María José Martí, Jaume Kulisevsky
Resumen.
La apomorfina en infusión subcutánea ha demostrado ser eficaz para reducir las fluctuaciones motoras y, en menor grado, las discinesias inducidas por levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) avanzada. Basándose en los datos existentes en la bibliografía, en el siguiente artículo se revisan las características clínicas que deben presentar los pacientes con EP para ser candidatos a esta terapia. En general, una gran mayoría de los pacientes con EP avanzada puede beneficiarse de esta terapia, y la experiencia de los autores indica que debería considerarse tan pronto como la terapia farmacológica convencional no logre reducir de forma significativa el número diario de horas off.
Palabras clave.
Apomorfina. Discinesias. Enfermedad de Parkinson avanzada. Fluctuaciones motoras. Tratamiento.
Introducción
La infusión continua de apomorfina ha demostrado su eficacia en gran cantidad de estudios retrospectivos y abiertos prospectivos, tanto en monoterapia como en terapia concomitante con levodopa, y en más de 400 pacientes [1-20].
Los pacientes incluidos en estos estudios fueron pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática [1,3,7,15], buena respuesta a levodopa [4], fluctuaciones motoras moderadas/graves [1-20] o discinesias [2-4,6,8,10,11,15,17-20] a pesar del tratamiento estándar optimizado.
Las fluctuaciones motoras más frecuentes que presentaban los pacientes de estos estudios fueron wearing off [2,15,17] y episodios on-off [1-3,5]. En varios estudios, los episodios on-off se describieron como frecuentes [10], graves [2,13,17,20] o impredecibles [4,17].
La descripción de las discinesias de los pacientes incluidos en estos estudios ha sido variable: inducidas por levodopa [4,6,8], de pico de dosis [10], bifásicas[2,10], discinesias en on [3,18] y en off [10], y en algunos casos se describieron como graves e incapacitantes[4,11].
Entre los intentos por controlar estas complicaciones motoras antes de instaurar el tratamiento con apomorfina en infusión se incluyeron: incremento de dosis de levodopa, uso concomitante de agonistas dopaminérgicos por vía oral, agonistas ergóticos como bromocriptina, pergolida, selegilina, levodopa de liberación prolongada y restricción proteica de la dieta [1,3,9].
También se incluyeron en estos estudios pacientes con distonía grave del pie en estado off [3,15], pacientes con alucinaciones previas [5,20], confusión debida a la medicación oral previa [5], deterioro cognitivo previo [20], pacientes no candidatos a cirugía, pacientes que no habían mejorado con la cirugía o pacientes atendidos en centros sin disponibilidad de cirugía de EP [20].
Características de los pacientes incluidos en los estudios.
Edad
La edad media de los pacientes en estos estudios [1-19] está en torno a los 60 años (51-65 años), con pacientes tratados de hasta 85 años. Aunque la apomorfina en infusión es un tratamiento que no tiene un claro límite de edad para su inicio, debe actuarse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Duración de la enfermedad, estadio de Hoehn y Yahr y tiempo off diario
En los estudios publicados, el tratamiento se inició en pacientes con una duración media de la enfermedad de 14 años. Sin embargo, hubo una gran variabilidad, destacando casos en los que se inició a los 19 años y otros a los 10 años desde el diagnóstico de la enfermedad.
Por otro lado, estos pacientes tenían un estadio de Hoehn y Yahr medio de 4, intervalo 3-5, habiéndose iniciado muy probablemente el tratamiento demasiado tarde en aquellos pacientes con estadio de Hoehn y Yahr de 5.
Si nos fijamos en las horas off y el porcentaje del período de vigilia en off del paciente, también vemos una gran variabilidad: desde pacientes con 9 y 10 horas off [1,3,5] o alrededor del 50% del período de vigilia en off [8,10,13,21], hasta pacientes con 3 horas off [19].
