VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "PARA LOS ENTENDIDOS"

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UNIVERSIDAD DEL EL CAIRO

cromatografía de capa fina - cromatografía de columna de líquido - Los estudios de estabilidad - veraliprida

Dos métodos cromatográficos sensibles y selectivos se han desarrollado y validado para la determinación de veraliprida en presencia de sus productos de degradación. Los estudios se llevaron a cabo la degradación forzada, con HCl, NaOH y 3% H2O2. El primer método se basa en la separación cromatográfica en capa fina del punto de drogas intacta de su degradación, seguido por las mediciones de densitometría. El segundo método se basa en la separación isocrática de cromatografía líquida de la droga estudiada de su degradación en una columna de fase inversa C18. La propuesta de método de LC se utilizó para investigar la cinética del proceso de degradación alcalina del fármaco seleccionado a diferentes temperaturas.
Veraliprida (Ver) es un medicamento anti-psicótico, que se utiliza en el tratamiento de los síntomas cardiovasculares y psicológicos asociados con la menopausia [1-3]. Es la N-[(1-alil-2-pirrolidinilo) metil]-5-sulphamoyl-2-veretramide [4].

En la literatura, la cromatografía de gases con espectrometría de masas o un detector de ionización de llama fue utilizado [5]. La Conferencia Internacional de Armonización (ICH), las directrices recomiendan que las pruebas de estrés deben llevarse a cabo para dilucidar las características inherentes a la estabilidad de la sustancia activa. Ácidos, alcalinos y estabilidad a la oxidación se requiere [6, 7]. En ausencia de métodos han sido publicados para la determinación de Ver en presencia de sus productos de degradación, el objetivo de este trabajo fue desarrollar densitométrico de TLC y los métodos de LC para la determinación de Ver en presencia de sus productos de degradación (Cuadro 1). Además, el método desarrollado LC se utilizó para investigar la cinética del proceso de degradación alcalina.
Tabla 1 Resultados de la validación de los análisis obtenidos mediante la aplicación de la propuesta de TLC y los métodos de LC para la determinación de veraliprida en el fármaco y medicamento.

Parameters Veralipride
TLC LC
Linearity range 1–10 μg spot−1 1–100 μg mL−1
Accuracya
Mean ± RSD%b 99.83 ± 1.44 100.35 ± 1.45
Mean ± RSD%c 99.18 ± 0.676 99.58 ± 1.17
Precision
Intraday RSD%d 0.76 1.52
Interday RSD%d 0.49 0.54
LOD 0.041 μg spot−1 0.015 μg mL−1
LOQ 0.086 μg spot−1 0.044 μg mL−1
Specificity
Mean ± RSD% 100.39 ± 1.10 99.31 ± 1.08
Regression equatione
Slope 1.73 × 102 12.5 × 103
SE of the slope 2.55 83.21
Confidence limit of slopef 1.66–1.80 × 102 12.39–12.79 × 103
Intercept 9.29 × 102 11.80 × 103
SE of the intercept 15.49 4.57 × 103
Confidence limit of interceptf 8.86–9.72 × 102 10.55–22.67 × 103
Correlation coefficient (r) 0.999 0.999
a n = 6
bDrug sustancia
cDrug producto
d n = 9
e Y = a + bc, donde C es la concentración en microgramos terreno para un TLC y en mg mL-1 para LC y Y es el área del pico
f95% intervalo de confianza.
Dos experimentales

2.1 Instrumentación

placas de TLC (20 × 20 cm2, placas de aluminio recubiertas con 0,2 mm F254 de gel de sílice), fueron adquiridos de Macherey Nagel (Alemania) y las muestras se aplica a las placas con un 25 l Hamilton microjeringa. Una longitud de onda dual Shimadzu volando densitómetro lugar, el modelo CS-9301 PC (Tokio, Japón) se utilizó. Las condiciones eran las siguientes medidas: longitud de onda = 295 nm; modo de foto = reflexión, el modo de exploración zigzage =; ancho swing = 10.
El sistema LC (Agua, EE.UU.) consistió en una serie modelo 600 de la bomba LC y Modelo 600 unidad de control, un detector modelo 486 absorbancia ajustable, una válvula de inyección con 20 l de bucle constante, y un módulo de datos del modelo 746. columna Luna C18, 5 m, 25 cm × 4,6 mm (Phenomenex, CA, EE.UU.) se empleó. El FT-IR y MS se realizaron en el Centro de Micro Analítico, Universidad de El Cairo. espectros FT-IR se registraron en un espectrómetro Bruker Vector 22 (Bruker Instruments, Rheinstetten, Alemania) mediante pastillas de KBr en el rango (4,000-400 cm-1).

instrumento de espectrometría de masas, (Shimadzu, Japón), GC-MS-Qp-1000 espectrómetro EX cuádruples se utilizó. El sistema estaba operando en el régimen siguiente, la tensión de electrones: 70 eV, la temperatura de iones de la fuente: 200 ° C, el modo de ionización: IE, ACQ modo: exploración, velocidad de escaneo: 769.
2.2 Materiales y Reactivos

Rubro fue suministrada gentilmente por Memphis Co. (El Cairo, Egipto). Su pureza se ha certificado para contener 99,70%. cápsula Agreal fue fabricado por Memphis Co. bajo licencia de Laboratorios Synthelabo, Francia y etiquetados para contener 100 mg / cápsula. Todos los productos químicos utilizados fueron de grado analítico o LC. El agua para la CL ha sido elaborado por destilación de vidrio doble y filteration a través de una membrana de 0,47 micras filtro (Alltech Asociado EE.UU.,). acetato de amonio, 1 mM (Surechem Co., Reino Unido) se utilizó. El metanol (Lab. exploración, Irlanda) fue de grado LC. Ninhidrina (Sigma, EE.UU.), el ácido cloroformo, ácido clorhídrico (Fischer Scientific, Reino Unido), tolueno, amoniaco, ácido acético glacial, el peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio (Adwic Co., Egipto) fueron de grado analítico.

2.3 Condiciones cromatográficas
2.3.1 TLC
La placa se ha desarrollado en tolueno, metanol, amoniaco, cloroformo-10 5:3:6:0.1% (v / v) como un sistema en desarrollo. Durante 10 l detección y cuantificación de cada uno de la solución de muestra y las soluciones estándar se aplica. Las placas se desarrollaron de la forma habitual ascendente, secado al aire, y escaneado a 295 nm.


2.3.2 LC
La fase móvil fue metanol-acetato de amonio 1 mM en una proporción de 80:20 (v / v) y se ajustó a pH 3 con ácido acético. El flujo fue de 1 mL min-1. Todas las determinaciones se realizaron a temperatura ambiente, el volumen de inyección fue de 20 mL, y longitud de onda fue de 295 nm.

2.4 Elaboración de productos de degradación
Un pesado exactamente 50 mg de Ver. fue trasladado en tres matraces de fondo redondo. Los frascos fueron sometidos a alcalinos, ácidos y degradaciones de estrés oxidativo por reflujo con 50 mL de NaOH 1 M, 2 M de HCl y el 3% H2O 2 a 100 ° C durante 1 h. Luego, cada solución se neutralizó, se evaporó a cerca de 10 ml y cuantitativamente transferido a matraz aforado de 50 ml. El volumen se completa con agua destilada.

2.5 Las soluciones estándar y los gráficos de calibración
Las soluciones estándar se prepararon por dilución de la solución madre (1 mg mL-1) de la droga con metanol para TLC y la fase móvil para el método de LC. Los rangos de concentración fueron entre 100 y 1.000 mg mL-1 y de 1 a 100 mg mL-1 sobre las formas de TLC y LC, respectivamente. El área del pico promedio fueron graficados contra concentraciones.

Fig. Un LC cromatogramas de veraliprida y sus productos de degradación después de 0,5 horas, (a) 1 M NaOH, (b) 2 M HCl, (c) 3% H2O2, Fase móvil, 80:20 metanol-acetato de amonio (v / v), pH 3 a 25 ° C, K factor de retención, la selectividad α, R s resolución, T factor de cola.

3.3 Método de validación
Los métodos fueron validados con arreglo a normas ICH, documentando su linealidad, exactitud, precisión, límite de detección y cuantificación. Los resultados obtenidos fueron comparados estadísticamente con los métodos reportados y no hay diferencias significativas de la sustancia de drogas y medicamento. relaciones señal-ruido de 3 y 10 se utilizaron como criterios para la determinación del límite de detección y límite de cuantificación. La especificidad se evaluó, y el porcentaje de recuperación se calculó. La solidez fue investigado por la evaluación de la influencia de un pequeño cambio de las condiciones experimentales, tales como la resistencia orgánica, pH y caudal. Los resultados indican la capacidad del método para no ser afectada por pequeños cambios en las condiciones de los parámetros. prueba de aptitud del sistema se calculó y los resultados se muestran en la figura. 1.

3.4 Análisis de la formulación farmacéutica
Los métodos propuestos se han aplicado con éxito para la determinación de la droga en su formulación farmacéutica.

3.5 Cinética de Investigación

El proceso de degradación seguido pseudo cinética de primer orden. La tasa aparente de primer orden de la degradación constante y la vida media a cada temperatura se calcularon. Trazado de registro de valores obs K frente a 1 / T, el gráfico de Arrhenius fue encontrado para ser lineal. La energía de activación se encontró que 13,1 kcal mol-1. El valor sugerido la inestabilidad intermedio de la droga.

4 Conclusión
Los métodos sugeridos sólo se puede aplicar para estudios de estabilidad acelerada para predecir las fechas de caducidad de los productos farmacéuticos, y podría ser utilizado para las pruebas de pureza, en el control de calidad de los medicamentos estudiados.

References
1.Martindale (2007) The complete drug reference, 35th edn. The pharmaceutical press, London, 1736

2.Michele R, Antonella A (2005) J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 17:252–253, PMID 15939983

3.Vincenzo DL, Giuseppe M, Maria CM, Elisa F, Ada D, Felice P (2006) Expert Opin Drug Saf 5:695–701. doi:10.1517/14740338.5.5.695


4.The Merck Index (2006) 14th edn. Merck and Co. Inc., Whitehouse Station, pp 1710

5.Staveris S, Jung L, Gamet G, Koffel JC (1985) J Chromatogr 338:79–88


6.ICH Q2A (1994) Validation of analytical methods: definitions and terminology. In: IFPMA (ed) International Conference on Harmonization, Geneva

7.ICH Q2B (1996) Validation of analytical procedure: method logy. In: IFPMA (ed) International Conferences on Harmonization, Geneva

8.Clark’s (2004) Analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material, third edition. Pharmaceutical Press, London, p 293
......
Limited Short Communication
Validated Stability-Indicating Chromatographic Methods for the Determination of Veralipride in Presence of Its Degradation Products
Maissa Yacoub Salem1, Nahla Nour El Din Salama2, Lobna Mohammed Abd El Halim2 and Laila El-Sayed Abdel Fattah1

(1) Analytical Chemistry Department, Faculty of Pharmacy, Cairo University, Cairo, Egypt
(2) National Organization for Drug Control and Research (NODCAR), 6 Abou Hazem Street, Pyramids, P.O. Box 29, Cairo, Egypt

Two sensitive and selective chromatographic methods were developed and validated for determination of veralipride in presence of its degradation products. Forced degradation studies were performed, using HCl, NaOH and 3% H2O2. The first method is based on thin-layer chromatographic separation of the intact drug spot from its degradation, followed by densitometric measurements. The second method is based on isocratic liquid chromatographic separation of the studied drug from its degradation on a reversed phase C18 column. The proposed LC method was utilized to investigate the kinetics of alkaline degradation process of the selected drug at different temperatures.
Keywords Thin layer chromatography - Column liquid chromatography - Stability studies - Veralipride


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1 Introduction
Veralipride (Ver) is an anti-psychotic drug, used in treatment of cardiovascular and psychological symptoms associated with the menopause [1–3]. It is N-[(1-allyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-sulphamoyl-2-veretramide [4].

