jueves, 18 de diciembre de 2014

ADS nº 208 / Octubre 2013 --- ARTÍCULO---- 805 REF. --- Talidomida, de nuevo ante los Tribunales ---profesores Antonio Piga (experto en deontología médica) y Teresa Alfonso (experta en legislación farmacéutica)



Talidomida, de nuevo ante los Tribunales


Cincuenta años después del desastre de la Talidomida, los profesores Antonio Piga (experto
en deontología médica) y Teresa Alfonso (experta en legislación farmacéutica) observan la
especial gravedad que reviste este episodio en España y lanzan interrogantes que muy pocos
pueden resolver: ¿Cómo es posible que en las mismas fechas de retirada del medicamento en
Alemania -diciembre de 1961- se concediera en España autorización comercial para su venta?
¿Cómo es posible que, dadas las circunstancias de peligro grave que motivaron la retirada en
Alemania, los laboratorios españoles siguieran vendiendo el producto unos meses más?


SUMARIO. Introducción. El ‘estado de la ciencia’ en 1957. La experimentación animal. Vulnerabilidad del embrión humano. Patente y ensayo clínico con Talidomida. Responsabilidad durante la comercialización. El principio de precaución. El descubrimiento de la nocividad de la Talidomida. La reacción del laboratorio ante la aparición del descubrimiento en la prensa. La autorización comercial en España coincidiendo con la retirada del fármaco en Alemania. El deber urgente de informar al público: ¿A quién corresponde?.


Omisión de campaña de información pública. La responsabilidad asumida por Grünenthal. Litigios en otros países.

Antonio Piga, Teresa Alfonso. Área de Medicina Legal y Forense. UNIVERSIDAD DE ALCALÁ.


El reciente nuevo juicio, de 15 de octubre de 2013,
en la jurisdicción civil por los daños que siguen sufriendo quienes, en el seno materno, fueron víctimas de la potencialidad teratogénica, es decir productora de malformaciones congénitas, de la Talidomida o Contergan (en Alemania) y Entero Sediv en España, entre varias marcas más, hace necesario que replantee el problema de los efectos adversos de este medicamento, y de los fármacos en general.

Dado que el Tribunal no ha tenido tiempo aún de
pronunciar su sentencia, este artículo solo pretende
presentar hechos, históricos y científicos que, en ningún
caso pretenden incidir en los aspectos concretos que se están demandando y juzgando.

El progreso científico y tecnológico ha tenido, entre
sus logros más importantes, el desarrollo de la
Farmacopea actual durante el siglo XX y XXI y, desde el
punto de vista industrial, sobre todo después de la II
Guerra Mundial, una nueva Farmacología y
Toxicología, dos ciencias que evolucionan hacia revoluciones
en sus bases bioquímicas, moleculares y genéticas, en sus metodologías, en sus procedimientos de validación experimental, en ensayos clínicos sobre seres humanos y en sus métodos de fabricación industrial.

En la década de los años de 1950, ya era conocido,
desde la Toxicología, que había sustancias que afectaban
al “nasciturus” (embrión o feto) en el seno de su madre, y que éstas podían producir, además de abortos, provocados o no, enfermedades incurables, de origen prenatal, por afectación de órganos y tejidos, especialmente del cerebro y también del patrimonio genético, con producción de patologías y malformaciones.

En los primeros años de esa década de los años de 1950, empezaron a funcionar, en Estados Unidos primero y después en los países más desarrollados, los primeros Servicios de Información Toxicológica que tenían, como razón de ser fundamental, el poder manejar la ingente cantidad de información toxicológica que se va a ir acumulando progresivamente, de productos químicos de síntesis, industriales y de consumo doméstico, y también de medicamentos, con el
fin de favorecer la asistencia de los intoxicados y de

prevenir las intoxicaciones y la carcinogénesis química.

Después de la catástrofe de la Talidomida se irán creando los primeros Centros Nacionales de Farmacovigilancia,
diferenciados e independientes de los anteriores, con competencias específicas para confirmar las notificaciones por sospechas de reacciones adversas a medicamentos.

Era bien sabido que, sobre todo el embrión, es muy sensible a todos los tóxicos que recibe a través de su madre y, además, que es más sensible que ésta.

