NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS EN OSAKIDETZA
En muchos profesionales sanitarios subsiste la idea de que para notificar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos(RAM), que observan en su práctica diaria, es siempre necesario rellenar el formulario amarillo tradicional. Sin embargo, sin menospreciar este método, que tan excelentes resultados ha dado hasta ahora, es bueno que progresivamente se produzca el necesario cambio de mentalidad en el sentido de que lo importante no es el continente o procedimiento, sino el contenido. Los cambios introducidos en la gestión electrónica de las historias clínicas y de la prescripción electrónica, a los que han debido adaptarse, primero los profesionales de primaria, hace años, y más recientemente los profesionales hospitalarios (aplicación e-Osabide), y que ha supuesto un trabajo adicional para éstos, tienen afortunadamente ventajas, en concreto para vigilar la seguridad de los medicamentos, algunas de las cuales es útil conocer y utilizar.
En la actualidad, para los profesionales que trabajan en la red de Osakidetza existen diversos modos de comunicar a la Unidad de farmacovigilancia las sospechas de reacciones adversas a medicamentos que observan. Para un mejor entendimiento conviene, por el momento, separar a los profesionales de primaria de los hospitalarios.
Los profesionales de primaria, cuando sospechan un efecto adverso a un medicamento, pueden:
- Generar un episodio de RAM, utilizando el código 995.20.
Cuando se genera el episodio, aparece una pantalla (véase Boletín 27, octubre 2009) en la que el médico debe escribir S en la casilla del medicamento que considera sospechoso de la RAM en la lista (de 6 medicamentos) que le aparecerá. Además, deberá teclear en la columna (F fi nal), la fecha de retirada, ya que el programa, por el momento, no puede cargarla automáticamente. Por otra parte, deberá escribir, en el apartado Reacciones, las mismas, con sus fechas de comienzo y fi nal (si lo conoce) (Este apartado tiene una limitación de nº de caracteres). Haciendo click en la pestaña Observaciones se despliega una ventana en la que puede escribirse, en texto libre, cualquier dato complementario (incluso la descripción de las RAM, si se prefiere), teniendo en cuenta que esta ventana admite más caracteres.
Los episodios así generados son remitidos desde la Organización Central de Osakidetza a la Unidad de Farmacovigilancia, el lunes de la semana siguiente al registro del episodio.
Los profesionales de hospital, cuando sospechan un efecto adverso a un medicamento, pueden: Registrar el episodio de RAM en el Módulo de Gestión de Ordenes Médicas de la aplicación e-Osabide, concretamente en el apartado ALERTAS-RAM. Haciendo click en la palabra Reac se despliega una ventana, denominada Texto de reacción, en la que teclear, con el mínimo de palabras, la RAM y el medicamento sospechoso (p. ej. moxifl oxacino-hepatotoxicidad). Tras ello, se debe hacer click en el icono superior, que lo guarda, incorporándolo al descriptivo situado en la parte superior.
Para todos los profesionales, de primaria y hospitalaria, médicos, farmacéuticos y DUE, está disponible la notifi cación on line (Boletín 27, octubre 2008), en tiempo real, desde la web de la intranet de Osakidetza(http://www.osakidetza.net/) a través de Herramientas - Farmacovigilancia – Ficheros relacionados –Información y formulario de notifi cación, que da acceso a la Tarjeta Amarilla (azul), que tras rellenarse puede remitirse por e-mail a la Unidad de Farmacovigilancia, pinchando en ENVIAR.
Finalmente, para todos, es posible notificar vía teléfono 94 400 7070 (85 7070).