In literature, gas chromatography with mass spectrometry or flame ionization detector was used [5]. The International Conference on Harmonization (ICH) guidelines recommend that stress testing should be carried out to elucidate the inherent stability characteristics of the active substance. Acidic, alkaline and oxidative stability are required [6, 7]. Since no methods have been published for determination of Ver in presence of its degradation products, the aim of this work was to develop densitometric TLC and LC methods for determination of Ver in presence of its degradation products (Table 1). Furthermore, the developed LC method was used to investigate the kinetics of the alkaline degradation process.
Table 1 Results of assay validation obtained by applying the proposed TLC and LC methods for the determination of veralipride in drug substance and drug product
Parameters
Veralipride

TLC
LC

Linearity range
1–10 μg spot−1
1–100 μg mL−1

Accuracya

Mean ± RSD%b
99.83 ± 1.44
100.35 ± 1.45

Mean ± RSD%c
99.18 ± 0.676
99.58 ± 1.17

Precision

Intraday RSD%d
0.76
1.52

Interday RSD%d
0.49
0.54

LOD
0.041 μg spot−1
0.015 μg mL−1

LOQ
0.086 μg spot−1
0.044 μg mL−1

Specificity

Mean ± RSD%
100.39 ± 1.10
99.31 ± 1.08

Regression equatione

Slope
1.73 × 102
12.5 × 103

SE of the slope
2.55
83.21

Confidence limit of slopef
1.66–1.80 × 102
12.39–12.79 × 103

Intercept
9.29 × 102
11.80 × 103

SE of the intercept
15.49
4.57 × 103

Confidence limit of interceptf
8.86–9.72 × 102
10.55–22.67 × 103

Correlation coefficient (r)
0.999
0.999


a n = 6
bDrug substance
cDrug product
d n = 9
e Y = a + bc, where C is the concentration in μg spot−1 for TLC and in μg mL−1 for LC and Y is the peak area
f95% confidence limit

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2 Experimental
2.1 Instrumentation
TLC plates (20 × 20 cm2, aluminum plates precoated with 0.2 mm silica gel F254), were purchased from Macherey Nagel (Germany) and the samples were applied to the plates with a 25 μL Hamilton micro-syringe. A Shimadzu dual wavelength flying spot densitometer, Model CS-9301 PC (Tokyo, Japan) was used. The measurements conditions were as follows: wavelength = 295 nm; photo mode = reflection; scan mode = zigzage; swing width = 10.

The LC system (Waters, USA) consisted of a model series 600 LC pump and Model 600 controller unit, a Model 486 tunable absorbance detector, an injector valve with 20 μL constant loop, and a Model 746 data module. Luna C18 column, 5 μm, 25 cm × 4.6 mm (Phenomenex, CA, USA) was used. The FT-IR and MS were performed in the Micro Analytical Center, Cairo University. FT-IR spectra were recorded on a Bruker Vector 22 spectrometer (Bruker Instruments, Rheinstetten, Germany) using KBr pellets in the range (4,000–400 cm−1).

Mass spectrometry instrument, (Shimadzu, Japan) GC-MS-Qp-1000 EX quadruple spectrometer was used. The system was operating in the following regime, Electron voltage: 70 eV, Ion source temperature: 200 °C, Ionization mode: EI, ACQ Mode : scan, Scan speed: 769.

2.2 Materials and Reagents
Ver was kindly supplied by Memphis Co. (Cairo, Egypt). Its purity was certified to contain 99.70%. Agreal capsule was manufactured by Memphis Co. under license from Synthelabo Laboratories, France and labeled to contain 100 mg/capsule. All chemicals used were LC or analytical grade. The water for LC was prepared by double glass distillation and filteration through a 0.47 μm membrane filter (Alltech Associate, USA). Ammonium acetate, 1 mM (Surechem Co., UK) was used. Methanol (Lab. Scan, Ireland) was of LC grade. Ninhydrin (Sigma, USA), chloroform, hydrochloric acid (Fischer Scientific, UK) toluene, ammonia, glacial acetic acid, hydrogen peroxide and sodium hydroxide (Adwic Co., Egypt) were of analytical grade.

2.3 Chromatographic Conditions
2.3.1 TLC
The plate was developed in toluene–methanol–chloroform–10% ammonia 5:3:6:0.1 (v/v) as a developing system. For detection and quantification 10 μL each of the sample solution and standard solutions were applied. The plates were developed in the usual ascending way, air dried, and scanned at 295 nm.

2.3.2 LC
The mobile phase was methanol–1 mM ammonium acetate in a ratio of 80:20 (v/v) and adjusted to pH 3 with acetic acid. The flow rate was 1 mL min−1. All determinations were performed at ambient temperature, the injection volume was 20 μL, and wavelength was 295 nm.

2.4 Preparation of Degradation Products
An accurately weighed 50 mg of Ver was transferred into three round bottom flasks. The flasks were subjected to alkaline, acidic and oxidative stress degradations by refluxing with 50 mL 1 M NaOH, 2 M HCl and 3% H 2O 2 at 100 °C for 1 h. Then each solution was neutralized, evaporated to about 10 mL and quantitatively transferred to 50 mL volumetric flask. The volume was completed with distilled water.

2.5 Standard Solutions and Calibration Graphs
The standard solutions were prepared by diluting the stock solution (1 mg mL−1) of the drug with methanol for TLC and mobile phase for LC method. The concentration ranges were 100 to 1,000 μg mL−1 and 1 to 100 μg mL−1 for TLC and LC methods, respectively. The average peak areas were calculated and plotted versus concentrations.

2.6 Laboratory Prepared Mixtures
Laboratory prepared mixtures of Ver and its degradation products in the concentration range, 10–90% for TLC and 1–99% for LC were prepared and analyzed. The percentage recovery was calculated.

2.7 Application to Pharmaceutical Formulation
An accurately weighed amount of ten capsules equivalent to 100 mg of Ver was dissolved in 80 mL methanol and stirred with a magnetic stirrer for 30 min. The solution was transferred quantitatively to a 100 mL volumetric flask, diluted to volume with methanol, and filtered. Then the procedures were completed as mentioned above.

2.8 Kinetic Investigation of Alkaline Degradation Products
An accurately weighed 50 mg of Ver was dissolved in 50 mL 1 M NaOH, and 5 mL was transferred into a series of stoppered test tubes, and placed in a thermostatic water bath at different temperatures (90, 80, 70, 60, 50 °C) for different time intervals. The content of each tube was neutralized and transferred to 50 mL volumetric flasks and the volume was completed with mobile phase. Five milliliter were transferred into 10 mL volumetric flasks and the volume was completed with mobile phase. Then LC was applied.


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3 Results and Discussion
3.1 TLC
The experimental conditions such as developing system composition, scan mode and wavelength were optimized. Complete resolution was achieved by using toluene–methanol–chloroform–10% ammonia in a ratio of 5:3:6:0.1(v/v). Two degradants spots namely 2,3-(dimethoxy-5-sulfamoyl-phenyl)acetic acid with R f 0.11 and C-(1-allyl-pyrrolidin-2-yl)methylamine with R f zero appeared under acidic or alkaline degradation but one degradate was obtained namely 2,3-dimethoxy-N-(1-oxiranyl methyl-pyrrolidin-2-yl methyl)-5-sulphamoyl-benzamide with R f 0.21 through oxidative degradation. The R f of Ver was 0.49.

Degradate with R f zero was detected by ninhydrin [8]. All degradants were identified by FT-IR and mass spectroscopy.

3.2 LC
A satisfactory separation was obtained with mobile phase consisting of methanol–1 mM ammonium acetate 80:20 (v/v), pH 3 adjusted with glacial acetic acid. The specificity of LC is illustrated in Fig. 1.

Fig. 1 LC chromatograms of veralipride and its degradants after 0.5 h, (a) 1 M NaOH, (b) 2 M HCl, (c) 3% H2O2, Mobile phase, methanol–ammonium acetate 80:20 (v/v), pH 3 at 25 °C, K Retention factor, α selectivity, R s resolution, T Tailing factor

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3.3 Method Validation
The methods were validated according to ICH regulations by documenting their linearity, accuracy, precision, limit of detection and quantification. The results obtained were statistically compared with the reported methods and there is no significant difference for the drug substance and drug product. Signal-to-noise ratios of 3 and 10 were used as the criteria for determination of LOD and LOQ. The specificity was assessed, and the percentage recovery was calculated. The robustness was investigated by evaluating the influence of small change of experimental conditions, such as organic strength, pH and flow rate. The results indicate the ability of the method to remain unaffected by small changes in parameter conditions. System suitability test was calculated and the results are shown in Fig. 1.

3.4 Analysis of Pharmaceutical Formulation
The proposed methods were successfully applied for determination of the drug in its pharmaceutical formulation.

3.5 Kinetics Investigation
The degradation process followed pseudo first-order kinetics. The apparent first-order degradation rate constant and the half-life at each temperature were calculated. Plotting log K obs values versus 1/T, the Arrhenius plot was found to be linear. The activation energy was found to be 13.1 kcal mol−1. The value suggested intermediate instability of the drug.


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4 Conclusion
The suggested methods can simply be applied for accelerated stability studies to predict expiry dates of pharmaceuticals, and could be used for purity testing, in quality control of the studied drug.



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References
1. Martindale (2007) The complete drug reference, 35th edn. The pharmaceutical press, London, 1736

2. Michele R, Antonella A (2005) J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 17:252–253, PMID 15939983

3. Vincenzo DL, Giuseppe M, Maria CM, Elisa F, Ada D, Felice P (2006) Expert Opin Drug Saf 5:695–701. doi:10.1517/14740338.5.5.695


4. The Merck Index (2006) 14th edn. Merck and Co. Inc., Whitehouse Station, pp 1710

5. Staveris S, Jung L, Gamet G, Koffel JC (1985) J Chromatogr 338:79–88


6. ICH Q2A (1994) Validation of analytical methods: definitions and terminology. In: IFPMA (ed) International Conference on Harmonization, Geneva

7. ICH Q2B (1996) Validation of analytical procedure: methodology. In: IFPMA (ed) International Conferences on Harmonization, Geneva

8. Clark’s (2004) Analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material, third edition. Pharmaceutical Press, London, p 293

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "Este nuevo grupo de benzamidas es adecuado para las investigaciones de la dopamina D-2 receptores "

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PERO QUÉ HA HECHO LA:

"COMUNIDAD INTERNACIONAL SOBRE LA SALUD"

PARA UNOS "SOFOCOS" PERMITEN ESTE "VENENO" ???

Potenciales agentes antipsicóticos. Parte 8 † . Antidopaminérgicos propiedades de un conjunto potente de la 5-sustituido (-)-( S) - N - [(1-ethylpyrrolidin-2-il) metil] -2,3-dimethoxybcnzaimides. Síntesis a través de LITHIO común intermedios.

