Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre Ergóticos en enfermedad de Parkinson - 27/06/2008 y 09/10/2008

COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
Ref: 2008/11

27 de junio de 2008
NOTA INFORMATIVA
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS ERGÓTICOS EN ENFERMEDAD DE PARKINSON:ACTUALIZACIÓN SOBRE EL RIESGO DE FIBROSIS VALVULAR CARDIACA
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar sobre nuevas advertencias y contraindicaciones de los derivados ergóticos con actividad dopaminérgica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: pergolida (Pharken®, Pergolida EFG), cabergolina (Sogilen®, Cabergolina EFG), bromocriptina (Parlodel®) y lisurida (Dopergin®), en relación con el riesgo de fibrosis valvular cardiaca.
Algunos de estos medicamentos (bromocriptina, cabergolina y lisurida) están también indicados para el tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos e inhibición/supresión de la lactancia. Una de los medicamentos que contiene cabergolina (Dostinex®) tan solo dispone de estas últimas indicaciones, sin estar autorizado su uso en enfermedad de Parkinson.
LA PRESENTE NOTA INFORMATIVA SOLO HACE REFERENCIA AL USO DE ESTOS MEDICAMENTOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En relación con este asunto, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió en 2004 y 2007 sendas Notas Informativas en las que se informaba sobre el riesgo de fibrosis valvular cardiaca asociado a pergolida (ver Nota Informativa 2004/12) y cabergolina (ver Nota Informativa 2007/06), incluyendo recomendaciones al respecto.
A su vez, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), mediante un procedimiento de arbitraje en el ámbito europeo, ha evaluado el riesgo de reacciones fibróticas de estos derivados ergóticos, con especial atención sobre la fibrosis valvular cardiaca. En la revisión se ha incluido información procedente de ensayos clínicos, estudios observacionales y notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas de estos cuatro medicamentos, así como de dihidroergocriptina (Cervilane de Sanofi-Aventis y Dia-Min entre otros) no comercializado en España).
El CHMP ha concluido que se debe mantener la autorización de comercialización de los medicamentos citados, incluyendo los siguientes cambios en la información de prescripción y las condiciones de uso autorizadas para reducir el riesgo de reacciones fibróticas:
1. Pergolida y cabergolina:
El riesgo de reacciones fibróticas, y en particular fibrosis valvular cardiaca, es un riesgo conocido y parece ser mayor que para el resto de medicamentos del grupo.
La dosis máxima diaria recomendada debe ser de 3 mg/día para ambos medicamentos.
Se ha de actualizar la información del producto en cuanto a la frecuencia de fibrosis valvular cardiaca, debiéndose considerar como reacción adversa muy frecuente (se presenta en más de 1 de cada 10 pacientes que toman cualquiera de los dos medicamentos).
Asimismo, se insta a los laboratorios titulares de ambos medicamentos a que realicen estudios para determinar el seguimiento de estas recomendaciones por parte de los prescriptores, así como el impacto de las mismas sobre la incidencia de fibrosis valvular cardiaca.
2. Bromocriptina y lisurida:
No es posible estimar el riesgo de fibrosis valvular cardiaca asociada a su uso. No obstante, dado que no se puede descartar una relación causal, se van a reforzar las advertencias sobre el posible riesgo de fibrosis, especialmente en pacientes en tratamiento con estos medicamentos a dosis altas durante largos períodos de tiempo.
Se contraindica el uso de bromocriptina en pacientes con antecedentes de valvulopatías cardiacas y se reduce la dosis máxima diaria recomendada a 30 mg/día. La AEMPS procederá a la actualización de la información contenida en las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos citados, y recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
La fibrosis puede establecerse antes de la aparición de los síntomas, por ello debe evaluarse el desarrollo de fibrosis, tanto en las válvulas cardiacas como en otras localizaciones, a lo largo del tratamiento con derivados ergóticos, en particular en los pacientes que reciben dosis altas durante largos periodos de tiempo.
En aquellos pacientes tratados con pergolida o cabergolina a dosis superiores a 3 mg/día, o con bromocriptina a dosis superiores a 30 mg/día, se deberá revisar dicho tratamiento, teniendo en cuenta las nuevas recomendaciones posológicas.
Se recuerda que se deberán seguir las recomendaciones ya establecidas para el tratamiento con cabergolina y pergolida, incluidas en las Notas Informativas emitidas previamente, y que figuran en las respectivas fichas técnicas de ambos medicamentos:
Utilizar sólo como terapia de segunda línea para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson en pacientes que no toleran o no respondan al tratamiento con agonistas dopaminérgicos no ergóticos.
Realizar un ecocardiograma al inicio del tratamiento.
No utilizar en aquellos pacientes que presenten evidencia anatómica o antecedentes de trastornos fibróticos.
Llevar a cabo un seguimiento del paciente, realizando un ecocardiograma entre los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y cada 6-12 meses posteriormente, según evaluación clínica individualizada del paciente.
Se puede consultar la nota pública y documento de preguntas y respuestas de la EMEA con estas consideraciones en su página web (http://www.emea.europa.eu/).
Para una información más detallada, pueden consultar la fichas técnicas y prospectos de estos medicamentos en la página web de la AEMPS (http://www.agemed.es/).
Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente
EL SUBDIRECTOR GENERALDE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
Fdo: Emilio Vargas Castrillón