Discinesias
En esta serie de estudios, vemos también que la mejoría de las discinesias fue variable. Sin embargo, si nos fijamos en los estudios en los que la mejoría fue
mayor, encontramos que en todos ellos o se consiguió o se buscó lo que en estos estudios se denomina monoterapia con apomorfina (infusión de apomorfina sin medicación concomitante y una dosis de levodopa o bolo de apomorfina por la mañana y dosis de levodopa por la noche) [4,11] o con mínima cantidad de levodopa diaria [6,12,16]. En los demás estudios [2,13] y en el estudio español [20], la reducción de las discinesias fue menor, debido, probablemente,m a que en los tres casos se mantuvo medicación antiparkinsoniana oral concomitante.
Por otro lado, también destaca en este sentido el estudio de Manson et al [11] en el que se comparó la reducción de las discinesias entre los pacientes en monoterapia (infusión de apomorfina sin medicación concomitante y una dosis de levodopa o bolo de apomorfina por la mañana y dosis de levodopa por la noche) con los de politerapia, siendo la diferencia muy significativa a favor de los pacientes en monoterapia (reducción del 60 frente al 30%; p < 0,005). Además, en este estudio se reflejó la necesidad de intentar conseguir la monoterapia en aquellos pacientes en los que el problema principal son las discinesias, siendo de menor importancia reducir el resto de la medicación cuando el problema principal son las fluctuaciones motoras. Esto está en consonancia con el estudio retrospectivo español [20], donde la reducción del tiempo off fue cercana al 80%, mientras que la mejoría en las discinesias fue menor.
Si nos fijamos en el tipo de discinesias, el estudio de Kanovsky et al [10] incluyó pacientes con todo tipo de discinesias inducidas por levodopa: discinesias de pico de dosis, discinesias de fin de dosis, discinesias bifásicas y discinesias durante el período off. En este estudio se combinó la apomorfina en infusión subcutánea con levodopa, produciéndose una mejoría de todos los tipos de discinesia, mejoría que se mantuvo los 24 meses del estudio.
Problemas neuropsiquiátricos
Estos problemas son muy frecuentes en la población de pacientes con EP avanzada; un tercio de ellos tiene alucinaciones, siendo limitadas las opciones terapéuticas [22], lo que hace, además, que sean pacientes con peor pronóstico.
Aunque la apomorfina es un agonista dopaminérgico, y como tal puede producir este tipo de problemas neuropsiquiátricos (sedación, confusión, alucinaciones visuales y psicosis), parece que la incidencia de estos problemas es menor en comparación con el resto de agonistas dopaminérgicos orales [23], siendo la frecuencia de estos efectos adversos en general baja [1,3,10,23,24]. Además, hay que tener en cuenta que la apomorfina, antes de que se utilizara para el tratamiento de la EP avanzada, se usó en el tratamiento de una variedad de trastornos neuropsiquiátricos, como insomnio, neurosis con ataques de pánico, manía, depresión, alcoholismo e ncluso esquizofrenia [23].
Pacientes con alucinaciones
En la bibliografía podemos encontrar varios estudios en los que se instauró el tratamiento con apomorfina en infusión en pacientes con alucinaciones previas [12,22,25-27], incluido el estudio realizado en nuestro país [20], alucinaciones probablemente debidas al exceso de medicación antiparkinsoniana oral previa.
En el estudio de Chaudhuri et al [12], que incluía pacientes con alucinaciones previas, no hubo ningún tipo de reacción adversa psiquiátrica. En el estudio de Ellis et al [26], se observó una mejoría de las alucinaciones previas inducidas por la medicación oral cuando se inició tratamiento con apomorfina en infusión. Hay que destacar que, en algunos de los pacientes, estas alucinaciones se calificaron como complejas. Además, en el estudio de Sharma et al [27], se vio una reducción de la frecuencia de las alucinaciones con apomorfina en infusión del 34 al 15%.
Cabe destacar el estudio más reciente de van Laar et al [22], en el que se incluyeron de forma prospectiva 10 pacientes con fluctuaciones imprevisibles y alucinaciones graves (al menos tres veces a la semana) a pesar del uso de antipsicóticos e inhibidores de la colinesterasa en 7 de los 10 pacientes.
