AINE y teratogenia, deprivación androgénica y riesgo cardiovascular, y otros

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AINE y teratogenia, deprivación androgénica y riesgo cardiovascular, y otros.

 Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:



Un estudio de casos y controles sobre el riesgo de teratogenia por AINE (Am J Obstet Ginecol 2011, 2 diciembre).


Un metanálisis sobre la eficacia y la toxicidad de los antidepresivos de segunda generación para el tratamiento de la depresión (Ann Intern Med 2011;155:772-85).


Un metanálisis sobre el riesgo (o la falta de riesgo) de muerte cardiovascular y el tratamiento de deprivación androgénica en pacientes con neoplasia de próstata (JAMA 2011;306:2359-66) y un editorial (JAMA 2011;306:2382-3).


Un artículo de reflexión sobre la evolución de la seguridad de los fármacos en los últimos 50 años desde el desastre de la talidomida (NEJM 2011;8 diciembre).


http://w3.icf.uab.es/notibg/index.php/item/1178

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Exponemos cada referencia:

traductor de internet.

objetivos:



Hemos examinado si el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) al comienzo del embarazo se asoció con una serie de defectos estructurales de nacimiento.


Diseño del estudio:


Los datos fueron desde el Estudio de Prevención de Defectos de Nacimiento Nacional (NBDPS), una multi-sitio basado en la población, estudio caso-control de los factores de riesgo de defectos de nacimiento.


resultados:


Entre las mujeres en el NBDPS, el 22,6% reportó el uso de AINE en el primer trimestre del embarazo, por lo general el ibuprofeno, la aspirina y el naproxeno. De los 29 grupos defecto examinados, la mayoría no estaban asociados con el uso de AINE. Pequeño a moderado aumento del riesgo de algunos grupos de hendidura bucal, algunos grupos de defecto del tubo neural, anoftalmia / microftalmia, estenosis de la válvula pulmonar, bandas amnióticas / defectos en las extremidades del cuerpo de la pared, y las deficiencias de las extremidades transversales, se asociaron con el ibuprofeno, la aspirina, el naproxeno y la exposición.


conclusiones:


El uso de AINE al inicio del embarazo no parece ser un factor de riesgo de defectos de nacimiento, aunque hubo algunas asociaciones moderadas entre los AINE y los defectos de nacimiento específicos.


Objectives:


We examined whether use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in early pregnancy was associated with a range of structural birth defects.


Study Design:


Data were from the National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), a multi-site population-based, case-control study of risk factors for birth defects.


Results:


Among women in the NBDPS, 22.6% reported use of NSAIDs in the first trimester of pregnancy, most commonly ibuprofen, aspirin, and naproxen. Of the 29 defect groups examined, most were not associated with NSAID use. Small to moderate increased risks of some oral cleft groups, some neural tube defect groups, anophthalmia/microphthalmia, pulmonary valve stenosis, amniotic bands/limb body wall defects, and transverse limb deficiencies, were associated with ibuprofen, aspirin, and naproxen exposure.


Conclusions:


Use of NSAIDs in early pregnancy does not appear to be a major risk factor for birth defects although there were a few moderate associations between NSAIDs and specific birth defects.


http://www.ajog.org/article/S0002-9378(11)02349-0/abstract


1. Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, Thaler K, Lux L, Van Noord M, Mager U, Thieda P, Gaynes BN, Wilkins T, Strobelberger M, Lloyd S, Reichenpfader U, Lohr KN. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder. An updated meta-analysis. Ann Intern Med 2011;155:772-85. ID 91668


En general, todos los antidepresivos de "segunda generación" poseen una eficacia similar en adultos con un trastorno depresivo mayor, según los resultados de este metanálisis. Sus diferencias radican básicamente en su inicio de acción, efectos adversos y coste.


Los fármacos que se incluyeron en el análisis fueron bupropiona, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, trazodona, y venlafaxina. Se incluyeron ensayos con comparaciones directas entre fármacos y otros ensayos con comparaciones indirectas.