http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/ergoticos_junio08.htm

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COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS
PARA PROFESIONALES SANITARIOS
Ref: 2008/17
9 de octubre de 2008
NOTA INFORMATIVA
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS ERGÓTICOS: ACTUALIZACIÓN
SOBRE LAS RESTRICCIONES DE USO

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea realizar algunas precisiones sobre la aplicación de las restricciones y advertencias de uso de los derivados ergóticos en indicaciones diferentes a la enfermedad de Parkinson, como son inhibición/supresión de la lactancia, trastornos hiperprolactinémicos y acromegalia.
Los medicamentos que disponen de estas indicaciones son:
• Cabergolina EFG: Trastornos hiperprolactinémicos,
• Dostinex® (cabergolina): Trastornos hiperprolactinémicos e inhibición/supresión de la lactancia
• Parlodel® (bromocriptina) y Dopergin® (lisurida): Autorizados en las tres indicaciones.
El pasado 27 de junio de 2008 la AEMPS publicó la Nota Informativa 2008/11, sobre el uso de derivados ergóticos en enfermedad de Parkinson y el riesgo asociado de fibrosis valvular cardiaca. En dicha Nota se recogían las conclusiones de la evaluación de dicho riesgo y las modificaciones de la ficha técnica propuestas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), a raíz del procedimiento de arbitraje abierto con el fin de armonizar las decisiones y la información sobre estos medicamentos en la Unión Europea.
Teniendo en cuenta que los trastornos fibróticos dependen fundamentalmente de la dosis acumulada del medicamento, la evaluación en dicho arbitraje se ciñó a las indicaciones que requieren un uso prolongado.
Por tanto, sólo a estas indicaciones le son aplicables las restricciones de uso de los medicamentos que contienen cabergolina y bromocriptina, entre las que se encuentra la realización de un ecocardiograma previo al inicio del tratamiento. Para cabergolina además se deben realizar controles ecocardiográficos periódicos a lo largo del tratamiento.
La indicación para la inhibición/supresión de la lactancia no se ha incluido en el proceso de evaluación y, en consecuencia, no le son aplicables las restricciones de uso mencionadas para ninguno de los medicamentos.
Por otra parte, para lisurida (Dopergin®) se considera que el riesgo de trastornos fibróticos (y en particular valvulopatía cardiaca) es menor que para el resto de derivados ergóticos, debido aparentemente a su menor afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2b y no son aplicables las restricciones mencionadas para ninguna indicación de este medicamento.

