser monitorizados para detectar síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucemia en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resuelve cuando el antipsicótico atípico fue descontinuado, sin embargo, algunos pacientes requieren la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la suspensión del fármaco sospechoso.
En pacientes con un peso significativo hiperglucemia emergente del tratamiento, la interrupción de amisulprida debe ser considerado.
La prolongación del intervalo QT
Amisulprida produce una prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT (ver REACCIONES ADVERSAS). Este efecto es conocido por potenciar el riesgo de aparición de arritmias ventriculares graves tales como torsades de pointes. Antes de cualquier administración, y si es posible de acuerdo con el estado clínico del paciente, se recomienda vigilar los factores que podrían favorecer la aparición de este trastorno del ritmo, por ejemplo:
• La bradicardia inferior a 55 latidos por minuto
• Desequilibrio de electrolitos, en especial hipopotasemia
• Prolongación congénita del intervalo QT
• El tratamiento continuo con medicamentos susceptibles de producir bradicardia marcada (<55 con="con" conducci="conducci" de="de" del="del" enlentecimiento="enlentecimiento" hipopotasemia="hipopotasemia" interacciones="interacciones" intervalo="intervalo" intracardiaca="intracardiaca" la="la" medicamentos="medicamentos" n="n" o="o" otros="otros" ppm="ppm" prolongaci="prolongaci" qtc="qtc" ver="ver">
Carrera
En los ensayos clínicos aleatorizados versus placebo realizado en una población de pacientes ancianos con demencia y tratados con ciertos medicamentos antipsicóticos atípicos, un aumento de 3 veces el riesgo de eventos cerebrovasculares se ha observado. El mecanismo de aumento de dicho riesgo no se conoce. Un aumento en el riesgo con otros medicamentos antisicóticos, o en otras poblaciones de pacientes no pueden ser excluidos. Amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
Los pacientes ancianos con demencia
Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas tienen un riesgo mayor de muerte. Aunque las causas de muerte en los ensayos clínicos con antipsicóticos atípicos fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de forma similar a los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. La medida en que los resultados de aumento de la mortalidad en estudios de observación se puede atribuir al fármaco antipsicótico en oposición a alguna característica (s) de los pacientes no está clara.
Tromboembolismo Venoso
Los casos de tromboembolismo venoso, a veces fatal, han sido reportados con fármacos antipsicóticos. Por lo tanto, la amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo (ver REACCIONES ADVERSAS).
Suicidio
La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la esquizofrenia y la estrecha supervisión de pacientes de alto riesgo deben acompañar a la terapia. Las recetas para amisulprida debe ser escrito por la menor cantidad de comprimidos consistentes con buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. *
Datos preclínicos sobre seguridad
Un examen general de los estudios de seguridad completas indica que la amisulprida carece de general, órgano-específica, el riesgo teratogénico, mutagénico o carcinogénico. Los cambios observados en ratas y perros con dosis inferiores a la dosis máxima tolerada o son efectos farmacológicos o están desprovistas de significado toxicológico importante en estas condiciones. En comparación con las dosis máximas recomendadas en el hombre, las dosis máximas toleradas son 2 y 7 veces mayor en la rata (200 mg / kg / d) y perro (120 mg / kg / d), respectivamente, en términos de AUC. No hay riesgo carcinogénico, relevantes para el hombre, fue identificado en el ratón (de hasta 120 mg / kg / d) y en la rata (hasta 240 mg / kg / d), correspondiente a la rata a 1,5 a 4,5 veces la esperada en humanos AUC.
Los estudios de reproducción realizados en ratas, conejos y ratones no mostraron potencial teratogénico.
Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad
En estudios de carcinogenicidad, amisulprida se administró en la dieta de ratones y ratas de hasta dos años. El tratamiento de ratones se asoció con aumentos en tumores malignos de la glándula mamaria y adenomas hipofisarios en las mujeres en todos los niveles de dosis, pero no hubo respuesta carcinogénico en los hombres (las dosis fueron equivalentes a 0,1, 0,2 y 0,5 veces la dosis máxima en humanos de 1200 mg / día sobre una base de superficie corporal). El tratamiento de ratas dio lugar a una mayor incidencia de tumores malignos de la glándula mamaria en ambos sexos, los tumores malignos de la hipófisis y feocromocitomas médula suprarrenal en hombres y malignos de páncreas tumores de células de los islotes en ambos sexos, a dosis logrando reducir la exposición sistémica del fármaco (AUC) que en los seres humanos a la dosis máxima recomendada. El aumento de la glándula mamaria, pituitaria, adrenal y tumores endocrinos pancreáticos en los roedores se ha informado de otros medicamentos antisicóticos, y se considera que el resultado de aumento de la secreción de prolactina.
La relevancia de los tumores endocrinos mediados por la prolactina en roedores para el riesgo en humanos es desconocida. En los ensayos clínicos, la amisulprida sustancialmente las concentraciones plasmáticas de prolactina elevados, aunque hasta el momento ninguno de los estudios clínicos ni epidemiológicos han demostrado una asociación entre la administración crónica de medicamentos neurolépticos y tumorigénesis mamaria. Sin embargo, ya que los experimentos de cultivo de tejidos indican que alrededor de un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de la prolactina in vitro, la amisulprida debe utilizarse con precaución en pacientes con cáncer de mama detectado previamente o en pacientes con tumores de la hipófisis (ver Contraindicaciones).