El ‘estado de la ciencia’ en 1957

En 1957, cuatro años antes de estallar el caso Talidomida y su epidemia de focomelia, JOSEPH WARKANY, Profesor del Departamento de Pediatría en la Universidad de Cincinnati, que fue el primer Presidente de la Sociedad Americana de Teratología, escribía: “Es evidente que numerosos factores perfectamente tolerados por la madre, pueden repercutir
desfavorablemente sobre el feto”.

Así, se conocía que tóxicos sintéticos, sobre todo en
exposiciones crónicas, drogadicción, alcoholismo, muchos medicamentos, tóxicos industriales y de síntesis, metales pesados, xenobióticos, y algunos tóxicos vegetales, eran capaces de alterar el desarrollo embrionario o fetal y, por ejemplo, la morfología o inteligencia del nuevo ser.

Sin embargo, en esa época aún se suponía por muchos investigadores que los efectos tóxicos de un medicamento o sustancia, en embriones y/o fetos, incluidos los efectos en el genoma de la descendencia, habían de ser cualitativamente similares a los que la misma sustancia era capaz de producir en el adulto, y que la toxicología genética había de ser una forma de toxicidad que había de corresponder a la toxicidad de

la misma sustancia en otros tejidos, órganos y sistemas.


Experimentación animal

Probablemente al ser la Talidomida un producto tan, aparentemente carente de toxicidad para los adultos, y al estar los ensayos en animales de experimentación no bien regulados de forma sistemática, el laboratorio no llevó a cabo la fase de experimentación animal en el desarrollo del medicamento, que para la Talidomida tendría que haber sido la investigación en
animales en gestación y en sus crías. Además, después se ha sabido que los efectos teratogénicos, o productores de malformaciones congénitas, de la Talidomida, en aquellos años no eran rutinariamente fáciles de comprobar en la experimentación animal. Posteriormente se confirmó esta dificultad para producir experimentalmente las deformidades en los animales de experimentación que se suelen utilizar.


Vulnerabilidad del embrión humano


Y es que la susceptibilidad del producto humano de la concepción varía con su estadio de desarrollo. Así, en el primero, que es el pre-implantatorio y dura unas tres semanas, por toxicidad a través de la placenta, hay un alto riesgo de mortalidad para el embrión, pero muy pequeño para la teratogénesis.

El periodo siguiente, entre la tercera y la octava semana, es el de la formación de los órganos, y durante éste, tiene lugar la máxima vulnerabilidad del embrión para sufrir en los órganos alteraciones estructurales y moleculares, así como deformidades anatómicas y alteraciones, por ejemplo, oculares. Incluso hoy se sabe que el tipo de malformación varía según
el momento en el que actúa el tóxico sobre la madre,
dentro de ese periodo.

Luego viene el periodo fetal, de crecimiento y maduración
funcional, en el que la toxicidad produce retrasos de desarrollo, defectos funcionales o muerte del feto.

Al parecer, en la experimentación con animales de la
Talidomida no se observó teratogénesis. Nosotros,
que no poseemos datos de cómo se realizó la experimentación,
no podemos absolver ni condenar a la empresa, por falta de pruebas concretas. Pero, superada la experimentación preclínica en animales, y una vez comenzados los ensayos clínicos en seres humanos, dado que la Talidomida estaba destinada a ser utilizada en personas adultas, era lógico que se ensayara en voluntarios de ambos sexos, sanos, pero no en
mujeres embarazadas, dado la muy especial protección del feto frente a la experimentación de nuevos fármacos.



Patente y ensayo clínico con Talidomida


De este modo Talidomida, patentada en 1954 bajo la sigla K17, sería estudiada desde el punto de vista de sus indicaciones, su posología, sus efectos adversos observables y su toxicidad. A continuación fue ensayada clínicamente en 1956 en 300 pacientes, sin que se apreciasen efectos secundarios que afectasen al organismo humano, y dados los supuestamente muy favorables resultados obtenidos, recibiría el laboratorio la
aprobación de los organismos sanitarios de control, sin que nadie hubiese sabido apreciar los indicios, que pudieran haber existido en la experimentación animal, consistentes en su gran potencialidad teratogénica sobre embriones y fetos durante el periodo de organogénesis.