Una serie de 5-sustituidos (-)-( S) - N - [(1-ethylpyrrolidin-2-il) metil] -2,3-diniethoxybenzanndes fueron hechas por la reacción del cloruro de benzoilo correspondiente a (S) -1 - ethylpyrrolidine-2-methylaruine (→ 14-16, 18-21). Los ácidos se han preparado de una manera regiospecific de 5-bromo-2 ,3-dimethoxybenzoic que estaba protegido como dihydrooxazole (→ 8.4), metalated, reaccionó con diferentes electrófilos (MEI, ETI, BuBr, CC1 3 CCl 3 o MeSSMe), y se hidroliza (→ 9-13). Por otra parte, (-)-( S)-5-bromo-N - [(1-ethylpyrrolidin-2-il) metil] -2,3-di-methoxybenzamide fue tratado con KH seguido por BuLi y un electrófilo (I 2 o Me 3 sic) para dar el 5-yodo y 5 - (trimetilsilil) derivados de 17 y 22, respectivamente. Todo sustituido amidas 5 fueron muy potentes inhibidores de la 3 H] espiperona [obligatorio en las membranas estriado de ratas con valores de IC50 de 0,5 a 5 nM. Por lo tanto, un volumen estérico relativamente grandes se pueden acomodar en el párrafo posición del grupo 2-MeO. Este trabajo también es compatible con la idea de que un resultado positivo, así como el potencial electrostático negativo se puede encontrar en esta posición. Un número seleccionado de los derivados también fueron investigados en vivo y se encontró que inhiben la apomorfina inducida por las respuestas de comportamiento en el mismo rango de dosis como el haloperidol y racloprida. Este nuevo grupo de benzamidas es adecuado para las investigaciones de la dopamina D-2 receptores en forma de etiqueta o sin etiquetar.

Potential antipsychotic agents. Part 8†. Antidopaminergic properties of a potent series of 5-substituted (−)-(S)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dimethoxybcnzaimides. Synthesis via common lithio intermediates

...........................

A series of 5-substituted (−)-(S)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-diniethoxybenzanndes were made by reaction of the corresponding benzoyl chlorides with (S)-1-ethylpyrrolidine-2-methylaruine (→ 14–16, 18–21). The acids required were prepared in a regiospecific manner from 5-bromo-2,3-dimethoxybenzoic acid which was protected as dihydrooxazole (→ 4–8), metalated, reacted with various electrophiles (MeI, EtI, BuBr, CC13CCl3 or MeSSMe), and hydrolyzed (→9–13). Alternatively, (-)-(S)-5-bromo-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-di-methoxybenzamide was treated with KH followed by BuLi and an electrophile (I2 or Me3SiCl) to give the 5-iodo and 5-(trimethylsilyl) derivatives 17 and 22, respectively. All 5-substituted amides were highly potent inhibitors of [3H]spiperone binding in rat striatal membranes with IC50 values of 0.5 to 5 nM. Thus, a relatively large steric bulk can be accomodated in the position para to the 2-MeO group. This work also supports the notion that a positive as well as negative electrostatic potential can be located in this position. A selected number of derivatives were also investigated in vivo and found to inhibit apomorphine-induced behavioural responses in the same dose range as haloperidol and raclopride. This new group of benzamides is suitable for investigations of dopamine D-2 receptors in labelled or unlabelled form.

VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "DELAGRANGE/SYNTHELABO/SANOFI AVENTIS" NOS ENVIAN LO SIQUIENTE:

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Veraliprida/Veralipride; orthomethoxybenzamide;

Veraliprida/Veralipride, se marcó con grupos trideuteromethyl por primera vez en la o-metoxi y más tarde en los respectivos o-y posiciones metoxi-m para las funciones benzamida.
benzaldehídos hidroxilados fueron los materiales de partida y (CD 3) 2 SO 4, el etiquetado de sustancias. Una síntesis conocida fue seguida de veraliprida-d 3.

Esta síntesis se modificó sustancialmente en los últimos pasos para la veraliprida-día 6 con la introducción de una reacción de intercambio de éster que aumentó el rendimiento global.

• Veralipride;
• orthomethoxybenzamide;
• deuterium labelled

Veralipride was labelled with trideuteromethyl groups first in the o-methoxy and later in both o-and m-methoxy positions respective to the benzamide functions. Hydroxylated benzaldehydes were the starting materials and (CD3)2SO4 the labelling substance. A known synthesis was followed for veralipride-d3. This synthesis was extensively modified in the final steps for veralipride-d6 by introducing an ester exchange reaction which increased the overall yield.

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¿qué delirium ni qué .....?

Para mujeres que no padeciamos de nada.

Expliquen, Expliquensen:

"QUE HICIERON CON TODAS NOSOTRAS QUE TOMAMOS ESE VENENO"

Los médicos de AP exigen a Jiménez que no invada su libertad de prescripción con los recortes en Farmacia

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VI REUNIÓN DEL FORO DE MÉDICOS DE ATENCIÓN PRIMARIA

Los médicos de AP exigen a Jiménez que no invada su libertad de prescripción con los recortes en Farmacia.

Han pedido una reunión con la ministra de Sanidad para exponer las principales preocupacines del colectivo

MADRID, 18 Oct. (EUROPA PRESS) -

Los médicos de Atención Primaria (AP) han manifestado este lunes su malestar con las políticas de recorte de gasto farmacéutico impulsadas desde el Ministerio de Sanidad y Política Social que, según el colectivo, "merman la libertad de prescripción del médico" y dejan a un lado la ética y la evidencia científica para darle prioridad a criterios economicistas.

Según ha explicado el presidente de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), el doctor Julio Zarco, "el médico de AP es soberano ante la prescripción de medicamentos y no debe verse estrangulado por los recortes en el gasto farmacéutico impuestos por las comunidades autónomas".

"Es indignante para la profesión ser el cancerbero de la Administración; el contrato social entre el médico y el paciente es mucho más potente que lo que puedan decir el ministerio o las comunidades", asegura Zarco, que ha expuesto las principales reivindicaciones del colectivo en representación de SEMERGEN, la Organización Médica Colegial (OMC), la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (semFYC) y la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap), entre otras participantes en este foro.

Entre ellas, el presidente de SEMERGEN ha destacado el conflicto existente con la homologación de los títulos de más de 4.000 médicos que se encuentran en una situación "ilegal" debido a la paralización del Real Decreto 1753/98. "Estos profesionales --comenta el doctor Zarco-- tienen plaza propia, pero no el título de Medicina Familiar, algo que debería haberse resuelto ya en 2008".

Mientras se desbloquea la situación, estos profesionales se encuentran en un escenario en el que "tienen muchos años de experiencia en esta disciplina, pero tienen la mitad de puntos para afrontar una oposición o pedir un traslado de centro que una persona que se haya sacado el título hace dos años o un médico extranjero que haya homologado su certificado", indica.

RETRASO EN LA INFORMATIZACIÓN DE LAS CONSULTAS

Por otra parte, la sexta reunión del Foro de la AP también ha servido para poner de manifiesto el retraso en la informatización de las consultas, que sólo llega al 50 por ciento, y que, además, "es diferente en cada una de las 17 comunidades y se está convirtiendo en una herramienta de control del gasto en lugar de ser sólo informativa", asegura el presidente de SEMERGEN.

Asimismo, de la reunión también ha salido la propuesta de concertar una reunión entre la ministra del ramo, Trinidad Jiménez, y los representantes del Foro de la AP, donde se le expondrán estas reivindicaciones y "se le hará saber que la profesión se está vertebrando" y que "no va a ser una 'chacha' para todo", destaca el doctor Zarco.

En esta línea, el representante del foro también ha subrayado que los médicos de AP se sienten "frustrados y defraudados" ante la ruptura del Pacto por la Sanidad, que es "una hoja de ruta imprescindible para mejorar el Sistema Nacional de Salud (SNS) en los próximos diez o veinte años y que está por encima de los intereses partidistas de los políticos".
.....................................

ESTA ASOCIACIÓN DESEA TRANSMITIR EL QUE NO ESTAMOS EN NADA DE "ACUERDO" EN QUE:

"NO PERMITIERAN LA ENTRADA AL PERIODISTA DE ACTA SANITARIA".

AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA " EL DESASTRE EN LA SALUD HUMANA, EN MUCHISIMOS AÑOS EN ESPAÑA"

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DEN UNA EXPLICACIÓN:

" GOBIERNO ESPAÑOL"

¿PORQUÉ NOS HICIERON ÉSTO?.

¿PORQUÉ?

AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA "HEMOS RECIBIDO EL SIGUIENTE MENSAJE"

Este medicamento peligroso, se estuvo recetando durante años a estas mujeres para aliviar los sofocos de la menopausia. Como suele ocurrir, en el prospecto no constaban los terribles efectos secundarios que produjo y sigue produciendo puesto que aún se sigue vendiendo en algunos países. No tuvo Ficha Técnica en más de dos décadas. A pesar de que se dispararon las alarmas en 1987, no se retiró de España hasta el 2005. Curiosamente, en la Asociación Agreal Luchadoras (más de 8.000 en todad España) piden ser tratadas por los mismos que les arruinaron la vida, con los mismos métodos, y con productos producidos por la misma industria que empujó sus vidas cuesta abajo hacia el infierno.

El problema es que los efectos secundarios de esta aberración no van a ser DIFICILES de detectar por el Agreal, pues el aumento de cánceres de mama, útero, psiquiátricos, neurológicos, cardiacos etc., van a ser muy fáciles de atribuir a esta salvajada.

Ni el Ministerio de Sanidad de España, ni los Laboratorios Sanofi Aventis, no cumplieron con las estrictas y diferente leyes sobre los medicamentos para humanos con el Agreal, como si se tratara de un “medicamentos fantásma en España”.

Hace 100 años ninguna mujer tomaba nada para los sofocos, y en esa época no se conocía a nadie que tuviera depresión o ansiedad y otras patologías.

Preguntado a varios médicos (que no desean que sean revelados sus nombres), indican que en Psiquiatría “no conocían que la Veraliprida” estuviera autorizada en España y que a estas mujeres “las metieron en un pozo sin salida”. "Únicamente es el Ministerio de Sanidad y Política Social, a quien le corresponde dar muchas explicaciones y no solo a estas pobres mujeres, también a nosotros los profesionales en medicina que estamos tratando a muchas de estas mujeres y las alternativas que tenemos son totalmente nulas para este tipo de sintomatologías, buscamos y buscamos para que puedan llevar estos problemas psiquiátricos pero no les hacen nada, debemos de andar con mucho cuidado, qué tipos de medicamentos podemos recomendarles ya que la Veraliprida, les han producido otros tipos de secuelas como la prolongación del QT., y con eso debemos de estudiar cuidadosamente los medicamentos psicóticos que no les perjudiquen aún más".

---------------------------

Gracias amig@ por escribirnos y mandarnos, este reportaje.

NO "LAS LUHADORAS DEL AGREAL EN ESPAÑA" AHORA QUE YA LO SABEMOS:

PRIMERO:

"QUE TODO ES IRREVERSIBLE LO QUE PADECEMOS POR EL AGREAL/VERALIPRIDA".

SEGUNDO:

DE ESOS "LABORATORIOS SANOFI AVENTIS" NO CONFIAMOS PARA NADA.

¿CÓMO VAMOS A CONFIAR SI CON EL AGREAL/VERALIPRIDE/A., EN OTROS PAISES DE LA UE., INDICABAN LO QUE REALMENTE ES LA VERALIPRIDA Y LO QUE PRODUCIA Y AQUI EN ESPAÑA, NO ADVERTÍAN DE NADA?.