Por favor comunicar todas las sospechas de reacciones a estos nuevos medicamentos:
Agomelatina (Valdoxan®)
Aliskireno (Rasilez®, Raxilamlo®)
Asenapina (Sycrest®)
Bilastina (Arabis®, Bilaxten®, Obalix®)
Dabigatran (Pradaxa®)
Lacosamida (Vimpat®)
Laropiprant (Tredaptive®)
Paliperidona (Invega®, Xeplion®)
Pitavastatina (Alipza®, Livazo®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Prasugrel (Efi ent®)
Retigabina (Trobalt®)
Rosuvastatina (Crestor®)
Sitagliptina (Januvia®, Effi cib®)
Tapentadol (Palexia®)
Vildagliptina (Galvus®)
NOTAS SOBRE MEDICAMENTOS
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES E HIPOMAGNESEMIA
La Unidad de Farmacovigilancia ha recibido en marzo un caso de hipomagnesemia asociado a omeprazol. Se trata de un paciente de 54 años de edad, fumador (20 cigarrillos/día), diagnosticado de hipertensión arterial, enfermedad ulcerosa gastroduodenal y antecedentes de abuso de alcohol. En tratamiento con Emconcor® (bisoprolol), omeprazol 40mg/24h (hace años), Noctamid® (lormetazepam) y Deprax® (trazodona). Presentaba desde 3 días antes del ingreso diarrea líquida (6-8 día) y vómitos biliosos; además el día del ingreso malestar general e inestabilidad.
Exploración física:
TA 115/70 mmHg, 36,7 ºC, hiperrefl exia generalizada y hepatomegalia(dos traveses).
Analítica sanguínea: magnesio (0,12 mg/dl), calcio y potasio normal. Los datos de la bioquímica de orina de 24 horas fueron normales. El ECG fue normal. Se diagnosticó de hipomagnesemia en probable relación con el uso del omeprazol, que se sustituyó por ranitidina, administrándose suplementos de magnesio hasta noviembre de 2010, inicialmente iv y posteriormente por vía oral. Continúa con ranitidina y la hipomagnesemia no ha reaparecido.
Este paciente tuvo previamente dos ingresos en el mismo hospital por episodio de confusión mental y delirio, atribuidos a deprivación alcohólica y a insufi ciencia renal aguda con hipopotasemia (K 3,21 mmol/L), hipomagnesemia (0,76 mg/dL) e hipocalcemia (Ca total 7,96 mg/dL). En el segundo de los ingresos presentó además TA 206/128 mmHg y taquicardia de 180/min.
Comentario:
El primer caso de hipomagnesemia asociado a omeprazol se describió en 20061 y desde entonces se han descrito casos asociados a otros IBP2,3. La Agencia Reguladora de Medicamentos de los EEUU (FDA) ha publicado una nota el 2 de marzo advirtiendo de este efecto adverso, asociado al uso prolongado de IBP (al menos 3 meses, si bien la mayoría de casos ocurren después de un año de tratamiento). La clínica de estos casos es similar a la de la hipocalcemia, incluyendo entre otros efectos graves, tetania, convulsiones, temblores, espasmo carpo-pedal, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y QT anormal. La hipomagnesemia también produce deterioro de la secreción de la hormona paratiroidea que puede conducir a hipocalcemia.
El mecanismo responsable de la hipomagnesemia asociada a uso prolongado de IBP es desconocido, se ha sugerido una disminución en la absorción intestinal de magnesio por un defecto del transporte activo. Debido a que la hipomagnesemia sólo se detecta ocasionalmente, se ha sugerido una predisposición hereditaria (mutaciones heterozigóticas del TMPR6 y otros genes responsables del transporte activo del magnesio)2, así como una reducida eficiencia de la conservación renal del magnesio4.
Considerando lo anterior, la FDA recomienda que antes de iniciar un tratamiento prolongado con IBP y periódicamente en pacientes tratados con IBP que tomen digoxina, medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (diuréticos sobre todo tiacídicos) y diabéticos, en los que la hipomagnesemia puede incrementar el riesgo de complicaciones macro y microvasculares4, se determinen los niveles séricos del magnesio4.
Debido a la múltiple etiología de la hipomagnesemia, los casos relacionados con el consumo crónico de IBP pueden ser infradiagnosticados, como fue el caso de este paciente que presentó hipomagnesemia en un ingreso 9 meses antes, atribuido a otras causas.