El objetivo del estudio fue mejorar las fluctuaciones sin empeorar las alucinaciones o el estado cognitivo del paciente. Tras el estudio se observó una mejoría de las alucinaciones y del estrés del cuidador. Esto se debió, probablemente, a la supresión de otros agonistas orales, a que la apomorfina produce menos alucinaciones que los agonistas orales o a sus posibles propiedades antipsicóticas, debidas a su estructura similar a este tipo de fármacos.
Por último, hay que referirse al estudio realizado en nuestro país [20], donde 22 de los 82 pacientes presentaron alucinaciones antes del tratamiento (13 leves, 8 moderadas y 1 grave), pasando a ser 10 leves, 5 moderadas y ninguna grave, sin diferencia significativa respecto al inicio del tratamiento.
También en la bibliografía podemos encontrar varios estudios en los que se inició el tratamiento con apomorfina en pacientes con psicosis previa [5,11,26].
En el estudio de Stibe et al [5] no hubo ningún caso de psicosis con el tratamiento con apomorfina en infusión en el que se incluyeron tres pacientes con reacciones psicóticas previas con levodopa. Manson et al [11] refieren que los síntomas neuropsiquiátricos mejoraron incluyendo pacientes con historial de psicosis. Por último, en el estudio de Ellis et al [26] hubo un caso con psicosis previa que mejoró con el tratamiento con apomorfina en infusión.
Pacientes con trastorno cognitivo
Los pacientes con trastorno cognitivo son tambiéndifíciles de manejar y la bibliografía no es muy extensa en este contexto. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el estudio retrospectivo español [20] recoge que 27 de los 82 pacientes tuvieron trastorno cognitivo previo al tratamiento con apomorfina en infusión: 19 leve, 7 moderado y 1 grave. Tras el tratamiento, hubo un empeoramiento que no fue estadísticamente significativo y que puede atribuirse al progreso de la enfermedad y, además, solamente se dieron 8 casos de confusión leve, 5 moderada y 1 grave.
Hay varias experiencias publicadas, algunas a largo plazo, en las que no se observó ningún cambio cognitivo (escala del Minimental State Examination) a los seis meses y al año [19,28], a los dos años [16], y tras un seguimiento de 40 meses de media [29] con apomorfina en infusión continua.
Pacientes con depresión
El porcentaje de pacientes que tienen depresión junto con la EP es bastante elevado, y también es un síntoma con peor pronóstico. Por eso hay que considerar la poca evidencia disponible en este contexto.
En el estudio de Manson et al [11], se hace referencia a una mejoría de los trastornos neuropsiquiátricos y, en especial, de los síntomas depresivos.
Por otro lado, Morgante et al [16] observaron una mejoría del estado de ánimo al año y a los dos años de seguimiento, debido, probablemente, a que la apomorfina puede inducir un estado de euforia.
Recientemente, se ha observado en un estudio abierto y multicéntrico que una estimulación dopaminérgica potente como la que se obtiene con la apomorfina en infusión puede producir una mejoría no motora, particularmente en el estado de ánimo y en la depresión [30].
Los pacientes con enfermedad renal, pulmonar o cardiovascular, con tendencia a las náuseas y los vómitos, de edad avanzada, con hipotensión ortostática previa y con problemas neuropsiquiátricos podrían ser tratados con apomorfina en infusión subcutánea, aunque se recomienda precaución a la hora de iniciar el tratamiento [31].
Pacientes candidatos a las diferentes terapias de EP avanzada
Aunque hay pacientes que potencialmente son candidatos a las tres terapias existentes para EP avanzada.
–estimulación cerebral profunda (ECP), infusión intraduodenal de levodopa o apomorfina subcutánea en infusión continua–, y aunque las tres terapias tienen el mismo grado de recomendación [32], la apomorfina en infusión es una terapia menos invasiva, completamente reversible [33], más fácil de instaurar [34], con menores efectos adversos y de menor gravedad, y menores complicaciones técnicas [20,32,35-37]. Además, el coste de instaurar el tratamiento con apomorfina en infusión es menor en comparación con la ECP [38], y es la infusión continua de menor coste [39]. Por estos motivos, en esta situación parece suficientemente justificado considerar la apomorfina en infusión como primera alternativa terapéutica, práctica que se lleva a cabo en el Reino Unido.