En consecuencia, la AEMPS recomienda lo siguiente:
- El uso de cabergolina y bromocriptina en tratamientos prolongados como la enfermedad de Parkinson, trastornos hiperprolactinémicos o acromegalia, está contraindicado en pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos o evidencia de valvulopatía cardiaca determinada mediante ecocardiografía, antes de iniciar el tratamiento.
- Adicionalmente, para cabergolina en condiciones que suponen un uso a largo plazo, se debe llevar a cabo una monitorización cardiaca del paciente, realizando un ecocardiograma entre los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y cada 6-12 meses posteriormente, realizándose una evaluación clínica individualizada.
- Estas restricciones y recomendaciones de uso no serían aplicables a tratamientos a corto plazo con bromocriptina y cabergolina para la inhibición/supresión de la lactancia.
- Estas restricciones tampoco son aplicables al tratamiento con lisurida, con independencia de su indicación. No obstante, el riesgo de trastornos fibróticos no se descarta y como para el resto de derivados, se recomienda prestar atención especial a la detección de los síntomas que puedan sugerir fibrosis pleural, pulmonar, retroperitoneal, pericarditis o valvulopatía cardiaca.
Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente
EL SUBDIRECTOR GENERAL
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
Fdo: Emilio Vargas Castrillón

http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/NI_2008-17.pdf______________________________________

¿Porqué con el Agreal no hicieron lo mismo?, debieran hacernos también una evaluación clínica individualizada o poner un equipo multidisciplinar o unidad de seguimiento en todas las Comundades Autónomas del Estado.

No nos cansaremos de pedirlo, pueden estar seguros sres. de la Agencia Española del Medicamento y Ministerio de Sanidad y Política Social. A ustedes y a Sanofi-Aventis les queda mucho por declarar.

Salud...

DISTONÍAS AGUDAS POR FÁRMACOS

B. Mondéjar Marín - B. Vidal Díaz. - C. Marsal Alonso - C.I Cabeza Álvarez

INTRODUCCIÓN

El término distonía define al trastorno del movimiento caracterizado por la existencia de contracciones musculares mantenidas o breves, que ocasionan movimientos involuntarios repetitivos y contorsionantes (movimientos distónicos) o posturas anómalas (posturas distónicas).

Se producen por la contracción simultánea y excesiva de músculos agonistas y antagonistas. Característicamente los movimientos distónicos empeoran con la fatiga y el estrés y con cualquier acto motor voluntario; mejoran con la relajación y el sueño y típicamente también pueden mejorar usando ciertos trucos sensitivos. Rara vez producen dolor. Pueden presentarse en reposo o durante una acción voluntaria (distonía de acción). En ocasiones se
acompañan de temblor postural o de acción.
La tercera parte de las distonías son secundarias a causas demostrables y, entre
ellas la distonía aguda por fármacos.

CLASIFICACIÓN

Las distonías pueden clasificarse en distintos grupos en función de su distribución, etiología o edad de presentación.
1. Clasificación de la distonía según su localización: dependiendo del área corporal afecta se distinguen 5 grandes grupos (cuadro 61.1)

Cuadro 61.1: Clasificación de distonías según su localización

Focal: afecta a un solo músculo o grupo muscular.
- Blefarospasmo: oclusión palpebral (por afectación de musculatura palpebral y periocular).
- Distonía oromandibular: apertura, cierre y desviación de la mandíbula, movimientos
linguales (musculatura perioral y mandibular).
- Laríngea o distonía espástica: Habla entrecortada con inicio y final súbito (en
adducción) o voz afónica (en abducción).
- Tortícolis: postura mantenida del cuello en retro-latero-antecolis (musculatura cervical)
- Espasmo del escribiente: dificultad para escribir y coger el bolígrafo (musculatura de
antebrazo y mano).

Segmentaria: afecta a varios músculos de 2 ó más regiones contiguas.
- Craneal: musculatura craneal y cervical (p.e. Síndrome de Meige: blefarospasmo con
distonía oromandibular).
- Axial: axial y tronco.
- Braquial: brazo, cuello y tronco.
- Crural: una o ambas piernas.
Multifocal: afecta a 2 ó más regiones corporales no contiguas.
Generalizada: afecta a una pierna más cualquier segmentaria.
Hemidistonía: afecta a brazo y pierna homolaterales.