Teniendo en cuenta la novedad de esta asociación, es importante que se notifiquen los casos que se conozcan, con el fi n de cuantificar la incidencia del problema.
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1. Epstein M, McGrath S, Law F.Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1834-6.
2. Broeren MA, Geerdink EA, Vader HL, van den Wall Bake AW. Hypomagnesemia induced by
several proton-pump inhibitors. Ann Intern Med. 2009 Nov 17;151(10):755-6.
3. Hoorn EJ, van der Hoek J, de Man RA, Kuipers EJ, Bolwerk C, Zietse R. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Am J Kidney Dis. 2010 Jul;56(1):112-6.
4. Regolisti G, Cabassi A, Parenti E, Maggiore U, Fiaccadori E Severe hypomagnesemia
during long-term treatment with a proton pump inhibitor. Am J Kidney Dis. 2010
Jul;56(1):168-74
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DRONEDARONA: RIESGOS DE UN NUEVO ANTIARRÍTMICO
A principios de 2011 la Unidad de Farmacovigilancia de la CAPV recibió dos notifi- caciones de sospecha de reacción adversa para dronedarona (Multaq®): un primer caso de elevación de transaminasas y un segundo caso con sintomatología variada (caída de cabello, hinchazón de piernas, aumento de peso y picor).
En el primer caso se trató de una mujer de 72 años que en noviembre de 2010 sufre un cuadro de arritmia cardíaca por fibrilación auricular (ACFA) paroxística e inicia tratamiento con dronedarona En un posterior ingreso en el Servicio de Rehabilitación, en diciembre de 2010, presenta una signifi cativa alteración de la bioquímica hepática, previamente inexistente, mostrando valores de alanina aminotransferasa (ALT/GPT) de hasta 5 veces el límite normal superior. Se suspende el tratamiento con dronedarona, iniciando tratamiento con atenolol, y los valores de enzimas hepáticas se van normalizando progresivamente. En el segundo caso se trató de una mujer de 70 años que en mayo de 2010 sufre un cuadro de ACFA paroxística e inicia tratamiento con amiodarona.
Posteriormente, en noviembre de 2010 se sustituye amiodarona por dronedarona y un mes más tarde, en diciembre 2010, percibe caída de cabello, prurito, hinchazón de piernas y aumento de peso. En enero de 2011, la paciente continuaba con el tratamiento.
El 24/01/2011 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó una nota informativa referente al riesgo de alteraciones hepáticas asociadas a dronedarona (Multaq ®)1. Desde su autorización, en noviembre de 2009, se han notificado a nivel mundial casos de alteraciones de función hepática y daño hepatocelular en pacientes tratados con este fármaco. Dos pacientes afectados de gravedad requirieron incluso trasplante hepático.
En la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) hay registradas actualmente 22 reacciones adversas para dronedarona, de las cuales un único caso hace referencia a afectación hepática (hepatotoxicidad, hipertransaminasemia, ictericia, coluria, febrícula y malestar general). Adicionalmente, la Agencia Británica de Medicamentos (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA), ha publicado en su boletín Drug Safety Update una nota relacionada con riesgo hepático y fallo cardíaco asociados a este medicamento2. En la base de datos británica de sospecha de reacciones adversas Drug Analysis Prints (DAPs) están descritas 123 reacciones adversas para dronedarona, de las cuales un caso hace referencia a daño hepático y 12 a trastornos cardíacos.
Comentario:
La fibrilación auricular es la más común de las alteraciones del ritmo cardíaco y responsable de elevada morbi-mortalidad.