Por otro lado, hay menos pacientes candidatos a ECP debido a la mayor cantidad de requisitos que tienen que cumplir, y hay potencialmente más pacientes candidatos a apomorfina en infusión que a ECP [18]. Un paciente no candidato a ECP podría ser candidato a cualquiera de los dos sistemas de infusión. Además, algunos autores recomiendan que la infusión continua de levodopa se utilice tras métodos más convencionales [40,41]. En alguna publicación [42] se considera que la evidencia científica de apomorfina en infusión en pacientes con discinesias es limitada. Sin embargo, si tenemos en cuenta sólo los datos de los estudios considerados anteriormente –aunque las series son limitadas y su objetivo principal no era medir las discinesias–, con algunas excepciones [29], en muchos de ellos la mejoría fue comparable a la observadam con la ECP [11,17,18]. Esta limitación en la confirmación de la mejoría de las discinesias puede considerarse equivalente a la que se plantea en los estudios analizados con la infusión intraduodenal de levodopa [32].
En los pacientes con demencia, estarían contraindicadas las tres terapias, y aquellos con psicosis previa podrían ser candidatos a cualquiera de los dos sistemas de infusión, pero con especial precaución, ya que la evidencia es limitada [5,11,26,35].
Por lo tanto, podemos concluir que pueden ser pacientes candidatos a apomorfina en infusión aquellos con EP confirmada y buena respuesta a la levodopa, con fluctuaciones motoras moderadas/graves o discinesias a pesar del tratamiento convencional, que tengan una edad en torno a 60 años y un estadio de Hoehn y Yahr entre 3 y 4 y, preferiblemente, sin problemas neuropsiquiátricos.
Sin embargo, y aunque hay poca evidencia al respecto, los pacientes con alucinaciones previas debido a la medicación convencional, con historial de psicosis o con trastorno cognitivo pueden ser candidatos a la infusión continua de apomorfina, como se ha publicado en diversos estudios [5,11,12,20,22,25-27]. En estos pacientes habría que realizar un mayor seguimiento, debido a la posibilidad de que estos problemas pudieran agravarse. Los pacientes con depresión podrían ser mejores candidatos a la infusión continua de apomorfina, ya que la ECP está contraindicada en estos pacientes [32], y con la infusión continua de levodopa deberían monitorizarse ante posibles cambios mentales o depresión con tendencias suicidas [40].
De esta forma, en pacientes candidatos, no parece lógico posponer el considerar la alternativa de apomorfina en infusión frente a otras terapias para el tratamiento de la EP avanzada. Además, a aquellos pacientes en lista de espera para ECP, en algunos casos de larga duración, se les puede ofrecer la apomorfina en infusión como tratamiento previo, y también posteriormente a la ECP si el tratamiento no ha sido eficaz o se ha tenido que abandonar.
Por último, se ha publicado recientemente [43] que el 52% de los pacientes o sus cuidadores pensaron que se podían haber beneficiado de la apomorfina en un estadio anterior de su enfermedad, lo que parece confirmar que la apomorfina en infusión se está iniciando tarde y debería considerarse en el momento en que el paciente cumpla las condiciones descritas anteriormente, antes de que la aparición de otras comorbilidades limite el beneficio que puede obtenerse de este tratamiento y para mejorar la calidad de vida del paciente. La apomorfina en infusión continua está infrautilizada [27] y debería considerarse en aquellos pacientes que, cumpliendocriterios de inclusión para esta técnica, no tuvieran sus síntomas controlados con la medicación convencional [23].
Bibliografía
1. Frankel JP, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 96-101.
2. Pietz K, Hagell P, Odin P. Subcutaneous apomorphine in late stage Parkinson’s disease: a long-term follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 709-716.
3. Hughes AJ, Bishop S, Kleedorfer B, Turjanski N, Fernández W, Lees AJ, et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease; response to chronic administration for up to 5 years. Mov Disord 1993; 6: 165-70.
4. Colzi A, Turner K, Lees AJ. Continuous subcutaneous waking day apomorphine in the long term treatment of levodopa-induced interdose dyskinesias in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 573-6.