Los autores concluyen que con estos datos no es posible realizar recomendaciones específicas de unos fármacos determinados sobre otros; ninguno de los fármacos estudiados puede considerarse de primera elección en estos pacientes.


http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/shortcut.asp?refid=91668


Revisión


JAMA. 2011, 306 (21) :2359-2366. doi: 10.1001/jama.2011.1745 Asociación de terapia de deprivación androgénica con la muerte cardiovascular en pacientes con próstata CancerA Meta-análisis de ensayos TrialsPaul L. Nguyen, MD; Youjin Je, MS, Fabio AB Schutz, MD, Karen E. Hoffman, MD, MPH, MHSC, Jim C. Hu, MD, MPH; Arti Parekh, BA, Joshua A. Beckman, MD, MSc, Toni K. Choueiri, MD


Afiliaciones de los autores: Departamento de Oncología Radioterápica (Dr. Nguyen) y Lank Centro de Oncología Genitourinaria (Dres. Schutz y Choueiri), Dana-Farber Cancer Institute, del Hospital Brigham y de Mujeres, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Harvard School of Public Health, Boston , Massachusetts (Ms Je), Departamento de Oncología Radioterápica de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston (Dr. Hoffman), el Centro de Cirugía y Salud Pública y las Divisiones de Urología (Dr. Hu) y Medicina Cardiovascular (Dr. Beckman), Brigham y el Hospital de la Mujer, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, y Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts (Ms Parekh).


AbstractContext si la terapia de privación de andrógeno (ADT) hace que el exceso de muertes por causa cardiovascular en hombres con cáncer de próstata es muy controvertida y ha sido objeto de una declaración conjunta de varias sociedades médicas y Alimentos de los EE.UU. y la advertencia de la Administración de Drogas de seguridad.


Objetivo:

Realizar una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos aleatorios para determinar si la ADT está asociada con la mortalidad cardiovascular, el cáncer de próstata, la mortalidad específica (PCSM), y por todas las causas de mortalidad en hombres con riesgo desfavorable, el cáncer de próstata no metastásico.


Fuentes de datos una búsqueda en MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados bases de datos de los ensayos controlados aleatorios en Inglés entre 1 de enero de 1966, y 11 de abril de 2011.


La inclusión de selección de estudios requerido enfermedad no metastásica, el grupo de intervención con la hormona liberadora de gonadotropina agonista basado en ADT, el grupo de control sin ADT inmediata, información completa sobre las muertes cardiovasculares, y la mediana de seguimiento de más de 1 año.


Extracción de datos de extracción fue por dos revisores independientes. La incidencia de resumen, el riesgo relativo (RR), e IC se calcularon utilizando efectos aleatorios o modelos de efectos fijos.


Resultados: De los 4.141 pacientes de ocho estudios aleatorizados y muerte cardiovascular en los pacientes tratados con ADT vs control no fue significativamente diferente (255/2200 vs 252/1941 eventos, la incidencia, el 11,0%, 95% CI, 8,3% -14,5%; vs 11,2%; 95% IC, 8,3% -15,0%; RR: 0,93, IC 95%, 0.79-1.10, p = 0,41). ADT no se asoció con el exceso de mortalidad cardiovascular en los ensayos de al menos 3 años (larga duración) de ADT (11,5%, 95% CI, 8,1% -16,0%; vs 11,5%, 95% CI, 7,5% -17,3%; RR , 0.91, IC 95%, 0.75-1.10, p = 0,34) o en los ensayos de 6 meses o menos (corta duración) de ADT (10,5%, 95% CI, 6,3% -17,0%; vs 10,3%, 95% CI, 8,2% -13,0%; RR, 1,00, IC 95%, 0.73-1.37, p = 0,99). Entre 4805 pacientes de 11 ensayos con datos de mortalidad general, ADT se asocia con un menor PCSM (443/2527 vs 552/2278 eventos, 13,5%, 95% CI, 8,8% -20,3%; vs 22,1%, 95% CI, 15,1% -31,1%; RR, 0,69, IC 95%, 0.56-0.84, p <0,001) y menor mortalidad por cualquier causa (1140/2527 vs 1213/2278 eventos, 37,7%, 95% CI, 27,3% -49,4%; vs 44,4%, 95% CI, 32,5% -57,0%; RR, 0,86, IC 95%, 0.80-0.93, p <0,001).


Conclusión En un análisis agrupado de los ensayos aleatorios en el cáncer de próstata desfavorable situación de riesgo, uso de ADT no se asoció con un mayor riesgo de muerte cardiovascular, pero se asoció con un menor riesgo de PCSM y mortalidad por cualquier causa.