Responsabilidad durante la comercialización


La Talidomida, una vez en el mercado, parecía ser un
buen psico-sedante, especialmente seguro frente a posibles sobredosificaciones e intoxicaciones, ya que personas que habían ingerido más de cien tabletas de cien miligramos, podían ser reanimadas con facilidad, y ello contribuyó a que su tremendo poder teratogénico resultase una terrible sorpresa.

Sin embargo, esto no excluye las responsabilidades que puedan corresponder al fabricante alemán, Grünenthal que, ahora en España, y cincuenta años después, sigue siendo el objeto de la decisión de la justicia.

Y es que, desde los puntos de vista civil, contenciosoadministrativo o, incluso penal, habrá que valorar si, con los conocimientos situados en aquellos años,
Grünenthal actuó, o no, con lo que entonces se consideraba
buena práctica en el desarrollo y seguimiento de la seguridad de un medicamento; o por el contrario, se habría actuado con imprudencia, negligencia, impericia o incluso dolo eventual.


El principio de precaución


Además, dado que las madres consumieron Talidomida
durante su embarazo, cuando aún estaba autorizada
su comercialización, e iban naciendo niños con daños atribuibles a Talidomida, habrá que valorar si se
actuó con diligente espíritu responsable, ético y científico,
para sospechar su etiología, y actuar con celeridad
y medidas apropiadas para detener los daños, y
para atender a las víctimas y compensarlas en la medida
de lo posible, priorizando el principio de precaución
sobre cualquier otro interés incluido, muy especialmente,
el interés lucrativo por las ventas de la Talidomida, cosa que cuesta imaginar a la vista de la magnitud de unos daños verdaderamente catastróficos.

A este respecto hay opiniones que son muy críticas, sobre cómo reaccionó el fabricante en los primeros momentos, que pueden incidir sobre lo que ha de valorar el Tribunal.


El descubrimiento de la nocividad


En la primavera de 1961, en la ciudad de Menden
(Alemania) se descubrieron hasta 13 casos de “focomelia”,
que es una muy rara enfermedad malformativa congénita. Al principio, la Sanidad pública se desentendió de investigar el caso, pero el Dr. Widukind Lenz (1919-1995),un pediatra especializado en genética, examinó a los niños que pudo localizar y afirmó que estaba seguro de que no se trataba de un factor hereditario, sino de una causa externa, “tengo la
impresión de que nos encontramos ante una especie de
epidemia”.

El caso es que en poco tiempo la frecuencia de la
focomelia, en la República Federal de Alemania, pasó
de tres casos por cien mil habitantes (3/100000) a
cinco casos por mil (5/1000).

Después de descartar como posibles agentes causales
de la tragedia tanto las aguas contaminadas, como
cosméticos, comestibles, pulverizadores y detergentes,
entre otros agentes más, el Dr. Lenz utilizó un extenso cuestionario para identificar, en las familias de los niños afectados, qué posible agente genotóxico había podido actuar en los tres primeros meses de embarazo, que es cuando se forman los órganos, afectados en todos esos desventurados niños. Finalmente Lenz concluyó que el agente verosímilmente responsable parecía ser el tranquilizante Contergan que, en
los primeros meses de sus embarazos, había sido consumido
por todas y cada una de las madres con niños con malformaciones.

Un aspecto que llamó la atención fue que los efectos nocivos de la Talidomida no se debían a la cuantía de la dosis ingerida, sino al momento de la gestación en el que se había consumido.

Posteriormente, el Dr, Lenz, junto con el madrileño
Dr. Claus Knapp, describieron el síndrome morfológico

y radiológico de la talidomida.


Reacción del laboratorio ante la

aparición del descubrimiento en la prensa


El 16 de noviembre de 1961, el Dr. Lenz notificó su
descubrimiento al fabricante de Contergan, la Chemie
Grünenthal, y advirtió de que cada día que se perdiese
significaría nuevas malformaciones. Pero la compañía
no retiraría instantáneamente la Talidomida. Lenz abordó el tema en un Congreso de Pediatría y empezaron las presiones sobre el Ministerio del Norte del Rhin y Westfalia, uno de los Lander de la Alemania Occidental. Talidomida continuó en el mercado hasta que un periódico publicó la historia, en su suplemento dominical, y Chemie Grünenthal tuvo que admitir, en Alemania, la tragedia, a finales de noviembre de 1961, procediendo a retirar la Talidomida del mercado germano.