Dronedarona es un antiarrítmico perteneciente a la clase III de la clasificación de Vaughan-Williams, que actúa prolongando el potencial de acción cardíaco y el periodo refractario. Aunque su mecanismo de acción no está bien establecido, parece ser capaz de bloquear principalmente los diferentes canales de potasio, además de bloquear los canales de sodio y calcio voltaje-dependientes y antagonizar no competitivamente los receptores alfa y beta adrenérgico3. Está autorizada para la prevención de recurrencias de fibrilación auricular o reducción de la frecuencia ventricular en pacientes adultos y clínicamente estables con historia de, o que padecen fibrilación auricular no permanente4.
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos con dronedarona fueron trastornos gastrointestinales [diarrea (9%), náuseas (5%) y vómitos] y generales (astenia y fatiga), aunque también se describen trastornos de la piel [erupción cutánea (5%), prurito, eritemas, dermatitis], trastornos cardíacos [bradicardia (3%) y prolongación del intervalo QTc (28%)] y alteraciones bioquímicas [incremento de los niveles de creatinina sérica (51%)5]. No obstante, durante los ensayos clínicos en ningún momento se hizo referencia a posibles trastornos hepáticos asociados con este fármaco.
Tras la notificación de los casos de afectación hepática asociados a dronedarona previamente descritos, la AEMPS ha comunicado a los profesionales sanitarios las medidas de vigilancia a adoptar en relación a Multaq®:
- Deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con dronedarona, mensualmente durante los primeros 6 meses, a los 9 y 12 meses, y posteriormente de forma periódica.
- Si se observa un incremento mayor o igual a 3 veces el límite normal superior en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT/ GPT), deberá realizarse una nueva determinación en el plazo de 48 a 72 horas. Si tras la misma se confi rma este incremento, deberá interrumpirse el tratamiento con dronedarona y monitorizar los niveles de ALT/GPT hasta su normalización.
- Se aconseja informar a los pacientes que contacten inmediatamente con su médico si aparece cualquier síntoma sugerente de daño hepático (dolor abdominal sostenido, anorexia, náuseas, vómitos, fi ebre, malestar general, fatiga, ictericia, orina oscura o prurito1.
Adicionalmente, la fi cha técnica de Multaq® se va a modificar, añadiéndose las medidas antes señaladas en su apartado “Advertencias y precauciones especiales de empleo” e incluyendo en su apartado “Reacciones adversas” las de afectación hepática, es decir, test de función hepática anormal (frecuente, ≥ 1/100 y < 1/10
de pacientes tratados) y lesiones hepatocelulares, incluyendo insuficiencia hepática aguda con amenaza de vida (frecuencia rara, ≥ 1/10000 y < 1/10006.
Una vez más se comprueba que el diseño de los ensayos clínicos resulta inadecuado para la detección de todas las reacciones adversas asociadas a un determinado fármaco. De ahí, la necesidad de seguir ahondando en la detección de las mismas tras la comercialización de los medicamentos. Señalar, por ello, la conveniencia de notificar a la Unidad de Farmacovigilancia los casos de sospecha del tipo de los señalados que pudieran conocer los lectores.
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1. Nota informativa de AEMPS en http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/
seguridad/2011/01-2011_NI_MUH.htm
2. Drug Safety Update Feb 2011, vol 4 issue 7:A1
3. Panorama Actual Med 2010; 34 (339): 971-978
4. Ficha técnica de Multaq® en http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_
library/EPAR_-_Product_Information/human/001043/WC500044534.pdf.
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ENTACAPONA: ¿RIESGO DE CANCER DE PROSTATA?
En febrero de 2011 se recibieron en la Unidad de Farmacovigilancia de la CAPV dos notifi caciones procedentes de una misma médico con dos casos de pacientes diagnosticados de cáncer de próstata, y tras revisión de los pacientes a su cargo que habían tomado entacapona (Stalevo®). El primer caso se trata de un hombre de 60 años, en tratamiento con Stalevo® 150/37,5/200mg 4comp/día, Azilect® 1mg/día y Amantadina 100mg 2comp/día desde 2005, cuando le fue diagnosticada la enfermedad de Parkinson. En agosto 2010 es diagnosticado de adenocarcinoma de próstata, del que es intervenido quirúrgicamente con posterioridad. El segundo caso se trata de un hombre de 83 años con enfermedad de Parkinson desde hace unos 20 años, sometido en 1997 a estimulación palidal bilateral. En tratamiento con Stalevo® desde 2003. Es diagnosticado de adenocarcinoma prostático en 2007.