PALABRAS CLAVE: privación de andrógenos THERAPYANDROGENSCARDIOVASCULAR DISEASESMETA-ANALYSISMORTALITYOUTCOME EVALUACIÓN (atención sanitaria) Neoplasias de la Próstata


Review


JAMA. 2011;306(21):2359-2366. doi: 10.1001/jama.2011.1745 Association of Androgen Deprivation Therapy With Cardiovascular Death in Patients With Prostate CancerA Meta-analysis of Randomized TrialsPaul L. Nguyen, MD; Youjin Je, MS; Fabio A. B. Schutz, MD; Karen E. Hoffman, MD, MPH, MHSc; Jim C. Hu, MD, MPH; Arti Parekh, BA; Joshua A. Beckman, MD, MSc; Toni K. Choueiri, MD


Author Affiliations: Department of Radiation Oncology (Dr Nguyen) and Lank Center for Genitourinary Oncology (Drs Schutz and Choueiri), Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts (Ms Je); Department of Radiation Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston (Dr Hoffman); Center for Surgery and Public Health and Divisions of Urology (Dr Hu) and Cardiovascular Medicine (Dr Beckman), Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; and Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts (Ms Parekh).


AbstractContext Whether androgen deprivation therapy (ADT) causes excess cardiovascular deaths in men with prostate cancer is highly controversial and was the subject of a joint statement by multiple medical societies and a US Food and Drug Administration safety warning.


Objective To perform a systematic review and meta-analysis of randomized trials to determine whether ADT is associated with cardiovascular mortality, prostate cancer–specific mortality (PCSM), and all-cause mortality in men with unfavorable-risk, nonmetastatic prostate cancer.


Data Sources A search of MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials databases for relevant randomized controlled trials in English between January 1, 1966, and April 11, 2011.


Study Selection Inclusion required nonmetastatic disease, intervention group with gonadotropin-releasing hormone agonist–based ADT, control group with no immediate ADT, complete information on cardiovascular deaths, and median follow-up of more than 1 year.


Data Extraction Extraction was by 2 independent reviewers. Summary incidence, relative risk (RR), and CIs were calculated using random-effects or fixed-effects models.


Results Among 4141 patients from 8 randomized trials, cardiovascular death in patients receiving ADT vs control was not significantly different (255/2200 vs 252/1941 events; incidence, 11.0%; 95% CI, 8.3%-14.5%; vs 11.2%; 95% CI, 8.3%-15.0%; RR, 0.93; 95% CI, 0.79-1.10; P = .41). ADT was not associated with excess cardiovascular death in trials of at least 3 years (long duration) of ADT (11.5%; 95% CI, 8.1%-16.0%; vs 11.5%; 95% CI, 7.5%-17.3%; RR, 0.91; 95% CI, 0.75-1.10; P = .34) or in trials of 6 months or less (short duration) of ADT (10.5%; 95% CI, 6.3%-17.0%; vs 10.3%; 95% CI, 8.2%-13.0%; RR, 1.00; 95% CI, 0.73-1.37; P = .99). Among 4805 patients from 11 trials with overall death data, ADT was associated with lower PCSM (443/2527 vs 552/2278 events; 13.5%; 95% CI, 8.8%-20.3%; vs 22.1%; 95% CI, 15.1%-31.1%; RR, 0.69; 95% CI, 0.56-0.84; P < .001) and lower all-cause mortality (1140/2527 vs 1213/2278 events; 37.7%; 95% CI, 27.3%-49.4%; vs 44.4%; 95% CI, 32.5%-57.0%; RR, 0.86; 95% CI, 0.80-0.93; P < .001).


Conclusion In a pooled analysis of randomized trials in unfavorable-risk prostate cancer, ADT use was not associated with an increased risk of cardiovascular death but was associated with a lower risk of PCSM and all-cause mortality.