Se llegaron a formar en Alemania en la década de los años de 1960 cerca de 50 organizaciones de familias afectadas, y los Gobiernos cooperaron con la aportación de varios millones de marcos.



Autorización comercial en España

coincidiendo con la retirada en Alemania


Consta que en España se dieron autorizaciones de
comercialización para varias especialidades farmacéuticas
conteniendo Talidomida desde 1959, y la última
autorización por los mismos días en los que la empresa
procedía a empezar a retirarlo del mercado alemán.

Consta que en España el Director General de Sanidad,
del Ministerio de Gobernación, da aprobación a la
especialidad farmacéutica ‘ENTERO SEDIV suspensión
líquida’ con fecha 30 de noviembre de 1961, coincidiendo
con la retirada de Talidomida en Alemania, y que ordenará su retirada el 20 de octubre de 1962, prácticamente un año después. El laboratorio que lo comercializaba en España era entonces MEDINSA.

Como se puede ver a continuación, el texto del Director General de Sanidad de España es asombrosa y falazmente “tranquilizador”, y no da información precisa de la gravedad de lo sucedido a nadie, ni a afectados ni a no afectados, ni a médicos ni a profesionales sanitarios:

  Según se ha comunicado a esta Dirección General por algunos Organismos Internacionales y de acuerdo con el dictamen de nuestros servicios, las especialidades farmacéuticas elaboradas
a base de la droga Thalidomida están siendo retiradas de los mercados mundiales. Esto es debido a los efectos secundarios causados por esta droga que aunque en un principio no se consideraron de importancia, al transcurrir el tiempo
y por haber aumentado aquellas, se han puesto sus inconvenientes en mayor evidencia.

Por lo expuesto, se servirá extremar su celo
para retirar del mercado, todos los ejemplares de
su especialidad farmacéutica ENTERO SEDIV, elaborado a base de dicha droga con toda la urgencia que sus medios le permitan.

Por las mismas razones, esta Dirección General de Sanidad, ha resuelto anular con carácter definitivo el registro de la especialidad farmacéutica de ese Labº ENTERO SEDIV suspensión líquido nº 37.665 con fecha 30 de noviembre
de 1961…

                    Firmado. el Director General de Sanidad,
                    Madrid, 20 de Octubre de 1962.


Sorprende vivamente en esa Nota emanada de la
Dirección General de Sanidad de España, una actitud
que solo podría calificarse de incompetencia y cobardía,
y con unas consecuencias muy graves para la ciudadanía.
Sorprende aún más si cabe sin comparamos con la actitud seguida por la Dra. FRANCIS OLDHAM KELSEY (nacida en 1914 en la Columbia Británica, Canadá) supervisora de Food and Drug Administration (FDA) que, con su negativa a aprobar la autorización de comercialización por falta de pruebas de seguridad, frenó durante 1960 y 1961 la insistencia de la
compañía farmacéutica en la autorización de Talidomida.
A su actitud de excelencia profesional y valentía se debe el que la tragedia de la Talidomida no se extendiera en América a decenas o centenas de miles de niños. Por ello recibiría, en 1962 la mayor distinción honorífica civil en Estados Unidos (President's Award for Distinguished Federal Civilian Service) otorgada por el presidente John F. Kennedy.



El deber urgente de informar al público:

¿A quién corresponde?


Realmente nosotros no comprendemos, ni podemos disculpar, el que en España, el fabricante o las empresas que fabricaran, bajo licencia, o distribuyesen Talidomida, no ordenasen, inmediatamente después de conocidas las primeras noticias de la tragedia causada por Talidomida, en Alemania y en otros países europeos, con carácter de urgencia, que se interrumpiese
el proceso de comercialización; inmovilizando y retirando del mercado todos los envases, y avisando a médicos, autoridades y a los ciudadanos, de lo sucedido, para que también estos últimos retiraran Talidomida de sus casas.

Ello habría evitado que muchos niños nacieran con gravísimas malformaciones, por lo que hubieran sido, en principio, absolutamente sanos, y probablemente cincuenta y dos años después (los que van desde noviembre de 1961 a octubre de 2013), no tendríamos el caso Talidomida en tribunales españoles.