¿ES PARA QUE NOSOTRAS CONFIEMOS?

NO NO NO

Hospital Universitario Son Espases "LAS LUCHADORAS DEL AGREAL" DE PALMA DE MAYORCA

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HOY ESTARÁ LA SRA. MINISTRA DE SANIDAD EN:

Palma de Mallorca para presidir la reunión del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, visitará el Hospital Universitario Son Espases.

COMO ES "NORMA HABITUAL DE LAS LUCHADORAS DEL AGREAL DE ESPAÑA" IR LAS QUE PODAIS E INDICARLE, CON RESPETO PERO SI ES PRECISO "A GRITOS":

QUE RECONOZCA "TODA LA VERDAD DE LO QUE NOS HICIERON CON EL AGREAL".

¡¡¡ BASTA YA DE SEGUIR MINTIENDO !!!

ACLIMAFEL/VERALIPRIDA "NOS MANDAN EL SIGUIENTE MENSAJE"

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hola quisiera saber como puedo dejar de tomar aclimafel?? llevo 4 años tomandolo y hace poco deje de tomarlo, pero tengo mucha depresion, si alguien me puede ayudar les agradeceria con todo mi corazon.
.................

Amiga Mejicana.
Este tipo de medicamento "no se puede dejar" sino es bajo control del médico.
Debes de ir a tu médico y le indicas que quieres dejar de tomar el Aclimafel/Veraliprida, te indicará las pautas a seguir y te mandará otra alternativa de medicamento para lo que "ya estás padeciendo por el Aclimafel".

Nosotras las mujeres españolas que estabamos tomando el Agreal/Veraliprida en 2005 "NO TUVIMOS ESA OPORTUNIDAD" de ir abandonándolo paulatinamente, nadie nos avisó, al contrario fuimos nosotras, cuando en farmacia se nos comunicó que estaba retirado (se podía comprar sin receta médica pero ya lo teníamos prescrito) las que al ir al médico, éste tampoco sabía nada.

Si que les pedimos a los médicos de México que fueran a la Facultad de medicina y se enteraran de un "estudio" sobre los Neurolépticos año 2002-2003 y que entre otras muchisimas cosas, indica dicho ESTUDIO:
“FACULTAD DE MÉDICOS” 2002-2003:

Indicaciones y accesorios
• Extensión atenuantes la expresión somática de los trastornos psicosomáticos, además de la psicoterapia (Dogmatil, ° Risperdal)
• Algunos trastornos neurológicos: el síndrome de Huntington hemibalismo Gilles de la Tourette, los tics del niño ( pimozida haloperidol), distonía, la degeneración coreiformes, hepatocerebral grave de náuseas LES o la corea de Sydenham
•, vómitos, hipo
• Mareos
• Dolor crónico por cáncer (levomepromazina = ° Nozinan) Trastornos
• sofocos después de la menopausia y hormonales (Agreal veraliprida
Efectos secundarios efectos mental
- Síndrome de indiferencia psicomotriz Incluye un estado de pasividad, debilidad, pérdida de las emociones, la denegación de contacto con el desinterés, y, a veces incluso un cierto grado de somnolencia diurna, que será esencialmente red con fenotiazinas o neurolépticos sedantes con herramientas versátiles para la reducción de la dosis. Puede ser reducida mediante la reducción de la dosis diaria, dividiendo a una toma única dosis diaria de noche, o eligiendo una molécula más adecuada.

- Los síntomas de la depresión, que a menudo consiguen una posibilidad con la disminución de una enfermedad psicótica tratados con neurolépticos (media de incidencia de 25%).
Se debe detectar y tratar un posible síndrome extrapiramidal desapercibido (reducción de la dosis o la adición de correctores). Se debe evitar la prescripción de antidepresivos durante un estado psicótico agudo con el fin de no aumentar los síntomas productivos (alucinaciones, etc.). En los casos en los trastornos depresivos que ocurren en la tierra psicóticos crónicos (especialmente la esquizofrenia), co-prescripción de antidepresivos pueden ser de beneficio.
- Neurolépticos somnolencia mal elegido o sedantes recetados a sobredosis de inducir una disminución en la vigilancia, lo que requiere reducir la dosis o un cambio en la asignación de la captura o un cambio en la medicación.
- Reactivaciones ansiedad acceso y delirante: alteran la mente efecto es así que cuando las encuentra signos extrapiramidales incrustado en el tema de sus síntomas delirantes y agravantes cuando la ansiedad despersonalización, o si utiliza dosis bajas de neurolépticos bipolar. En el primer caso, se le administrará una corrección en el segundo, aumentar la dosis o administrar una molécula es más sedante.
- Confuso acceso Raras sueño, que se relacionan la materia surout ancianos o sujetos también por sales de litio. Ellos requieren la interrupción del tratamiento y cualquier medicamento que podría dar lugar a episodios de confusión mental.
Efectos secundarios EE frecuencia moléculas quimioterapia a menudo involucrados Psicología es decir correctivas
- indiferencia psico-motor - Depresión - Somnolencia - reactivación ansioso - efectos de alteración mental: acceso Confuso-sueño + + + + fenotiazinas alifáticas y pipérazinées, butirofenonas + + + + * neurológicas,
Los primeros extrapiramidales
- distonía (discinesia) aguda - -
parkinsonismo - acatisia, tasikinésie, etc. * Late efectos extrapiramidales - discinesia tardía - distonía, acatisia tardía Epilepsia * + + + + + + + + + + + + fenotiazinas, butirofenonas raros y fenotiazinas y butirofenonas pipérazinées lo mismo todas las dosis, especialmente clozapina + + + + + + + (con excepción de temblor) b-bloqueantes, BZD autonómica 0 0 s - hipotensión - - Efectos de la atropina (sequedad bucal, estreñimiento, trastornos urinarios y el alojamiento) + + + + + + fenotiazinas alifáticas, algunas fenotiazinas, butirofenonas (haloperidol no) + alifáticos + + (heptaminol, etc), etc) + + + + s Hematológicas agranulocitosis con clozapina en esencia, rara vez con más moléculas convencionales hiperprolactinemia endocrinos, dismenorrea, síndrome de amenorrea-galactorrea + + fenotiazinas piperidina, éthylbenzamides + / -.. bromocriptina mixta - hacer de peso - disminución de la libido + + + + fenotiazinas antidépresseu éthylbenzamides estilo de vida RS Cuadro VIII: Importantes efectos secundarios psiquiátricos y neurológicos de los neurolépticos. * Los efectos neurológicos - efectos extrapiramidales * A principios de distonía aguda que ocurren dentro de las 36 horas, que son más comunes entre los hombres jóvenes. A veces puede aparecer más tarde en una dosis reducida.
El tratamiento preventivo es controvertido. El consenso se estableció en detrimento de la utilización sistemática de los marcadores, la relación beneficio / riesgo se considera demasiado negativo (riesgo de mayor incidencia de la discinesia tardía). - Finales de efectos extrapiramidales * Discinesia tardía planteadas son las que se considera la introducción del tratamiento con neurolépticos, que son graves, discapacitantes e irreversibles. El cuadro clínico hace que el síndrome hipercinético con movimientos involuntarios y repetitivos, sin rumbo, por lo general se describe en dos modelos - el síndrome orofacial o jerga masticatoria orales, a menudo con la masticación, protrusión, movimientos vermicular de la lengua, hacer muecas, cerrando lengua y los labios, soplando, blefaroespasmo - síndrome axial y periférica, aunque es raro, asociado a los movimientos anteriores con los miembros coreoatetoides, balanceando, la pelvis o la rotación del tronco saliente, caminan como patos o disfagia anormal de ESO o de la faringe con , disfonía, dificultad para respirar. La discinesia tardía, permanente o intermitente, baja en reposo y durante el sueño, cuando gesto voluntario (habla, escritura a mano). El sujeto permanece indiferente ante el desorden social a pesar de las molestias que causa. etc. etc.

AMIGA "ESA BARBARIDAD PARA MUJERES TOTALMENTE SANAS"

TE HAN Y NOS HAN :

"ARRUINADO NUESTRA SALUD Y VIDA"

VERALIPRIDE: VERDADERO "DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE DEPARKINSON AU CABINET DU GÉNÉRALISTE

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DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON AU CABINET DU GÉNÉRALISTE

Atelier 1 : MALADIE DE PARKINSON

IDIOPATHIQUE ET SYNDROMES

PARKINSONIENS, DIAGNOSTICS

FORMATEURS :

Docteurs Isabelle BONNET, Kamel MASMOUDI, Marc ALBERGE et André LECAREUX

SOMMAIRE
Pour le lecteur pressé Page 3
Correction du test 4
Cas clinique N° 1 5
Cas clinique N° 2 7
Cas clinique N° 3 8
Cas clinique N° 4 10
Cas clinique N° 5 12
Maladie de Parkinson idiopathique et syndromes parkinsoniens 14
Présentations cliniques 17
Critères évolutifs 19
Syndromes parkinsoniens dégénératifs 20
Autres étiologies 23

POUR LE LECTEUR PRESSÉ
Dans la MP à son début, le tremblement de repos est discret et intermittent, apparaissant à la fatigue et à l’émotion, ou au stress ; pour le démasquer il faut bien observer le patient en début
de consultation et faire une épreuve de calcul mental.
L’akinésie n’est pas pathognomonique de la MPI, elle est le reflet du manque d’initiation motrice avec perte du mouvement automatique, elle existe dans d’autres syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques, ou dans la paralysie supra nucléaire progressive.
L’hypertonie ou la rigidité, un élément important de la triade parkinsonienne, est plastique à la
différence de l’hypertonie pyramidale qui est élastique.
Dans le SP, le patient peut présenter une forme quasi tremblante pure, ou forme akinétohypertonique sans tremblement. Si le syndrome parkinsonien est pur, il n’est pas nécessaire de réaliser un scanner cérébral.
En plus des neuroleptiques et neuroleptiques cachés, qui ont une action anti-dopaminergique
directe, d’autres familles de médicaments peuvent provoquer un syndrome parkinsonien.
La dépression est fréquente dans la maladie de parkinson, une vraie dépression peut précéder ou inaugurer la maladie, à ne pas confondre avec une fausse dépression du fait de l’amimie, de
l’akinésie, de l’asthénie qui témoigne d’une maladie de parkinson.
La maladie de Wilson - qui reste très rare - est liée à une accumulation du cuivre dans les noyaux gris centraux et peut être responsable de syndromes extrapyramidaux, comme les dystonies, les tremblements et le syndrome parkinsonien.

Dans la MP, l’essentiel des lésions concerne le neurone dopaminergique de la pars compacta du
locus Niger mais il existe d’autres lésions à moindre degré dans d’autres structures comme le
locus céruleus.

TEST 1
Affirmations VRAI FAUX NSP
Seuls les neuroleptiques qui bloquent les récepteurs D2striataux
sont responsables de syndromes parkinsoniens idiopathiques.
X
Le tremblement de repos de la Maladie de Parkinson est constant
et permanent dès son apparition.
X
L’akinésie est pathognomonique de la Maladie de Parkinson. X
L’hypertonie de la rigidité extrapyramidale est élastique. X
Le Véralipride utilisé dans le traitement des bouffées de chaleur
de la ménopause peut provoquer un syndrome parkinsonien.
X
Un syndrome parkinsonien débutant avant 40 ans doit faire
rechercher une maladie de Wilson.
X
La triade neurologique du Syndrome parkinsonien (akinésie,
tremblement et rigidité) est toujours présente au bout de quelques
mois d’évolution.
X
Bien que le diagnostic de la maladie de Parkinson soit clinique, il est
prudent et nécessaire de réaliser un scanner cérébral.
X
CAS CLINIQUE N°1

M. Basil BAZAROFF, âgé de 60 ans vient vous consulter pour un problème de tremblement. Il
s’inquiète car son oncle maternel avait une maladie de Parkinson. Il vous signale que son
tremblement est ancien mais qu’il s’est majoré récemment, surtout lors de l’émotion et du stress (il est marchand de canons à l’étranger !).