KEYWORDS: ANDROGEN DEPRIVATION THERAPYANDROGENSCARDIOVASCULAR DISEASESMETA-ANALYSISMORTALITYOUTCOME ASSESSMENT (HEALTH CARE)PROSTATIC NEOPLASMS


http://jama.ama-assn.org/content/306/21/2359.short


editorial


JAMA. 2011, 306 (21) :2382-2383. doi: 10.1001/jama.2011.1791 terapia de deprivación androgénica y competencia RisksWilliam K. Kelly, DO, Leonard G. Gomella, MD


[+] Autor Afiliaciones


Afiliaciones de los autores: Departamentos de Oncología Médica (Dr. Kelly) y Urología (los doctores Kelly y Gomella), Thomas Jefferson University, Kimmel Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania.


Dado que este artículo no tiene un resumen, hemos proporcionado las primeras 150 palabras del texto completo.




PALABRAS CLAVE:

tratamiento de deprivación androgénica, los andrógenos, las enfermedades cardiovasculares, la comorbilidad, reacción a medicamentos, efectos adversos, liberadora de gonadotropina hormona, meta-análisis, MORTALIDAD, evaluación de resultados (Atención de Salud), seguridad del paciente, los tumores de próstata, evaluación de riesgos.


La terapia de privación de andrógeno (ADT) ha sido el pilar para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado durante los últimos siete años. La castración quirúrgica (orquiectomía) y el uso de estrógenos se han sustituido en gran medida por la administración de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como la forma más común de ADT utiliza today.1, 2 agonistas de la GnRH son relativamente fáciles de administrar, evitar el pozo conocidos riesgos cardiovasculares de los estrógenos y el trauma psicológico de la castración quirúrgica, y permite la posibilidad de que el bloqueo androgénico que se reversed.1, 2


En el arsenal de medicamentos utilizados para tratar el cáncer, ADT moderna se considera generalmente bien tolerado, sin embargo, los efectos adversos de la ADT pueden incluir la pérdida de la libido, sofocos, aumento de peso, osteopenia, síndrome metabólico único, y alteraciones en el perfil lipídico. 1.2.3 Los datos más recientes sugieren que puede haber una asociación entre ADT con agonistas de la GnRH y aumento en la incidencia ...






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Editorial


JAMA. 2011;306(21):2382-2383. doi: 10.1001/jama.2011.1791 Androgen Deprivation Therapy and Competing RisksWilliam K. Kelly, DO; Leonard G. Gomella, MD


[+] Author Affiliations


Author Affiliations: Departments of Medical Oncology (Dr Kelly) and Urology (Drs Kelly and Gomella), Thomas Jefferson University, Kimmel Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania.


Since this article does not have an abstract, we have provided the first 150 words of the full text.




KEYWORDS: ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY, ANDROGENS, CARDIOVASCULAR DISEASES, COMORBIDITY, DRUG REACTION, ADVERSE, GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE, META-ANALYSIS, MORTALITY, OUTCOME ASSESSMENT (HEALTH CARE), PATIENT SAFETY, PROSTATIC NEOPLASMS, RISK ASSESSMENT.


Androgen deprivation therapy (ADT) has been the mainstay for the treatment of advanced prostate cancer for the past 7 decades. Surgical castration (orchiectomy) and the use of estrogens have been largely replaced by the administration of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists as the most common form of ADT used today.1,2 GnRH agonists are relatively easy to administer, avoid the well-known cardiovascular risks of estrogens and the psychological trauma of surgical castration, and allow the potential for the androgen blockade to be reversed.1,2


In the armamentarium of drugs used to treat cancer, modern ADT is generally considered to be well tolerated; however, adverse effects of ADT can include loss of libido, hot flashes, weight gain, osteopenia, unique metabolic syndrome, and alterations in lipid profile.1,2,3 More recent data suggest there may be an association between ADT with GnRH agonists and increased incidence …


http://jama.ama-assn.org/content/306/21/2382.short




Perspectiva


Aprender acerca de la seguridad de los medicamentos - Medio siglo de evolución


Jerry Avorn, M.D.