5. Stibe CM, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet 1988; 1: 403-6.
6. Stocchi F, Bramante L, Monge A, Viselli F, Baronti F, Stefano E, et al. Apomorphine and lisuride infusion. A comparative long-term study. Adv Neurol 1993; 60: 653-5.
7. Poewe W, Kleedorfer B, Wagner M, Bösch S, Schelosky L. Continuous subcutaneous apomorphine infusions for fluctuating Parkinson’s disease. Long-term follow-up in 18 patients. Adv Neurol 1993; 60: 656-9.
8. Wenning GK, Bösch S, Luginger E, Wagner M, Poewe W. Effects of long-term, continuous subcutaneous apomorphine infusions on motor complications in advanced Parkinson’s disease. Adv Neurol 1999; 80: 545-8.
9. Stocchi F, Vacca L, De Pandis MF, Barbato L, Valente M, Ruggieri S. Subcutaneous continuous apomorphine infusion in fluctuating patients with Parkinson’s disease: long-term results. Neurol Sci 2001; 22: 93-4.
10. Kanovsky P, Kubová D, Bares M, Hortová H, Streitová H, Rektor I, et al. Levodopa-induced dyskinesias and continuous subcutaneous infusions of apomorphine: results of a two-year, prospective follow-up. Mov Disord 2002; 17: 188-91.
11. Manson AJ, Turner K, Lees AJ. Apomorphine monotherapy in the treatment of refractory motor complications of Parkinson’s disease: long-term follow-up study of 64 patients. Mov Disord 2002; 17: 1235-41.
12. Chaudhuri KR, Critchley P, Abbott RJ, Pye IF, Millac PA. Subcutaneous apomorphine for on-off oscillations in Parkinson’s disease. Lancet 1988; 2: 1260.
13. Pollak P, Champay AS, Gaio JM, Hommel M, Benabid AL, Perret J. Subcutaneous administration of apomorphine in motor fluctuations in Parkinson’s disease. Rev Neurol (Paris) 1990; 146: 116-22.
14. Kreczy-Kleedorfer B, Wagner M, Bösch S, Poewe W. Long-term results of continuous subcutaneous apomorphine pump therapy in patients with advanced Parkinson disease. Nervenarzt 1993; 64: 221-5.
15. Gancher ST, Nutt JG, Woodward WR. Apomorphine infusional therapy in Parkinson’s disease: clinical utility and lack of tolerance. Mov Disord 1995; 10: 37-43.
16. Morgante L, Basile G, Epifanio A, Spina E, Antonini A, Stocchi F, et al. Continuous apomorphine infusion (CAI) and neuropsychiatric disorders in patients with advanced Parkinson’s disease: a follow-up of two years. Arch Gerontol Geriatr Suppl 2004; 9: 291-6.
17. Tyne HL, Parsons J, Sinnott A, Fox SH, Fletcher NA, Steiger MJ. A 10 year retrospective audit of long-term apomorphine use in Parkinson’s disease. J Neurol 2004; 251: 1370-4.
18. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, Manson AJ, Hoffman M, Swinn L, et al. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005; 20: 151-7.
19. De Gaspari D, Siri C, Landi A, Cilia R, Bonetti A, Natuzzi F, et al. Clinical and neuropsychological follow up at 12 months in patients with complicated Parkinson’s disease treated with subcutaneous apomorphine infusion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2006; 77: 450-3.
20. García-Ruiz PJ, Sesar-Ignacio A, Ares-Pensado B, Castro-García A, Alonso-Frech F, Álvarez-López M, et al. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord 2008; 23: 1130-6.
21. Lees A, Turner K. Apomorphine for Parkinson’s disease. Practical Neurology 2002; 2: 280-7.
22. Van Laar T, Postma AG, Drent M. Continuous subcutaneous infusion of apomorphine can be used safely in patients with Parkinson’s disease and pre-existing visual hallucinations. Parkinsonism Relat Disord 2010; 16: 71-2.
23. Deleu D, Hanssens Y, Northway MG. Subcutaneous apomorphine: an evidence-based review of its use in Parkinson’s disease. Drugs Aging. 2004; 21: 687-709.