1. Quelles questions allez-vous poser au patient et à son épouse présente, lors de la
consultation ?

- Préciser date du début : depuis quelques semaines, quelques mois, quelques années, type de
survenue, brusque ou progressif, depuis : intermittent ou permanent, survenue au repos ou à
l’action

- La topographie : le chef, un membre, plusieurs membres

- Les facteurs favorisants : stress, anxiété, émotion, fatigue, orthostatisme

- Rapport éventuel avec la prise d’un médicament et effets d’amélioration ou d’aggravation

- Gêne ressentie à l’écriture, à l’alimentation, à l’activité de bricolage, psychique

- Description par l’épouse : tremblements de repos, d’action

2. Comment allez-vous analyser sémiologiquement son tremblement ?

- Analyse globale par l’observation pendant l’interrogatoire, allure organique ou non du
tremblement, présent ou non au repos, à l’action, gênant ou pas le déshabillage.

3. Quelles sont les manoeuvres à réaliser ?

a) L’épreuve du calcul mental : sujet assis mains posant sur le bord cubital, bien détendu,
faire compter de deux en deux, faire une opération mentale, présence d’un
tremblement uni ou bilatéral, répéter l’épreuve sujet en décubitus pour rechercher
un tremblement des membres inférieurs.

b) Manoeuvre de Barré : bras tendus à l’horizontale, tremblements fins menus ou plus
amples à composante myoclonique

c ) Épreuve du Bretteur : opposition des index bras à l’horizontale, tremblement
d’attitude uni ou bilatéral, asymétrie de l’atteinte.

d ) Épreuve doigt-nez, hypermétrie dans le syndrome cérébelleux, oscillations
rythmiques lors du geste dans la dyskinésie volitionnelle.

e) Test du verre d’eau plein, le patient tremblant a tendance à prendre par la main qui
tremble le moins ou avec les deux mains, grande hésitation, renverse tout et repose
le verre rapidement.

f) Test de l’écriture : analyse de l’écriture sur deux ou trois lignes dictées ou
spontanées.

4. Quelle sera la première étiologie que vous allez rechercher ?

 CAUSE IATROGENE

Se baser sur les faits chronologique et la nature du médicament pris, ne pas hésiter à ouvrir le
VIDAL®, quelques exemples de famille responsables de tremblements : les psychotropes
neuroleptiques, neuroleptiques cachés, antidépresseurs tricycliques, IRSS, antiépileptiques :
Acide valproïque et Valproate de sodium, thymorégulateurs : Lithium, Valpromide, Divalproate de sodium, Inhibiteur calcique : Flunarizine, Anti-arythmiques : Amiodarone, Bêta-stimulants,
hormones thyroïdiennes : Lévothyroxine, etc.

CAS CLINIQUE N°2

Mme Bianca CASTAFIORE, âgée de 58 ans, ménopausée depuis 3 ans, souffre de bouffées de
chaleur traitées par un médicament. Elle vous consulte pour un tremblement de repos de la main droite et, parfois, des deux cotés et surtout d’une modification de son écriture et de sa
signature (difficile de signer les autographes dans ces conditions).

1. Quels éléments de l’énoncé peuvent vous faire évoquer un syndrome parkinsonien ?
Le tremblement de repos qui caractérise le syndrome parkinsonien, les problèmes
d’écriture qui évoquent une micrographie et qui rendent la signature méconnaissable.

2. Quels sont les autres signes parkinsoniens que vous allez rechercher
systématiquement ?

Faire préciser par l’interrogatoire les modifications de la marche, de l’équilibre, de la
rapidité du geste. Bien analyser la marche : perte du ballant d’un bras, désynchronisation
du pas, décomposition du demi-tour. Faire réaliser au patient les « marionnettes » ;
rechercher la rigidité (hypertonie avec sensibilisation par la manoeuvre de froment).

Rechercher les réflexes archaïques pollico-palmo-polliculomentonnier, rechercher le
réflexe nasopalpébral : inépuisable. Rechercher une exagération des réflexes de
posture : lors de la dorsiflexion passive du pied, persistance du relief du tendon du
jambier antérieur, faire le reste de l’examen neurologique à la recherche de drapeau
rouge, par exemple un Babinski bilatéral.

3. Faut-il prescrire des examens complémentaires et lesquels ?

Selon le diagnostic évoqué, si le syndrome parkinsonien est pur, pas de nécessité de bilan
radiologique, si le sujet est plus jeune, dosage biologique de la cuprémie céruléoplasmine.
L’interrogatoire révèle que la patiente prenait du Véralipride pour ses bouffées de chaleur post
ménopausiques, ce médicament est un neuroleptique caché responsable de l’apparition de troubles extrapyramidaux.

4. Quelle attitude thérapeutique adoptez-vous ?

Conduite à tenir : arrêt du Véralipride, suivre l’évolution clinique sur quelques semaines à
quelques mois, dans le cas particulier régression totale des troubles sans rechute après
plusieurs années de suivi, ceci prouve la nature iatrogène du syndrome parkinsonien.

CAS CLINIQUE N°3

Mme CLAIRMONT, âgée de 30 ans, aux antécédent d’hépatite il y a un an, anxieuse de nature
(elle est mariée avec un cinéaste), avec des plaintes somatiques diffuses, notamment des
fourmillements des extrémités par moments et des douleurs lombaires, elle se plaint de
difficultés d’écriture depuis 2 ou 3 ans avec tremblement et crispation de sa main droite. Elle se
dit maladroite car renverse souvent le café à côté de la tasse quand elle fait le service.
Son ami décrit un authentique tremblement de repos des mains lorsqu’elle regarde tranquillement la télévision.

L’examen neurologique retrouve une rigidité extrapyramidale avec une certaine akinésie lors de
l’écriture, mais il n’y a pas de micrographie.

1. Que pensez-vous de ses problèmes d’écriture ?

Le problème d’écriture évoque : soit un tremblement, soit plutôt une dystonie dans sa forme
tremblante ; la crispation de la main au cours de l’écriture évoque une crampe de l’écrivain donc
une dystonie focale.

2. Que pensez-vous de ses tremblements ?

Il s’agit d’un tremblement mixte :

- Tremblement de repos décrit par son ami (détendue devant la télé)

- Tremblement d’attitude lorsqu’elle verse le café qui est souvent associé à une dyskinésie
volitionnelle.

3. S’agit-il d’une maladie de Parkinson ?

Il peut s’agir d’un parkinson juvénile, vu l’âge et la présence du syndrome parkinsonien
(tremblements de repos, rigidité et akinésie), les dystonies sont fréquentes dans cette
forme, mais le sujet est jeune, avec troubles psychiques et antécédents d’hépatite, doit
faire rechercher une maladie de Wilson.

4. Faut-il demander un bilan biologique et lequel ?

Oui, bilan hépatique, cuprémie, cuprurie, céruléoplasmine. Dans la maladie de Wilson,
diminution de la céruléoplasmine avec cuprémie normale ou augmentée, accumulation du
cuivre dans le foie, le système nerveux central et au niveau de la cornée.

5. Faut-il demander des examens neuroradiologiques et dans quel but ?
Oui, IRM cérébrale qui peut montre en séquences T2 un hyper signal au niveau des
striatums, des pallidums et des thalamus, liés à l’accumulation du cuivre, de même il faut
faire un bilan ophtalmologique à la recherche d’un anneau vert cornéen.

CAS CLINIQUE N°4

M. DUPONT (ou DUPOND ?), âgé de 60 ans vous consulte pour un trouble de l’équilibre,
d’installation progressive depuis quelques mois, avec quelques chutes, il existe aussi une
dysarthrie modérée.
L’examen trouve : Une hypertonie en roue dentée bilatérale
Un faciès akinétique
Une perte du balancement des bras
Une instabilité au demi-tour
Une dysarthrie

1. Quels diagnostics peut-on évoquer ?
L’énoncé oriente vers une Maladie de Parkinson dans sa forme akinéto-hypertonique (faciès figé, roue dentée bilatérale, perte du ballant des bras à la marche), néanmoins les chutes fréquentes et précoces témoignent d’une instabilité posturale nettement plus marquée que dans une maladie de Parkinson, de même que la dysarthrie précoce.
Ces éléments doivent faire rechercher une autre étiologie d’autant que la réponse à la L-Dopa est mauvaise.
Un traitement par L-Dopa + Bensérazine (125 mg x 3 par jour) apporte quelques petites
améliorations objectives, mais il se dit non amélioré car il présente toujours des chutes.

2. Quel diagnostic faut-il rechercher ? Sur quels éléments cliniques ?

a) Une Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP) :

 Si on constate une parésie de la verticalité du regard surtout vers le haut.

 La fréquence des chutes par rétropulsion et l’attitude en rectitude du patient
avec retrocollis, qui contraste avec l’attitude en flexion du Parkinsonien.

 La dysarthrie précoce et la faible réponse à la L-Dopa.

b) Une atrophie multisystémique

 Si présence d’éléments dysautonomiques comme les troubles vésicaux
(incontinence, vidange incomplète) et une hypotension orthostatique.

 Un syndrome cérébelleux.

c) Une démence à corps de Lewy

 Si troubles cognitifs même modérés et fluctuants.

 Si phénomènes hallucinatoires visuels complexes.

3. Faut-il faire des explorations complémentaires ?

OUI

En plus d’un bilan psychométrique qui peut orienter le diagnostic, on peut réaliser :

 Une IRM encéphalique qui montrera :

- Une atrophie du mésencéphale dans les PSP

- Une atrophie du Putamen et de la protubérance dans l’atrophie multisystémique avec, en T2, un hyposignal du Putamen dans sa partie postérieure et un hypersignal en bande le bordant bilatéralement, mieux visible en coupe coronale.

Éventuellement on pourra réaliser selon les cas :

 Étude du débit sanguin cérébral

 DAT Scanner

 PET Scanner

CAS CLINIQUE N°5

Monsieur Mik EZDANITOFF, 55 ans, se plaint depuis plusieurs mois de phénomènes akathisiques (Akathisie = Piétinement incessant qui accompagne souvent le syndrome Parkinsonien. Forme de dyskinésie induite par les Phénothiazines, se traduisant par un besoin de bouger et par des
mouvements incessants des jambes.), avec des impatiences au niveau des jambes, qui se sont
majorées au repos et aggravées progressivement. Ces troubles sont responsables d’une insomnie avec somnolence diurne. Une polysomnographie exclut un SAS, mais enregistre des mouvements périodiques des jambes.
Dans les antécédents, on trouve : une HTA révélée par des acouphènes, un diabète de type 2 et
une hypercholestérolémie.

Le traitement comporte : un IEC (Fosinopril + Hydrochlorothiazide), un Anti-ischémique
(Trimétazidine), un AAP (Aspirine 75 mg) et un Hypnotique (Lormétazépam).

Le bilan biologique est normal.