N Engl J Med 2011; 365:2151-2153December 8, 2011


El final de 2011 marca el 50 aniversario de una constelación de acontecimientos que transformaron la forma de pensar sobre la seguridad del fármaco. Medio siglo atrás, la Food and Drug Administration (FDA) no tiene autoridad para solicitar a un fabricante para cumplir con las normas significativa la eficacia o demostrar que un nuevo producto tenía una razonable relación beneficio-riesgo, tales determinaciones fueron vistos como mejor dejar a los discreción de los médicos. En 1961, el senador Estes Kefauver (D-TN), presentó una legislación que, entre otras cosas, dar autoridad a la FDA para obligar a las empresas a proporcionar los datos de eficacia y seguridad antes de que un producto puede ser vendido. Kefauver fue acusado de tratar de ampliar innecesariamente el poder del gobierno, amenaza la viabilidad de la industria farmacéutica, y la inserción de los burócratas de Washington entre los pacientes y sus médicos, lo que limita la libertad de ambos. Su legislación parecía condenado a desaparecer.


Durante este período, Frances Kelsey, un nuevo oficial de revisión médica de la FDA, estaba trabajando en su primera misión: la aprobación de una ayuda para dormir llamado Kevadon. Se utiliza ampliamente en Europa, y la empresa que solicita una licencia de EE.UU. espera una rápida aprobación por un organismo que rara vez se dijo que no a nada. Pero Kelsey señaló que los datos del fabricante de seguridad en animales eran escasas y no concluyentes, la evidencia clínica fue superficial y no había una evaluación de riesgo a largo plazo. Sus estudios sobre el uso del fármaco durante el embarazo eran totalmente inadecuados, a pesar de su promoción para las náuseas matutinas. Ella también estaba preocupado por un reciente artículo publicado en el British Medical Journal asociar la droga con la persistencia de los síntomas neuropáticos. Kelsey dijo el fabricante a mediados de 1961 que a su juicio, no había pruebas suficientes para justificar la aprobación de Kevadon para EE.UU..


Mientras tanto, una extraña epidemia se estaba desarrollando en Europa. Los bebés fueron a nacer en un número sin precedentes con graves defectos de reducción de extremidades, las manos o los pies surgiendo directamente de sus torsos. Una vez que raro, estas anomalías, de repente ocurren con mucha más frecuencia. En ausencia de un modo sistemático para vincular los defectos de nacimiento con la exposición prenatal, abundaban las teorías causales, todo lo que había hace un siglo cuando el cólera barrió el continente.

Algunos pensaban que las anomalías fueron causadas por el agua impura o las pruebas nucleares, o una toxina desconocida. Como la mayoría de los casos ocurrieron en el oeste de Alemania, pero no hubo prácticamente ninguna en la Alemania del Este, algunos se preguntaron si esto era el efecto de un programa de guerra química subrepticia originarios de la Unión Soviética bloc.1


La respuesta fue descubierto finalmente por dos médicos astutos, trabajando de forma independiente a medio mundo de distancia. Widukind Lenz, un pediatra en Hamburgo, se encontró con un sorprendente número de estos niños con malformaciones cuyas madres habían prescrito un nuevo Contergan sedante, durante el embarazo. (La droga había sido agresivamente por su fabricante como una pastilla para dormir seguro - y también para el tratamiento de las náuseas del embarazo, la gripe, la depresión, la eyaculación precoz, la tuberculosis, los síntomas premenstruales, menopausia, dolores de cabeza estrés, el alcoholismo, la ansiedad y la inestabilidad emocional, entre otros usos.) En un hecho por sí mismo estudio caso-control que recuerda del siglo 19, John Snow, el análisis de los casos de cólera agrupación en torno a una bomba de agua en particular en Londres, Lenz identificó a 46 mujeres que habían tenido bebés con un miembro de reducción de deformidad y 300 que habían tenido hijos normales. Una historia detallada de cada uno reveló que 41 de las 46 mujeres con bebés deformes había Contergan, mientras que ninguno en el otro grupo había tomado la droga en el cuarto a noveno semanas de gestación. En noviembre de 1961, Lenz en contacto con el fabricante Contergan y pidió que el medicamento sea retirado del mercado, la empresa se negó, diciendo que el riesgo era comprobada. Dos días más tarde, Lenz presentó sus conclusiones en una conferencia de pediatría en Düsseldorf.2


El mismo año, en Australia, un obstetra llamado William McBride observó un aumento sorprendente en la reducción de las deformidades de extremidades en el hospital de maternidad. Se observó que las madres de varios hijos que habían tenido un medicamento llamado Distaval durante el embarazo. En noviembre, sus conclusiones a que llegó la oficina de la empresa británica que vende Distaval - casualmente, unos días después de Lenz hizo su presentación en Düsseldorf. McBride resumió sus conclusiones en un informe que apareció en la revista The Lancet el 16 de diciembre, 1.961,3