En líneas generales las distonías focal y multifocal suelen ser esporádicas, la distonía generalizada generalmente es idiopática o inducida por drogas y toda hemidistonía obliga a descartar lesiones focales neurológicas centrales.
2. Clasificación etiológica (cuadro 61. 2).

Primaria o idiopática:
- Hereditaria.
- Esporádica.
Secundaria o sintomática:
- Trastornos del metabolismo de aminoácidos o lípidos.
- Enfermedades neurodegenerativas: neuroacantocitosis, enfermedad de Huntington.
- Causa ambiental o adquirida: lesión perinatal, encefalitis, trauma craneal o espinal,
tumores, enfermedad vasculocerebral, enfermedad desmielinizante, tóxicos, fármacos.
Distonía relacionada con la enfermedad de Parkinson.
Distonía psicógena.
Pseudodistonía siringomielia, subluxación atlanto-axial, síndrome de Klippel-Feil, malformación de Arnold-Chiari.

3. La edad de aparición orienta sobre la etiología y el pronóstico. En la infancia y adolescencia las distonías son más a menudo hereditarias, en cambio los adultos presentan con más frecuencia distonías esporádicas.
CONCEPTOS
Dentro del grupo de las distonías secundarias de causa ambiental conocida se encuentrala distonía por fármacos. Ésta puede tener dos formas de presentación clínica: distonía aguda o reacción distónica aguda y distonía tardía. Cada una tiene un mecanismo patogénico y tratamiento diferente, aunque están producidas por los mismos fármacos (cuadro 61.3).
La distonía aguda por fármacos es aquella que aparece en relación con la administración de sustancias con actividad bloqueante dopaminérgica, fundamentalmente antipsicóticos y antieméticos (paradójicamente y con menor frecuencia puede aparecer con agonistas dopaminérgicos). Es la forma más frecuente de movimiento anormal visto en el Servicio de Urgencias.

ACTITUD DIAGNÓSTICA EN URGENCIAS

Como en la mayoría de los trastornos neurológicos el diagnóstico de la distonía aguda por fármacos se basa en la historia clínica (anamnesis y forma de presentación de la clínica) y la exploración física y neurológica.
La anamnesis nos confirmará el dato esencial: la exposición farmacológica. En
ocasiones tendremos que insistir en este punto porque algunas sustancias no son
consideradas por los pacientes como fármacos como es el caso de antieméticos y
los antivertiginosos, o de medicamentos que se presentan en solución oral (jarabes). También es importante recoger otros antecedentes que puedan estar en relación con la aparición de la clínica, como los reflejados en el Cuadro 4.
Presentación clínica: en la distonía aguda por fármacos los síntomas suelen aparecer a las 12-48 horas de iniciar el tratamiento farmacológico (el 90% dentro de los cuatro primeros días). La forma de presentación clínica más frecuente es la distonía oromandíbulolingual. Suele tener un inicio súbito, espectacular por la clínica y alarmante para el paciente. Puede acompañarse de dolor en los músculos en contracción. Como puede ser parcial o totalmente corregida de forma voluntaria, podemos confundirlos con cuadros psicofuncionantes. Los síntomas presentan fluctuaciones en cuanto a su intensidad y son frecuentes las crisis oculógiras hacia arriba y laterales. A veces son descritas sólo como tirantez en los músculos afectados y los pacientes pueden referir disartria, disfagia o dificultad para masticar. En los
niños suelen ser generalizadas.

Cuadro 61.3: Fármacos responsables de distonía

Neurolépticos

Calcioantagonistas
Dopaminérgicos

Calcioantagonistas

Antiepilépticos

Antidepresivos

Otros: Veraliprida (Agreal®)

Cuadro 61.4: Antecedentes relacionados con la aparición de distonías

- Sufrimiento perinatal: Parálisis cerebral atetósica, distonías retardadas.
- Traumatismo craneal: Distonias generalizadas o hemidistonías.
- Traumatismos periféricos: Distonías focales o segmentarias.
- Lesiones vasculares, malformaciones, tumores: Distonías focales o hemidistonías.
- Toxoplasmosis, neurolúes, TBC, encefalitis virales: Distonías focales o generalizadas, hemidistonías.