L’examen trouve - en plus des phénomènes akathisiques avec sensations de déséquilibre à la
marche - un faciès figé, un pas ralenti avec perte du ballant des bras, une rigidité avec roue
dentée bilatérale aux membres supérieurs. Il n’y a pas de signes en faveur d’une atteinte
périphérique et le reste de l’examen neurologique est normal.

1. Quel est le diagnostic le plus probable ? Sur quels arguments ?

Il s’agit d’un syndrome Parkinsonien car :

 Akinésie : faciès figé et perte du ballant

 Hypertonie extrapyramidale : roue dentée

 Déséquilibre à la marche

2. Quelle en est en l’étiologie ?

L’apparition chez un sujet jeune avec un bilan biologique normal d’un syndrome parkinsonien doit faire rechercher une cause iatrogène.
Ici il s’agit de la Trimétazidine.

3. Quelle sera la conduite thérapeutique ?

L’arrêt de la Trimétazidine sans modifications des autres thérapeutiques, ce qui a permis
la disparition en quelques semaines de toute la symptomatologie. Six mois après M.
EZDANITOFF ne se plaint plus de phénomènes akathisiques et le sommeil est redevenu
pratiquement normal.

LA MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE
ET LES SYNDROMES PARKINSONIENS

I INTRODUCTION

La maladie de parkinson décrite par James Parkinson en 1817 sous le terme de « paralysie
agitante » est la plus fréquente des maladies neurologiques dégénératives après la maladie
d’Alzheimer, la maladie de parkinson représente les _ des syndromes parkinsoniens, elle touche
environ 1% des sujets de plus de 60 ans, 1,25 homme pour une femme, l’âge moyen de début est de 55 ans, plus ou moins 11 ans, l’incidence approximative serait de 17 cas pour 100000 habitants par an, augmentant avec l’âge avec un pic entre 70 et 79 ans. L’origine génétique de la maladie, c'est-à-dire les formes familiales, sont environ de 10% des cas. Plusieurs formes monogéniques ont été identifiées avec des transmissions autosomiques soit récessives soit dominantes (PARK jusqu’à PARK11).

La maladie de parkinson est due à une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la "pars compacta" du Locus Niger avec présence de corps de Lewy. La symptomatologie clinique
n’apparaît qu’après une baisse de 70% de la dopamine au niveau du striatum. L’atteinte est
asymétrique, et le restera pendant toute l’évolution de la maladie.

II SEMIOLOGIE CLINIQUE DU SYNDROME PARKINSONIEN

Poser le diagnostic de maladie de parkinson reste clinique d’où l’importance de la sémiologie.
A - LA TRIADE

- Tremblement

- Hypertonie ou rigidité

- Bradykinésie et akinésie

1) Le tremblement


C’est un tremblement de repos 4 à 8 cycles par seconde, exagéré par l’émotion, la fatigue et la
concentration intellectuelle comme le calcul mental, disparaît ou s’atténue à l’action, disparaît
pendant le sommeil, débute de façon unilatérale au début intermittent puis de plus en plus
constant, touche le membre supérieur, le membre inférieur et la face (lèvres, houppe du menton), il peut manquer dans les formes akinéto-rigides pures. Il peut être associé ou précédé d’un tremblement d’attitude dans 5 à 10 % des cas.

2) Hypertonie

Elle est plastique en tuyau de plomb : résistance constante à l’étirement cédant par à coups d’où le phénomène de la roue dentée, sa recherche doit être sensibilisée par la manoeuvre de froment (pendant sa recherche, on demande au patient d’effectuer un mouvement volontaire de l’autre côté), la rigidité parkinsonienne s’accompagne d’une exagération des réflexes de posture : le raccourcissement passif d’un fléchisseur donne une contraction franche et persistante (se recherche au niveau du jambier antérieur ou du biceps brachial).
L’hypertonie des fléchisseurs rend compte de l’attitude du parkinsonien en flexion, tête, tronc,
membres, il s’agit d’une attitude « du skieur alpin », elle explique aussi le signe de l’oreiller
psychique

3) L’akinésie

Elle se traduit par la difficulté, parfois l’impossibilité d’initier un acte volontaire, une raréfaction
des mouvements réflexes et une perturbation du mouvement automatique, le patient est avare de ses mouvements d’où une lenteur dans l’exécution des gestes.
Le faciès devient figé : faciès du joueur de poker avec anémie.
Akinésie des membres supérieurs lors des mouvements des marionnettes.
Akinésie de la marche qui débute par une perte du ballant d’un bras, puis un ralentissement du
pas avec marche à petits pas et désynchronisation du pas.
L’akinésie intervient dans la micrographie de fin de ligne.
L’akinésie nocturne est responsable de difficultés pour se retourner dans le lit.

B AUTRES SIGNES

1) Instabilité posturale : apparaît dans l’évolution de la maladie et participe de façon importante au handicap, apparaît dans certaines circonstances (passage étroit, monter une échelle, les
escaliers, lors du _ tour rapide ou lors de pratique de certains sports au début de la maladie,
comme le ski, le vélo) il s’agit d’un facteur de risque pour les chutes traumatisantes.

2) Troubles neurovégétatifs
- Hypersialorrhée
- Hypersécrétion sébacée (faciès luisant, faciès pommadé)
- Troubles vasomoteurs
- Hypotension artérielle orthostatique

3) Troubles psychiques

La dépression est très fréquente et peut précéder la survenue de la maladie, à ne pas confondre
avec la pseudo-dépression liée au faciès triste du parkinsonien et de l’akinésie.

4) Autres

Dysarthrie au début de la maladie, légère perte de l’expression ou de la diction avec diminution
du volume de la voix, puis la voix devient monotone avec un débit rapide, avec phénomène de
palilalie et des tachyphémies paroxystiques

- Vivacité des réflexes médians : réflexe nasopalpébral inépuisable
- Présence de réflexes archaïques
* Pollicomentonnier bilatéral
* Palmomentonnier bilatéral
* Polliculomentonnier bilatéral

- Les ROT sont vifs, pas de Babinski.

III PRESENTATIONS CLINIQUES

1/ Maladie de parkinson débutante

a) Tremblement de repos unilatéral : intermittent au début et parfois ressenti comme un tremblement interne par le patient, non visible par l’entourage.

b) Forme akinéto-hypertonique pure, réduction de l’initiative motrice avec lenteur des gestes d’un côté avec réduction unilatérale du ballant d’un bras, une hypertonie unilatérale, une tendance à la micrographie lors de l’écriture.

c) Attention aux formes trompeuses

- Début pseudo-rhumatismal, douleur scapulaire avec ankylose d’une épaule

- Dépression après 60 ans, chez un patient sans antécédent psychiatrique

- Forme unilatérale pseudo-hémiplégique : akinésie très importante d’un hémicorps

2/ Progression de la maladie

Classification de HOEHN et YAAR en 5 stades de gravité, voire annexe

Stade 1 : unilatéralité des symptômes, gêne fonctionnelle discrète

Stade 2 : bilatéralisation des troubles avec persistance de l’asymétrie, le handicap fonctionnel
est patent mais modéré

Stade 3 : phase d’état avec apparition d’instabilité posturale et symptôme invalidant pour la
marche

Stade 4 : perte d’autonomie, besoin d’aide mais garde la possibilité de se tenir debout et se
déplacer avec chutes fréquentes. Perte quasi-totale de l’autonomie.

Stade 5 : perte quasi-totale de l’autonomie

3/ Maladie de parkinson au stade évolué.

A ce stade, on remarque l’importance des troubles moteurs axiaux.
Les fluctuations motrices avec akinésie de fin de dose.
Akinésie du petit matin.
Apparition de dyskinésies de milieu de dose, de début et de fin de dose.
Phénomènes on-off
Dystonie du petit matin
Dystonie en période off.
Apparition d’une démence parkinsonienne chez 20 à 30 % des parkinsoniens, elle survient
quelques années après le début de la maladie avec ralentissement psychique, troubles de la
mémoire, dysfonctionnement frontal, troubles visio-spatiaux, hallucinations vespérales et idées
délirantes.

IV CRITERES EVOLUTIFS EN FAVEUR D’UNE MALADIE DE PARKINSON

⇒ Début unilatéral
⇒ Présence d’un tremblement de repos
⇒ Evolution progressive
⇒ Amélioration signification (supérieure à 70% par la L-DOPA)
⇒ Mouvements choréiques induits par la L-DOPA.
⇒ Sensibilité à la L-DOPA supérieure à 4 ans (lune de miel)
⇒ Durée d’évolution supérieure à 9 ans

Attention pas de présence de signe d’alerte, c'est-à-dire pas de drapeau rouge

Les signes d'alerte devant un syndrome parkinsonien

• Instabilité posturale et chutes fréquentes
• Dysphagie, dysarthrie précoce, syndrome pseudobulbaire
• Dysautonomie sévère et précoce (initiale ou <2ans)>

V SYNDROMES PARKINSONIENS DEGENERATIFS AUTRES QUE LA MALADIE DE PARKINSON Réf François Tisson neurologie n°6 Déc. 1998 1/) Atrophie multisystématisée (AMS) Il s’agit d’une atrophie de plusieurs systèmes regroupant des entités différentes comme l’atrophie au niveau olivo-cérebelleux, l’atrophie striatonigrique, le syndrome de Shy et Drager. Tableau critères consensuels pour le diagnostic d’atrophie multisystématisée (MSA) Minneapolis 2) Syndrome de Steele Richardson Olszewski ou paralysie supranucléaire progressive (PSP), se caractérise par l’hyperextension avec chutes fréquentes et paralysie de l’élévation du regard. Critères d'inclusion Critères d'exclusion Critères en faveur Possible : 1. Début progressif 2. Début après 40 ans 3. Paralysie supranucléaire verticale ou lenteur des saccades verticales et instabilité posturale avec chutes dans la première année 4. absences d'autres maladies pouvant expliquer les troubles indiqués dans les critères d'exclusion Probable :

• 1+2

• 3: paralysie supranucléaire et instabilité posturale avec chutes dans la première année.

• +4 Certain :

• Probable cliniquement et examen neuropathologique typique.

• Encéphalite récente

• Main étrangère, signes sensitifs corticaux , atrophie frontale ou temporo-pariétale

• Hallucinations, délires non iatrogènes.

• Démence corticale type Alzheimer (aphasie, apraxie, agnosie)

• Syndrome cérébelleux précoce ou prédominant.

• Dysautonomie marquée ou précoce

• Syndrome parkinsonien asymétrique sévère

• Anomalies neuroradiologiques structurales.

• Maladie de Whipple confirmée

• Syndrome parkinsonien symétrique et proximal.

• Postures anormales du cou, retrocollis.

• Réponse à la Lévodopa absente ou pauvre.

• Dysphagie et dysarthrie précoces.

• Troubles cognitifs précoces. Tableau ; critères du diagnostic clinique de la maladie de Steele-Richardson (NINDS-SPSP) 3) Dégénérescence cortico-basale : très rare Syndrome akinéto-hypertonique unilatéral Contracture et dystonie en flexion Des signes corticaux avec notamment une apraxie et des troubles sensitifs pariétaux Critères d'inclusion Critères d'exclusion

• Histoire chronique progressive

• Début asymétrique (parole, dyspraxie, dysphasie inclus)

• Troubles des fonctions supérieures avec soit : a. Apraxie idéomotrice b. Troubles sensitifs corticaux c. Membre étranger

• Trouble du mouvement avec syndrome akinéto-rigide résistant à la L Dopa avec soit : a. Posture dystonique du membre b. Myoclonies focales réflexes ou spontanées

• Réponse à la L-Dopa (autre qu'aggravation légère à l'arrêt)

• Tremblement de repos parkinsonien typique

• Dysautonomie sévère incluant hypotension posturale symptomatique, incontinence urinaire ou fécale, constipation avec fécalome répétés.