A finales de ese año, como los casos más surgido, los detalles de este crucial de drogas de seguridad catástrofe había entrado en el enfoque. Contergan fue retirado del mercado alemán, y Distaval ya no se vende en Australia. Sin embargo, ya que el medicamento se comercializa bajo varios nombres comerciales diferentes para diferentes indicaciones en varios países, y debido a la colaboración internacional en la farmacovigilancia, aún no estaban en su lugar, el compuesto sigue siendo vendido en otros lugares: como Softenon Noctosediv y en varios países europeos, como Valgis en África, y como Isomin, Glutanon y ocho nombres de otros derechos de propiedad en Japón. En total, más de 60 diferentes nombres comerciales fueron utilizados para comercializar el mismo compuesto - la talidomida. Sin embargo, a finales de 1961 el medicamento se ha retirado en la mayoría de los países. Durante sus años en el mercado, se cree que han causado la reducción de las extremidades, defectos en más de 10.000 niños en todo el mundo (ver foto)

Niño nacido en el año 1961 con una deformidad de las extremidades superiores. y las radiografías


Las radiografías de las extremidades superiores de un niño nacido en 1961.), Así como un amplio espectro de trastornos sistémicos. Un número desconocido de los fetos murió en el útero.


Debido a la vigilancia de Kelsey de la FDA, la marca Kevadon de la talidomida nunca fue vendido en los Estados Unidos. Los estadounidenses se salvaron en gran medida los defectos de nacimiento que afectó a tantas familias en otros países, a excepción de las mujeres que obtuvieron la droga cuando viajan al extranjero, otros 20.000 fueron inscritos por sus médicos patrocinados por la empresa "Estudios de la siembra", diseñado por el fabricante del medicamento para comenzar a traer al mercado de los EE.UU. antes de su esperada aprobación de la FDA.


Mucho ha cambiado desde el clímax de la historia de la talidomida hace 50 años. La droga se convirtió en un ejemplo fundamental para el desarrollo de la política de drogas de seguridad, la legitimación de la idea de que los gobiernos tienen el derecho de exigir a los fabricantes a proporcionar datos adecuados sobre los riesgos y beneficios antes de que se puede comercializar un medicamento con receta. Que ayudó a impulsar la legislación Kefauver-patrocinado por insuficiencia probable que la ley de la tierra, preparando el escenario para la nueva autoridad de la FDA en las próximas décadas come.4 La primitiva pero efectiva de series de casos los métodos de Lenz y McBride se han convertido en mucho más métodos más sofisticados para la detección de drogas en las poblaciones de riesgo. Hoy en día, grandes conjuntos de datos que cubren decenas de millones de pacientes pueden ser sometidos a la vigilancia asistido por ordenador en tiempo real para evaluar las relaciones entre la exposición a la medicación y los resultados clínicos. Aunque estos métodos han sido práctica desde la década de 1980, la FDA sólo ahora está empezando a aplicar de manera sistemática, debido a la legislación promulgada en 2007 a raíz de las más conocidas de drogas crisis de seguridad de nuestra era, la de Vioxx (rofecoxib ).


A pesar de la talidomida como tratamiento sedante o enfermedad de la mañana-no pasaría cualquier pantalla actual de seguridad de los medicamentos, farmacoepidemiología y la terapéutica moderna se están moviendo hacia la gestión del hecho de que los fármacos útiles pueden causar efectos adversos en determinadas circunstancias. Cincuenta años después, nuestros objetivos se han vuelto más matizada. Estamos aprendiendo la mejor forma de utilizar los métodos modernos de evaluación y vigilancia para identificar tan pronto como sea posible, los medicamentos que presenten un riesgo inaceptable, y para limitar o impedir su uso. Sin embargo, continúa el debate sobre si y cómo el gobierno federal debe restringir el uso de medicamentos con riesgos inaceptables. Dado que todos los activos tienen algún potencial de daño, estamos tratando de aprender la mejor forma de regular, prescribir y supervisar el uso de medicamentos de manera que maximicen sus beneficios, mientras que la reducción de la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. El concepto de evaluación de riesgos y estrategias de mitigación, también tiene el mandato de la legislación de 2007, es un intento de mover la terapéutica en este direction.5 Todavía tenemos mucho que aprender sobre la aplicación de este enfoque, sobre todo para las terapias para las nuevas indicaciones que tienen una eficacia impresionante, así como un riesgo sustancial de los efectos tóxicos. Un ejemplo actual es un agente inmunomodulador que ha demostrado una gran promesa para el tratamiento de lepra y mieloma múltiple - la talidomida.