Omisión de campaña de información pública


Además, tras esa críptica información del Director
General de Sanidad, de 20 de Octubre de 1962, si bien
se anuncia la retirada de Talidomida en España, si los
ciudadanos no estuvieron advertidos, es de suponer
que, en algunos domicilios, seguiría habiendo envases
remanentes de Talidomida, incluso de muestras gratuitas
que en aquella época eran muy frecuentes.

Hubiera sido necesaria una amplia campaña de información
pública, para que se retirase también de los domicilios cualquier envase, incluso incompleto en su contenido, de Talidomida.

Talidomida, pese a que no se prescribiese por ningún
médico, ni se encontrase ya en las farmacias españolas,
en los meses e incluso años siguientes, a partir de Noviembre de 1962, pudo estar consumiéndose. A este respecto es importante tener en cuenta que un solo comprimido ingerido en el periodo más vulnerable, incluso cuando la mujer no sabe que está embarazada, podía ya causar la tragedia. Talidomida se siguió y sigue utilizando como un medicamento de Especial Control Médico, para otras indicaciones, y con la prohibición absoluta de utilizarlo no ya en mujeres embarazadas, sino en mujeres en edad fértil.

Esto plantea problemas de responsabilidades pasadas y aún existentes, y problemas periciales que estimamos subsisten incluso hoy en día, de establecimiento de la causalidad y de la magnitud de los daños.



La responsabilidad asumida por Grünenthal


En septiembre de 1965 una disposición preliminar de acusación sumaria se abrió contra nueve ejecutivos de Grünenthal, con cargos de intento de producción de daño corporal y homicidio involuntario.
Rápidamente se iniciaron los procedimientos del procesamiento
penal que se suspenderían con la finalidad de permitir un acuerdo extrajudicial rápido.
  En marzo de 1967 las diversas organizaciones de afectados por Talidomida en Alemania presentaron una demanda contra la Chemie Grünenthal, por negligencia criminal y por haber comercializado el medicamento sin suficientes pruebas médicas de laboratorio.
La empresa finalmente pactó pagar indemnizaciones y
gastos que la atención de por vida a los afectados iba
a requerir.

Después de 50 años de silencio, Grünenthal pidió
perdón e inauguró, en septiembre de 2012, una estatua
en memoria de las víctimas en la ciudad de Stolberg, en el oeste de Alemania. La estatua de bronce representa a una niña sin brazos y con malformaciones en las piernas. Las disculpas de Grünenthal, después de 50 años se han considerado, por la prensa alemana, absolutamente insuficientes.

 Según la Asociación Británica de Víctimas de la
Talidomida, Thalidomide UK, entre 5000 y 6000 afectados
siguen vivos, y su presidente, Freddy Astbury, uno de los afectados, nacido en 1959 sin brazos ni piernas, manifestó que agradecían las disculpas pero que, si no estaban dispuestos a llegar más allá y abordar un serio programa de indemnizaciones, resultarían esas disculpas “una broma de mal gusto”. Otras víctimas califican las disculpas de “insulto”.



Litigios en otros países

En otros países como Japón y Australia se pronuncian
de la misma forma y siguen manteniendo una lucha en tribunales. Después se ha sabido (el periódico El Mundo lo presentó en un reportaje el 16 de septiembre de 2012), que la investigación experimental inicial del Contergan se llevó a cabo durante la II Guerra Mundial, en los campos de concentración de Auschwitz y Buchenwald.

La talidomida fue comercializada en los años de 1950 en más de cuarenta países de todo el mundo, con diversos nombres, y se calcula que mientras estuvo autorizada acabó causando malformaciones graves en unos 20.000 niños, de los cuales casi la mitad moriría durante su infancia.

Finalmente, aunque no menos importante, una tragedia
de este tipo afecta a toda una nación, y solo se puede superar con la solidaridad de todos. En el caso de la Talidomida, más de 50 años después de originada, hemos de ver a las víctimas como merecedoras de nuestro respeto, cariño y también de la ayuda, por parte del fabricante y de la sociedad en general; la ayuda que quisiéramos para cualquiera de nosotros o para nuestros hijos, si hubiésemos estado en el lugar de las víctimas.


A C T U A L I D A D   D E L   D E R E C H O 

S A N I T A R I O /   N º 2 0 8 /   O C T U B R E  2 0 1 3



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