Probablemente, el origen de estas notifi caciones esté en la referencia realizada en el Infac 2010, vol 18 nº 10, pág. 51, al ensayo clínico STRIDE-PD (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation – Parkinson’s Disease)
1. Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, llevado a cabo en 77 centros de 14 países entre septiembre 2004 y noviembre 2008. El objetivo fue evaluar el tiempo trascurrido hasta el inicio de la discinesia en pacientes con enfermedad de Parkinson tomando Stalevo® (entacapona/carbidopa/levodopa) comparado con los que tomaban dos de cáncer de próstata frente a 2 de 222 hombres (0,9%) en el grupo de
carbidopa/levodopa. La tasa de incidencia fue de 14 casos por 1.000 pacientes-año con entacapona, comparado con 3,2 por 1.000 para carbidopa/levodopa, OR 4,19 (IC95%=0,90-16,63).
Esta diferencia no fue estadísticamente significativa2. La duración del tratamiento con Stalevo® antes del diagnóstico del cáncer de próstata osciló entre 148 y 949 días (media: 664 días).
Estudios previos a este ensayo clínico no hallaron dicho aumento del riesgo de cáncer de próstata, aunque la mayoría eran inferiores a un año, éste es el primer ensayo de duración prolongada con entacapona.
La agencia reguladora de medicamentos norteamericana (FDA) mantiene su revisión de la información disponible, pero no ha concluido que Stalevo® incremente el riesgo de desarrollar cáncer de próstata3. Otras Agencias reguladoras, como la europea (EMA), ni siquiera han tratado el tema.
En la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia hay 83 notificaciones para entacapona y no hay ningún caso de carbidopa/levodopa. Participaron en el ensayo 745 pacientes, y 541 fi nalizaron el tratamiento (265 con entacapona/carbidopa/levodopa y 276 con carbidopa/levodopa). El seguimiento promedio fue 2,7 años. En el grupo de
entacapona/carbidopa/levodopa
9 de 245 hombres (3,7%, IC95%=1,69%-6,86%) fueron diagnostica cáncer de próstata. En la base de datos de sospecha de reacciones adversas Drug Analysis Prints (DAPs) de la Agencia británica de medicamentos (MHRA)4 hay 281 notifi caciones para entacapona y 1 caso de cáncer de próstata.
Comentario:
Stalevo® contiene una combinación de entacapona, carbidopa y levodopa. Está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son: discinesia (19%), síntomas digestivos (12 – 15%), dolor muscular (12%); y coloración marrón rojiza inocua de la orina (cromaturia) (10%)5.
Con el nivel de conocimiento actual no es posible dilucidar si se trata de un hallazgo debido al azar, o si en el futuro se confirmará el dato.
Finalmente, señalar la conveniencia de notifi car a la Unidad de Farmacovigilancia los casos del tipo de los señalados que pudieran conocer los lectores.
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1. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, Poewe W, Jankovic J, Tolosa E, Barone P, Lang AE, Olanow CW. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study. Ann Neurol. 2010 Jul;68(1):18-27
2. Anónimo. Entacapone: prostate cancer? Prescrire Int 2010;19 (109):217.
3.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm206363.htm
4. http://www.mhra.gov.uk/Onlineservices/Medicines/Druganalysisprints/index
5. Ficha técnica Stalevo® disponible en https://sinaem4.agemed.es/consaem/
fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm.
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TOMARÁN "MEDIDAS" CUANDO PASE COMO EL "AGREAL/VERALIPRIDA-E" Y LUEGO "INDICARÁN QUE SE LES ADVIRTIÓ".
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