Formas de información proporcionada por el autor están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.


Una entrevista de audio con el Dr. Avorn está disponible en NEJM.org.


fuente de información


De la Harvard Medical School y de la División de Farmacoepidemiología y Farmacoeconomía del Departamento de Medicina, el Hospital Brigham y de Mujeres - ambos en Boston.


http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1110327






The end of 2011 marks the 50th anniversary of a constellation of events that transformed the way we think about drug safety. A half-century ago, the Food and Drug Administration (FDA) did not have authority to require a manufacturer to meet meaningful efficacy standards or demonstrate that a new product had a reasonable benefit–risk relationship; such determinations were seen as best left to the discretion of physicians. In 1961, Senator Estes Kefauver (D-TN) introduced legislation that would, among other things, give the FDA authority to compel companies to provide efficacy and safety data before a product could be sold. Kefauver was accused of trying to unnecessarily expand the power of government, threatening the viability of the pharmaceutical industry, and inserting Washington bureaucrats between patients and their doctors, limiting the freedom of both. His legislation seemed doomed.


During this period, Frances Kelsey, a new medical review officer at the FDA, was working on her first assignment: approving a sleeping aid called Kevadon. It was widely used in Europe, and the company seeking a U.S. license expected quick approval by an agency that rarely said no to anything. But Kelsey noted that the manufacturer's animal safety data were scanty and inconclusive, the clinical evidence was superficial, and there was no assessment of long-term risk. Its studies of the drug's use in pregnancy were grossly inadequate, despite its promotion for morning sickness. She was also concerned about a recent article in the British Medical Journal associating the drug with persistent neuropathic symptoms. Kelsey told the manufacturer in mid-1961 that in her judgment, there was not enough evidence to warrant approving Kevadon for U.S. use.


Meanwhile, a strange epidemic was unfolding in Europe. Babies were being born in unprecedented numbers with severe limb-reduction defects, their hands or feet emerging directly from their torsos. Once rare, these anomalies were suddenly occurring much more frequently. In the absence of any systematic way to link birth defects with prenatal exposures, causal theories abounded, much as they had a century earlier when cholera swept the continent. Some thought the abnormalities were caused by impure water or nuclear testing or an unknown toxin. Since most cases occurred in West Germany but there were virtually none in East Germany, some questioned whether this was the effect of a surreptitious chemical warfare program originating in the Soviet bloc.1


The answer was eventually uncovered by two astute clinicians, working independently half a world apart. Widukind Lenz, a pediatrician in Hamburg, came across a striking number of such deformed children whose mothers had been prescribed a new sedative, Contergan, during pregnancy. (The drug had been aggressively marketed by its manufacturer as a safe sleeping pill — and also for the treatment of morning sickness, influenza, depression, premature ejaculation, tuberculosis, premenstrual symptoms, menopause, stress headaches, alcoholism, anxiety, and emotional instability, among other uses.) In a do-it-yourself case–control study reminiscent of John Snow's 19th-century analysis of the cholera cases clustering around a particular water pump in London, Lenz identified 46 women who had had babies with a limb-reduction deformity and 300 who had borne normal children. A detailed history of each revealed that 41 of the 46 women with deformed babies had taken Contergan, whereas none in the other group had taken the drug in the fourth to ninth weeks of gestation. In November 1961, Lenz contacted Contergan's manufacturer and asked that the drug be taken off the market; the company refused, saying that the risk was unproven. Two days later, Lenz presented his findings at a pediatric conference in Düsseldorf.2


The same year, in Australia, an obstetrician named William McBride noted a surprising increase in limb-reduction deformities in his maternity hospital. He observed that the mothers of several such babies had taken a drug called Distaval during pregnancy. By November, his findings reached the home office of the British company that sold Distaval — coincidentally, a few days after Lenz made his presentation in Düsseldorf. McBride summarized his findings in a report that appeared in the Lancet on December 16, 1961.3