• Présentation de troubles cognitifs autre qu'une apraxie ou des troubles de la parole et du langage.

• Présence de démence (DSM IV) alors que le patient est encore ambulatoire Proposition de critères du diagnostic clinique de dégénérescence cortico-basale 4) Démence à corps de Lewy (DCL) Début soit par une démence soit par un syndrome parkinsonien puis association des deux avec hallucinations précoces et sensibilité aux neuroleptiques 1. Requis Détérioration cognitive progressive suffisante pour interférer avec une activité sociale ou professionnelle normale. Des troubles prédominants et persistants de la mémoire peuvent manquer au début mais habituels avec l'évolution. Des déficits aux tests d'attention et des performances frontales sous-corticales et visuospatiales peuvent être particulièrement marqués. 2. Deux des signes cardinaux pour le diagnostic de forme probable, un pour une forme possible

• Cognition fluctuante avec variations prononcées dans l'attention et éveil comportemental

• Hallucinations récurrentes habituellement bien systématisées et détaillées 3. Arguments en faveur

• Chutes répétées

• Syncope

• Perte de conscience transitoire

• Sensibilité aux neuroleptiques

• Délire systématisé

• Hallucinations d'autres modalités

4. Critères d'élimination

• AVC : signes focaux ou imagerie

• Maladie générale ou cérébrale pouvant expliquer le tableau clinique.

• Consensus sur les critères du diagnostic clinique du consortium sur la démence à Corps de Lewy

VI AUTRES ETIOLOGIES DU SYNDROME PARKINSONIEN

1) Toxiques - Intoxication grave au monoxyde de carbone (CO) - Intoxication au manganèse Les médicaments (iatrogènes) - Les neuroleptiques classiques - Les neuroleptiques cachés - Antiémétiques (Métopinazine, Métoclopramide) - Traitement des bouffées de chaleur (Véralipride) - Hypnotiques (Mépromabate-Acéprométazine, Clorazépate-Acéprométazine- Acépromazine) - - Autres médicaments calcium bloqueur : Fluazirine - Antiépileptique : Valproate de Na - Thymorégulateurs : Divalproate de Na et sels de Lithium. - Autres : Trimétazidine - Autres toxiques MPTP, il s’agit d’un produit retrouvé comme impureté dans l’héroïne touche les sujets toxicomanes jeunes.

2) Maladie métabolique : maladie de Wilson Sujet jeune, antécédent d’atteinte hépatique, antécédent psychiatrique, en plus du syndrome de parkinson, il existe des dystonies.

3) Vasculaire : parkinsonisme du syndrome pseudo bulbaire dans l’état lacunaire

4) Traumatique maladie des boxeurs (Mohamed Ali)

5) Tumorale : tumeur du 3ème ventricule, tumeur frontale

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON AU CABINET DU GÉNÉRALISTE Atelier 2 : ÉVOLUTION ET MÉDICAMENTS DE LA MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE FORMATEURS : Docteurs Isabelle BONNET, Kamel MASMOUDI, Marc ALBERGE et André LECAREUX SOMMAIRE Pour le lecteur pressé Page 28 Correction du test 29 Cas clinique N° 6 30 QROC : références DOROSZ® 2007 32 Traitements de la MPI 35 L-Dopa 35 Agonistes dopaminergiques 36 ICOMT 37 IMAO B 39 Adamantanes 41 Anticholinergiques 42 Rappel des messages 28 POUR LE LECTEUR PRESSÉ Par définition, une maladie de parkinson idiopathique doit répondre au traitement par la L-Dopa et cette bonne sensibilité va durer quelques années, il s’agit de la lune de miel. Concernant la L-Dopa, il faut limiter la compétition avec le bol alimentaire qui peut favoriser sa dégradation en Dopamine qui, elle, ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Devant un syndrome parkinsonien induit par un neuroleptique, il faut rediscuter de l’indication de ce dernier, si l’indication de la poursuite du neuroleptique est posée, on utilisera alors un anticholinergique ; la L-Dopa n’agit pas car le récepteur D2 striatal est occupé par le neuroleptique. Les ICOMT doivent êtres prescrits simultanément à la L-Dopa, car ils ne passent pas seuls la barrière hémato-encéphalique. Mais ils augmentent au niveau cérébral la biodisponibilité de la Dopamine en bloquant sa dégradation. L’adénome de prostate et le glaucome à angle fermé sont des contre-indications des anticholinergique mais même en dehors de ces deux situations, l’utilisation de cette famille n’est pas bien tolérée après 70 ans, car les troubles psychiques avec confusion et hallucinations sont fréquents. Après quelques années d’utilisation sans problème du Pergolide, agoniste ergoté, des cas d’atteinte des valves cardiaques ont été décrites liée à des doses cumulées importantes. TEST 2 Affirmations VRAI FAUX NSP Les Inhibiteurs de la Cathéchol-O-Méthyl Transférase (ICOMT) doivent être prescrits simultanément à la L-Dopa. X La maladie de Parkinson est due à une dégénérescence des neurones dopaminergiques du Locus Niger. X Une dépression chez un patient de 60 ans sans antécédents psychiatriques doit faire rechercher une maladie de Parkinson. X Il est intéressant de prescrire la L-Dopa au cours du repas. X Les anti-cholinergiques sont bien tolérés chez le sujet âgé s’il ne souffre pas de Glaucome ou d’adénome prostatique. X Le Pergolide (agoniste dopaminergique ergoté) peut être responsable de lésion des valves cardiaques. X Un syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques peut être traité par la L-Dopa. X La maladie de Parkinson est significativement améliorée pendant plusieurs années par la L-Dopa. X CAS

CLINIQUE N°6 M. Isidore BOULLU, marbrier de 72 ans (retraité à 70 ans) sans antécédents particuliers, en dehors d’une dépression traitée par un Tricyclique et un Hypnotique depuis un an (il n’a jamais pu réparer une marche du Château de Moulinsart). Il vous consulte alors que son humeur s’est nettement améliorée, mais se sent fatigué et souffre de son épaule droite. Madame BOULLU le trouve vieilli depuis sa retraite. Elle le trouve beaucoup moins dynamique et d’avantage « rhumatisant » (elle doit l’aider pour se relever du fauteuil ou se retourner dans son lit). Il ne monte plus les escaliers ( !...) comme d’habitude et ressent le besoin de « se tenir », il a aussi parfois un tremblement du menton quand il regarde la télévision.

1. Quels sont les éléments de l’énoncé qui peuvent vous faire évoquer un syndrome parkinsonien ?

a) Une dépression après 60 ans chez un patient sans antécédents psychiatriques peut précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson. Parfois il s’agit d’une pseudo-dépression du fait de la présence d’un faciès figé (triste ?), d’une asthénie et d’une akinésie.

b) Une douleur de l’épaule : la pseudo périarthrite scapulo-humérale est secondaire à l’akinésie (une articulation qui ne travaille pas devient douloureuse !).

c) L’akinésie qui entraîne une difficulté pour se retourner dans le lit avec demande d’aide. d) Tremblement de repos de la houppe du menton.

2. Comment allez-vous chercher ces éléments par l’examen clinique ?

a) On va rechercher un syndrome akinéto-hypertonique :

 Faciès figé, ralentissement du pas, perte du ballant d’un bras, akinésie des membres supérieurs (mouvement des marionnettes)

 Rechercher une hypertonie, avec renforcement du tonus en tuyau de plomb et le phénomène de la roue dentée, sensibilisée par la manoeuvre de Froment.

b) Rechercher un tremblement par l’épreuve du calcul mental.

3. L’hypnotique en question est une Phénothiazine associée (Acéprométazine + Acépromazine + Clorazépate dipotassique). Qu’allez-vous faire ?

Les Phénothiazines sont des hypnotiques de la famille des neuroleptiques « cachés ». Ils doivent être arrêtés car ils peuvent provoquer l’apparition d’un syndrome parkinsonien ou aggraver une maladie idiopathique, de plus leur maintien contrariera la bonne action de la L-Dopa. L’arrêt de la Phénothiazine ne l’améliore que partiellement et, 6 mois après, les signes sont toujours présents.

4. Quel diagnostic peut-on évoquer ? Quel en sera le traitement ?

 À l’évidence l’arrêt de la Phénothiazine n’apporte qu’une amélioration modérée et transitoire de la symptomatologie.

 Il s’agissait d’un facteur aggravant d’une maladie de Parkinson et le caractère asymétrique du tableau plaide en faveur d’une Maladie de Parkinson idiopathique.

 Étant donné l’âge du patient (> 70 ans) un test d’introduction de la L-Dopa est indiqué. On évitera la prise au cours des repas en raison d’une compétition avec le bol alimentaire.

 La bonne réponse confirmera le diagnostic de Maladie de Parkinson idiopathique
Q.R.O.C. : ci-dessous quelques références tirées du DOROSZ® 2007

1. Citer au moins une molécule de chaque famille médicamenteuse recommandée dans le
traitement de la MPI et leurs indications :

-> L-Dopa : formes akinéto-hypertoniques et sujets âgés, ou dont l’activité nécessite une
correction maximale de leurs troubles.

-> IMAO : en monothérapie au début de l’affection (permet de retarder le recours à la LDopa) ; ou en association à la L-Dopa afin de renforcer son action et diminuer ainsi sa posologie.

-> COMT (Entacapone) : adjuvant de la L-Dopa en cas d’akinésie de fin de dose.

-> Agonistes dopaminergiques :

Pergolide : en association à la L-Dopa en cas de fluctuation de ses effets, ou de mouvements
anormaux involontaires.

Lisuride : en association précoce ou tardive à la L-Dopa.

Bromocriptine, Ropinirole et Pramipexole monothérapie de 1e intention (pour différer la mise
sous L-Dopa) ou en association avec la L-Dopa.

Apomorphine injectable : traitement d’appoint des fluctuations sévères d’activité de la L-Dopa.

Piribédil : formes débutantes ou en association à la L-Dopa.

-> Adamantanes :

Amantadine : formes débutantes akinéto-hypertoniques ne justifiant pas encore la L-Dopa, ou
en association avec celle-ci.

-> Anticholinergiques (Trihexyphénidyle, Tropatépine et Bipéridène) : formes trémulantes
pures ou accompagnées d’hypersialorrhée et en traitement adjuvant de la L-Dopa, ou des
agonistes dopaminergiques + SP des neuroleptiques.

2. Citer les CI et effets indésirables des médicaments ci-dessous :

- Anticholinergiques :

CI absolues : Risque de glaucome par fermeture de l’angle et risque de rétention urinaire par obstacle urétro-prostatique, iléus paralytique, achalasie, spasmes de l’oesophage ;
cardiopathies décompensées, détérioration intellectuelle, sujets de plus de 70 ans.

Principaux effets indésirables : effets atropiniques (tachycardie…), agitation, confusion mentale, hallucinations, dépression respiratoire.

- Agonistes dopaminergiques :

CI absolues (par molécules) :

Pergolide : hypersensibilité au Pergolide ou à d’autres alcaloïdes de l’ergot de seigle ; certaines
associations ; grossesse et allaitement.