Amisulprida no mostró genotoxicidad en pruebas in vitro de mutación de genes bacterianos, o in vitro y en ensayos in vivo de actividad clastogénica.
Fertilidad en ratas macho no se vio afectada por una dosis amisulprida oral resulta en la exposición sistémica de fármaco (AUC) similar a la de los seres humanos, cuando el tratamiento se llevó a cabo antes del apareamiento. Apareamiento de ratas hembra se redujo por el tratamiento simultáneo amisulprida, pero se normalizó a los pocos días de cesar la administración con la fertilidad en general no verse afectado, aunque algunas se observaron efectos adversos (ver Uso en el embarazo).
Uso en Embarazo (categoría C)
Los neonatos expuestos a los fármacos antipsicóticos (incluyendo amisulprida) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir trastornos neurológicos extrapyramidial y / o síntomas de abstinencia después del parto. Ha habido informes postcomercialización de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, y el trastorno de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en intensidad, mientras que en algunos casos los síntomas han sido auto-limitado, en otros casos los recién nacidos han requerido tratamiento médico adicional o un control *..
No hubo evidencia de teratogenicidad en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos tras dosis orales de hasta 2 (ratones) y 4 (conejos) veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie corporal, administrado diariamente durante el período de organogénesis. El tratamiento oral de ratas hembra desde antes del apareamiento a finales de la gestación o el destete, el logro de la exposición sistémica de fármaco (AUC) similar a la de los humanos con la dosis máxima, se asoció con la pérdida de preimplantación aumentada, deterioro leve de la osificación y redujo la ganancia de peso de las crías a destete. Teratogenicidad no se observó.
La seguridad de la amisulprida durante el embarazo humano no ha sido establecida, y por lo tanto el uso de este medicamento no se recomienda durante el embarazo a menos que los beneficios justifican los riesgos potenciales y la dosis administrada y la duración del tratamiento debe ser lo más bajo y lo más corto posible.
Uso en la lactancia
No se sabe si amisulprida o sus metabolitos se excretan en la leche animal o humano. La lactancia materna está contraindicada durante el tratamiento con amisulprida.
Uso en pediatría
La eficacia y seguridad de la amisulprida desde la pubertad hasta la edad de 18 años no han sido establecidos: hay pocos datos disponibles sobre el uso de la amisulprida en adolescentes en la esquizofrenia. Por lo tanto, el uso de amisulprida desde la pubertad hasta la edad de 18 años, no se recomienda. En los niños hasta la pubertad, el uso de amisulprida está contraindicada (ver Contraindicaciones).
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Incluso utiliza como se recomienda, amisulprida puede afectar el tiempo de reacción y / o somnolencia causa para que la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada.
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
Un número de medicamentos pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares incluyendo torsades de pointes.
El uso de los siguientes medicamentos está contraindicado:
• Clase Ia agentes antiarrítmicos como la quinidina y disopiramida.
• Clase III antiarrítmicos como la amiodarona y sotalol.
• Otros medicamentos, tales como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina intravenosa, vincamina intravenosa, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino.
• Levodopa: antagonismo recíproco de efectos entre levodopa y neurolépticos
Se debe tener precaución con el uso de los siguientes medicamentos:
• Medicamentos que inducen bradicardia, tales como bloqueadores de los inductores de bradicardia canales de calcio (diltiazem, verapamilo), betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digitálicos.
• Medicamentos que pueden causar hipopotasemia como diuréticos, laxantes estimulantes, anfotericina B intravenosa, glucocorticoides, tetracosactides.
• Neurolépticos tales como tioridazina, clorpromazina, trifluperazine, pimozida, haloperidol, antidepresivos imipramina, litio.
El uso concomitante de amisulprida con otros medicamentos anti-psicóticos pueden aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome neuroléptico maligno.
Amisulprida puede potenciar los efectos del alcohol.
Amisulprida puede potenciar los efectos de los siguientes medicamentos:
• Depresores del SNC, incluyendo narcóticos, anestésicos, analgésicos, sedantes antihistamínicos H1-, barbitúricos, benzodiazepinas y otros medicamentos ansiolíticos, clonidina y derivados.
• Medicamentos antihipertensivos y otros medicamentos hipotensores.
Un estudio controlado con placebo de uso concomitante de carbonato de litio 500 mg dos veces al día y una dosis baja de amisulprida (100 mg) dos veces al día en voluntarios varones sanos jóvenes no mostró ningún efecto de la amisulprida sobre la farmacocinética de litio. Una pequeña tendencia hacia la prolongación del intervalo QTc se observó cuando el litio y la amisulprida se administraron conjuntamente, pero no se considera clínicamente importante.
Un estudio sobre el efecto del uso concomitante de cimetidina sobre la excreción de amisulprida no se ha realizado.
Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos criopreservados no mostraron evidencia de metabolismo amisulprida significativo. Basándose en estos resultados, es improbable que las interacciones de drogas que implican amisulprida se produciría debido a la inhibición o la inducción del citocromo P450 El metabolismo mediado.
EFECTOS ADVERSOS
Datos de ensayos clínicos
Los siguientes efectos adversos se han observado en los ensayos clínicos controlados en al menos 1% de los pacientes tratados (véase la Tabla). Cabe señalar que, en algunos casos, puede ser difícil diferenciar los efectos adversos de los síntomas de la enfermedad subyacente.
Estudios clínicos negativos y positivos esquizofrenia pre-1997 - Amisulprida
Los eventos adversos informados con una incidencia del 1% o mayor en el
grupo de amisulprida.