By the end of that year, as more cases emerged, the details of this pivotal drug-safety catastrophe had come into focus. Contergan was withdrawn from the German market, and Distaval was no longer sold in Australia. However, because the drug was marketed under many different trade names for different indications in various countries, and because international collaborations in pharmacovigilance were not yet in place, the compound continued to be sold elsewhere: as Softenon and Noctosediv in several European countries, as Valgis in Africa, and as Isomin, Glutanon, and 8 other proprietary names in Japan. In all, more than 60 different trade names were used to market the same compound — thalidomide. But by the end of 1961 the drug had been withdrawn in most countries. During its years on the market, it is believed to have caused limb-reduction defects in more than 10,000 children worldwide (see photo Child Born in 1961 with a Deformity of the Upper Extremities. and radiographs Radiographs of the Upper Extremities of a Child Born in 1961.), as well as a wide spectrum of systemic disorders. An unknown number of fetuses died in utero.


Because of the vigilance of the FDA's Kelsey, the Kevadon brand of thalidomide was never sold in the United States. Americans were largely spared the birth defects that afflicted so many families in other countries, except for women who obtained the drug while traveling abroad; 20,000 others were enrolled by their doctors in company-sponsored “seeding studies” designed by the drug's manufacturer to start bringing it to the U.S. market before its expected FDA approval.


Much has changed since the climax of the thalidomide story 50 years ago. The drug became a foundational example for the development of drug-safety policy, legitimizing the idea that governments have the right to require manufacturers to provide adequate data about risk and benefit before they can market a prescription drug. It helped to propel the Kefauver-sponsored legislation from likely failure to the law of the land, setting the stage for new authority for the FDA for decades to come.4 The primitive but effective case-series methods of Lenz and McBride have evolved into much more sophisticated methods for detecting drug risk in populations. Today, large data sets covering tens of millions of patients can be subjected to computer-assisted surveillance in near real-time to assess relationships between medication exposures and clinical outcomes. Although these methods have been practical since the 1980s, the FDA is only now starting to apply them systematically, owing to legislation enacted in 2007 in the wake of the most well-known drug-safety crisis of our own era, that of Vioxx (rofecoxib).


Although thalidomide as a sedative or morning-sickness treatment would never pass any contemporary screen for drug safety, modern pharmacoepidemiology and therapeutics are moving toward managing the fact that useful drugs can cause adverse effects in certain circumstances. Fifty years later, our goals have become more nuanced. We are learning how best to use modern methods of evaluation and surveillance to identify as early as possible drugs that pose unacceptable risk and to constrain or prevent their use. Yet debate continues on whether and how the federal government should restrict the use of medications with unacceptable risks. Since all active compounds have some potential for harm, we are trying to learn how best to regulate, prescribe, and monitor the use of medications in ways that maximize their benefit while reducing the likelihood and severity of adverse effects. The concept of Risk Evaluation and Mitigation Strategies, also mandated in the 2007 legislation, is an attempt to move therapeutics in this direction.5 We still have much to learn about implementing this approach, especially for therapies for new indications that have impressive efficacy as well as substantial risk of toxic effects. One current example is an immunomodulatory agent that has shown great promise for treating both leprosy and multiple myeloma — thalidomide.


Disclosure forms provided by the author are available with the full text of this article at NEJM.org.


An audio interview with Dr. Avorn is available at NEJM.org.


SOURCE INFORMATION


From Harvard Medical School and the Division of Pharmacoepidemiology and Pharmacoeconomics, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital — both in Boston.


REFERENCES


1. 1


Yllner N. Just a little white sleeping pill. Stockholm: Recito, 2008.


2. 2


Lenz W. Deformities in children after prescribed drug use during pregnancy? Dtsch Med Wochenschr 1961;86:2555-2555


Web of Science




3-3-

McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961;2:1358-1358


CrossRef
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4-4

Carpenter D. Reputation and power: organizational image and pharmaceutical regulation at the FDA. Princeton, NJ: Princeton University Press, 2010.


5-5

Food and Drug Administration. Approved risk evaluation and mitigation strategies

(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm111350.htm ).