Lisuride : insuffisance coronarienne, troubles circulatoires artériels sévères ; troubles
psychiques sévères et/ou antécédents psychiatriques.

Bromocriptine : hypersensibilité à la bromocriptine ou à d’autres alcaloïdes de l’ergot de seigle ;
hypertension gravidique ou du post-partum, insuffisance coronarienne ; troubles psychiques
sévères et/ou antécédents psychiatriques.

Ropinirole : hypersensibilité connue au Ropinirole ; insuffisance rénale sévère ; insuffisance
hépatique ; grossesse et allaitement.

Pramipexole : hypersensibilité connue au Pramipexole ou à l’un des excipients ; grossesse et
allaitement.

Apomorphine injectable : insuffisance hépatique ; déficit intellectuel, confusion mentale,
manifestations psychotiques ; allergie au produit (sulfites).

Principaux effets indésirables :

Nausées, vomissements, dyskinésies, variations tensionnelles et troubles psychiques. Fibrose
pleuro-pulmonaire, rétro-péritonéale et valvulaires propre au Pergolide.

3. Citer les complications motrices d’un traitement par la L-Dopa :

Mouvements anormaux involontaires tardifs fréquents (50 % des cas après 5 ans).

Dystonies de fin de dose : crampes douloureuses.

Dyskinésies de milieu de dose : mouvements choréiques des extrémités, voire cervico-faciaux.

Les médicaments de la MPI : L-Dopa

Généralités :

Pierre angulaire de la prise en charge.

Médicament le plus puissant pour l'amélioration des troubles moteurs.

La dopa-sensibilité est un critère du diagnostic positif de MPI.

Pharmacocinétique :

Absorption rapide de la L-Dopa au niveau du tube digestif.

Transformation en dopamine sous l'action de la dopadécarboxylase périphérique.
Une faible quantité de L-Dopa ingérée franchit la barrière hémato-encéphalique pour être
transformée en dopamine grâce à la dopadécarboxylase centrale.
Indications : MPI à tous les stades.

Produits :

Lévodopa + Carbidopa et Lévodopa + Bensérazide (cf. tableau plus loin).

Associent de la L-Dopa et un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique qui permet de
minimiser les effets périphériques digestifs et hypotensifs de la dopamine.
Modalités de prescription :

Cibler la dose minimale efficace. A distance des repas.
Fourchette comprise entre 50 mg 3 fois par jour et 2 g (avec alors généralement 5 à 6 prises).
Effets secondaires et contre-indications : cf. tableau 1 plus loin.
Cas particulier des fluctuations motrices : Complications de la maladie liées au traitement par
L-Dopa, associent blocages moteurs, dystonie et dyskinésies.

Les médicaments de la MPI : Agonistes dopaminergiques

Généralités :

Action directe sur les récepteurs à la dopamine sans devoir être captés ou transformée
par les cellules nerveuses.
Effet moins puissant et moins durable à terme que celui de la L-Dopa.
Effets secondaires plus marqués que ceux de la L-Dopa.
Intérêt : durée de vie plus longue que celle de la L-Dopa : permet d'éviter une stimulation
pulsatile des neurones dopaminergiques et de retarder les fluctuations motrices.
Deux formes : les ergotés et les non ergotés.
Indications :
Traitement de première intention en monothérapie pour différer le traitement par L-Dopa.
Association à la L-Dopa en cours de l'évolution de la maladie, en cas d'effet insuffisant ou
d'apparition de fluctuations.
Attention au risque de troubles psychiques chez le sujet âgé.
Produits et modalités de prescription : cf. tableau 2 et 3 plus loin.
Effets secondaires et contre-indications : cf. tableau plus loin.
Garder en tête le risque de fibrose et de valvulopathie des agonistes ergotés qui font
préférer la prescription d'agonistes non ergotés en première intention.

Les Médicaments de la MPI : ICOMT
Généralités :

Produisent l'inhibition d'enzymes responsables de la destruction de la L-Dopa.

Participent à stabiliser les taux sanguins de L-Dopa.

Utilisés uniquement en association avec la L-Dopa : ils augmentent sa biodisponibilité.

Indications : fluctuations motrices de fin de dose, en association à la L-Dopa.

Produits :

Entacapone 200 mg et Tolcapone.

Le Tolcapone expose à des effets secondaires hépatiques graves et ne doit pas être utilisé
en première intention (si prescrit, la surveillance est très lourde).

Car particulier de l’association : Lévodopa (50 – 100 - 150 mg) + Carbidopa (12,5 – 25 - 37,5
mg) + Entacapone (200 mg).

Modalités de prescription :

1 comprimé par prise de L-Dopa.
Maximum 6 comprimés par jour.

Principaux effets secondaires : souvent d'intensité légère à modérée

- Dyskinésies (réduire les doses de L-Dopa).
- Troubles digestifs : diarrhée en particulier.
- Coloration brun-rouge des urines : bénin mais prévenir le patient.
- Possibles troubles psychiatriques : confusion, hallucinations, insomnie.
- Possible aggravation paradoxale du syndrome parkinsonien.
- Possibles vertiges.
- Rares anomalies des tests hépatiques avec l’Entacapone.

- Somnolence et accès de sommeil en association à la L-Dopa.
Contre-indications :

Allergie, insuffisance hépatique, phéochromocytome.

Association à certains IMAO non sélectifs.

Association possible à la Sélégiline dont la posologie ne doit pas dépasser 10 mg.
Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.

Les médicaments de la MPI :
Inhibiteurs spécifiques de la monoamine-oxydase B ou IMAO B

Généralités :

Bloquent une enzyme impliquée dans la dégradation de la dopamine.
Permettent d'augmenter la quantité de dopamine disponible pour le cerveau.
Peuvent prolonger l'effet de la L-Dopa.

Indications :

Monothérapie des formes débutantes et modérées de MPI du sujet jeune ; en association à
la L-Dopa : peut renforcer son action et prolonger son efficacité.

Produits :

Sélégiline 5 mg.
Chlorhydrate de sélégiline comprimés à 1,25 mg.
Modalités de prescription :
Sélégiline : 5 à 10 mg par jour en une prise.
Chlorhydrate de sélégiline : 1 comprimé le matin à jeun, attendre 5 minutes pour boire,
manger ou fumer.

En attente : Rasagiline.

Principaux effets secondaires :

Sélégiline seule : troubles du rythme cardiaque (bradycardie, BAV, troubles du rythme
supraventriculaire), sécheresse buccale, étourdissements, insomnie.

Sélégiline associée à la L-Dopa : renforcement des effets secondaires de la dopathérapie.
Chlorhydrate de sélégiline : nausées, hypotension, confusion, tremblements, maux de gorge,
insomnie, hallucinations, étourdissements. Plus grave : dépression, douleurs thoraciques,
myopathie, hypotension artérielle et diarrhée.

Chlorhydrate de sélégiline associé à la L-Dopa : potentialisation des effets secondaires de
la dopathérapie.

Contre-indications :
Hypersensibilité.
Sérotoninergiques (exemples : Triptans).
Opioïdes et Inhibiteurs sélectifs de la Recapture de la Sérotonine.
En association avec la L-Dopa : angor, troubles du rythme récent, glaucome à angle fermé,
hypertension artérielle, hyperthyroïdie, démence, phéochromocytome, adénome prostatique avec rétention urinaire résiduelle.

Les Médicaments de la MPI : Adamantanes

Généralités :

Intérêt : faible action de type dopaminergique et effet anti-glutamate qui explique en
partie son action sur les mouvements involontaires liés à la dopathérapie.

Indications : MPI au stade des complications motrices avec dyskinésies.

Produit : Amantadine (cp à 100 mg).

Modalités de prescription : 2 à 3 comprimés par jour, la dernière prise avant 16 heures.

Principaux effets secondaires :
Insomnie, nervosité, vertiges.

Hallucinations, confusion.

Sécheresse de bouche, hypotension orthostatique, céphalées.
OEdèmes des membres inférieurs dans le traitement prolongé.
Contre-indications : Hypersensibilité.

Les Médicaments de la MPI : Anticholinergiques
Généralités :
Efficaces essentiellement sur le tremblement et peu ou pas sur le syndrome akinéto rigide.
Utilisation limitée par les effets secondaires.
Indications :
Forme tremblante de MPI du sujet jeune.
Produits :
Trihexyphénidyle : comprimés à 2 mg ou 5 mg et solution buvable.
Trihexyphénidyle LP : gélules à 2 mg et 5 mg.
Modalités de prescription : 4 à 15 mg pour la forme comprimé par jour en 2 à 3 prises ; ou 4 à
15, voire 20 mg pour la forme LP en une prise.
Augmentation lente des posologies.
Principaux effets secondaires :
Effets atropiniques : sécheresse buccale, troubles d'accommodation, hypertonie oculaire,
troubles mictionnels, constipation voire iléus paralytique.
Hallucinations et confusion mentale chez les sujets âgés.
Contre-indications :
Glaucome par fermeture de l'angle.
Troubles urétro-prostatiques.
Cardiopathie décompensée.
Allergie.
Intolérance au gluten pour la forme comprimés 2 et 5 mg.

RAPPEL DES MESSAGES
ATELIER 1 :

Le diagnostic positif d’un SP est clinique, posé sur une triade (non obligatoirement
complète) associant tremblement de repos, akinésie et rigidité.
Tout SP chez un patient de moins de 40 ans impose la recherche d’une maladie de
Wilson.
Devant tout SP, il faut éliminer en première intention une cause iatrogène.

ATELIER 2 :
La L-Dopa a fait la preuve de son efficacité sur la triade symptomatique de la MPI et cette sensibilité de la MPI à la dopathérapie en fait un critère de diagnostic positif de forte valeur prédictive positive.

Tous les agonistes dopaminergiques partagent les mêmes effets secondaires psychiatriques qui les font déconseiller chez les parkinsoniens âgés.

Les ICOMT doivent être prescrits simultanément à la L-Dopa pour augmenter la biodisponibilité de la Dopamine au niveau cérébral.

.................................................................

MINISTERIO DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL:

¿QUIÉN MIENTE SOBRE EL AGREAL EN ESPAÑA?

USTEDES.

LABORATORIOS SANOFI AVENTIS:

¿QUIENES MIENTEN SOBRE EL AGREAL EN ESPAÑA?

USTEDES.

SEÑORES "CATEDRÁTICOS" QUE DEFIENDEN "LO INDEFENDIBLE" SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA:

QUIENES MIENTEN?

USTEDES DRES.:

AYUSO-DR-ALVAREZ-DR-LABORDA-DRA. FERNANDEZ- DR. SANCHEZ etc.

AQUI EN ESE ESTUDIO DE LOS DRES.:

Docteurs Isabelle BONNET, Kamel MASMOUDI, Marc ALBERGE et André
LECAREUX.

NO SOLO DRES. CATEDRÁTICOS ESPAÑOLES QUE DEFIENDEN AL MINISTERIO DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL, COMO A LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS:

PUEDEN (AUNQUE SABEMOS QUE LO SABEN) NO SOLO ESTUDIAR Y VER LO QUE NOS HA PRODUCIDO EL "AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA" SINO DE OTROS MEDICAMENTOS.

CATEDRÁTICOS :

¿DE QUÉ ?

DE MENTIR Y MENTIR.

SI DICEN LA VERDAD SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA.

¿LES PUEDEN COSTAR LA CÁTEDRA?

O LES QUITAN ?

"LAS DONACIONES" ?