24. Stewart A, Factor DO. Intermittent subcutaneous apomorphine therapy in Parkinson’s disease. Neurology 2004; 62 (Suppl 4): S12-7.
25. Geerligs L, Meppelink AM, Brouwer WH, Van Laar T. The effects of apomorphine on visual perception in patients with Parkinson disease and visual hallucinations: a pilot study. Clin Neuropharmacol 2009; 32: 266-8.
26. Ellis C, Lemmens G, Parkes JD, Abbott RJ, Pye IF, Leigh PN, et al. Use of apomorphine in parkinsonian patients with neuropsychiatric complications to oral treatment. Parkinsonism Relat Disord 1997; 3: 103-7.
27. Sharma JC, Macnamara L, Hasoon M, Vassallo M. Diagnostic and therapeutic value of apomorphine in
parkinsonian patients. Int J Clin Pract 2004; 58: 1028-32.
28. Alegret M, Valldeoriola F, Martí M, Pilleri M, Junqué C, Rumià J, et al. Comparative cognitive effects of bilateral subthalamic stimulation and subcutaneous continuous infusion of apomorphine in Parkinson’s disease. Mov Disord 2004; 19: 1463-9.
29. Antonini A, Isaias IU, Rodolfi G, Landi A, Natuzzi F, Siri C, et al. 5-year prospective assessment of advanced Parkinson disease patients treated with subcutaneous apomorphine infusion or deep brain stimulation. J Neurol 2011; 258: 579-85.
30. Naidu Y, Logishetty K, Martin A, Tluk S, Reddy P, Martínez-Martín P, et al. Efficacy of apomorphine infusion on mood and depression aspects of non-motor symptoms in advanced Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 (Suppl 2): S29-199.
31. Ficha técnica APO-go PFS, junio 2011.
32. García-Ruiz PJ, Martínez-Castrillo JC, eds. Guía oficial de práctica clínica en la enfermedad de Parkinson 2010. Guía oficial de la Sociedad Española de Neurología (SEN), n.º 9. Barcelona: Prous Science/Thomson Reuters; 2009.
33. Hilker R, Antonini A, Odin P. What is the best treatment for fluctuating Parkinson’s disease: continuous drug delivery or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus? J Neural Transm 2011; 118: 907-14.
34. Castaño B, Mateo D, Giménez-Roldán S. Shifting to subcutaneous infusion of apomorphine in advanced Parkinson’s disease patients on an out-patient basis: experience and recommendations. Neurologia 2007; 22: 133-7.
35. Devos D. French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24: 993-1000.
36. Valldeoriola F, Cámara A. Infusión intraduodenal de levodopa. Rev Neurol 2010; 51: 41-8.
37. Santos-García D, Macías M, Llaneza M, Fuster-Sanjurjo L, Echarri-Piudo A, Belmonte S, et al. Experiencia con la infusión continua de levodopa intraduodenal (Duodopa ®) en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada en un hospital de segundo nivel asistencial. Neurologia 2010; 25: 536-43.
38. Valldeoriola F, Morsi O, Tolosa E, Rumià J, Martí MJ, Martínez-Martín P. Prospective comparative study on cost-effectiveness of subthalamic stimulation and best medical treatment in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2007; 22: 2183-91.
39. Ministerio de Sanidad. Nomenclátor Digitalis-Integra. URL: http://www.msps.es/profesionales/farmacia/nomenclatorDI. htm. [28.02.2012].
40. Ficha técnica Duodopa, diciembre 2010.
41. Nyholm D, Jansson R, Willows T, Remahl IN. Long-term 24-hour duodenal infusion of levodopa: outcome and dose requirements. Neurology 2005; 65: 1506-7.
42. Antonini A, Odin P. Pros and cons of apomorphine and L-dopa continuous infusion in advanced Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 (Suppl 4): S97-100.
43. O’Sullivan S, Beddow S, Lambert P, Montgomery G, Singh J, Mills J, et al. Patient and career opinions of apomorphine use in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 (Suppl 2): S29-199.
MAMEN
No hay comentarios:
Publicar un comentario