- Tóxicos: Distonías focales o generalizadas, hemidistonías.

Cuando no exista el antecedente de la exposición a fármacos, nos orienta hacia la etiología sintomática o secundaria de la distonía el inicio en la infancia o adolescencia, la presentación como hemidistonía, la aparición en reposo, la progresión de los síntomas y la mayor afectación de los miembros inferiores. Igualmente hemos de tener presente las distonías más frecuentemente relacionadas con entidades como las que aparecen reflejadas en el cuadro 4. Ante cualquier distonía grave con neurolépticos poco potentes, será preciso descartar hipotiroidismo.
En la exploración neurológica es necesario comprobar que no existen otros datos
patológicos de interés que sugieran la existencia de procesos subyacentes. Es decir, comprobar la ausencia de síntomas y signos de alarma como los reflejados en el cuadro 61.5.

MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS

Cuadro 61.5: Síntomas y signos en las distonías secundarias (y patologías con las que se relacionan)

- Crisis oculógiras: Distonía postencefalítica, distonía por fármacos.
- Atrofia óptica: Enfermedad de Leigh.
- Retinopatía: Enfermedad de Hallervorden-Spatz, gangliosidosis, ceroidolipofucsinosis.
- Oftalmoplejía: Lipidosis.
- Parálisis mirada conjugada: Lipidosis, PSP.
- Parkinsonismo: PSP, AMS, enfermedad de Parkinson.
- Afasia-apraxia-agnosia: Degeneración corticobasal.
- Convulsiones, sordera, ataxia: Encefalopatía mitocondrial.
- Polineuropatía: Neuroacantocitosis, leucodistrofia, ataxia-telangiectasia,
degeneración espinocerebelosa
- Fenotipo peculiar: Homocistinuria, mucopolisacaridosis, ceroidolipofucsinosis
- Esplenomegalia: Trastornos del metabolismo.
Pueden plantearse dudas de diagnóstico diferencial con:
- Tétanos: por el trismus que aparece en la distonía oromandibular. El antecedente de herida y la progresión clínica apoyan el diagnóstico.
- Crisis de tetania: cuando existe afectación distal en MMSS con postura típica.
- Crisis parciales simples: cuando sólo existe distonía de cuello y crisis oculógiras. En este caso las contracciones serán bruscas y puede existir generalización secundaria.

TRATAMIENTO

1. El primer paso en el tratamiento es tranquilizar al paciente, evitando en parte la acentuación de la sintomatología.
2. Debemos retirar el fármaco responsable (si no es posible reduciremos la dosis o lo sustituiremos por otro de menor efecto extrapiramidal).
3. Entre los fármacos empleados en las distonías existen varias opciones:
- Anticolinérgicos: los más ampliamente aceptados. Biperideno a dosis de 2,5-
5mg iv diluido o im (en niños: 0.04mg/Kg y máximo tres dosis). Se puede repetir
la administración a los 30 minutos sin sobrepasar los 20 mg. Hay que vigilar
la aparición de posibles efectos secundarios (alucinaciones, alteración del
nivel de conciencia, visión borrosa, sequedad de boca) sobre todo en ancianos.
- Difenhidramina: antihistamínico H1 con acción anticolinérgica que es utilizado en distonías inducidas por Fenitoína y por neurolépticos a dosis de 50 mg iv.
- Benzodiacepinas: Clonacepam (2mg iv), Diacepam (dosis de 5-10 mg iv) diluidas y administradas lentamente. Son útiles en los espasmos musculares aunque hay que recordar que el Midazolam puede provocar la aparición de distonías.
- Agonistas dopaminérgicos: como apomorfina a dosis bajas.
4. Remitiremos al paciente a su domicilio con tratamiento durante al menos 48 horas: Biperideno 2 mg vo cada 6 horas o 4 mg cada 8 horas.

BIBLIOGRAFÍA:
Anomalías del movimiento y la postura secundarias a enfermedades de los ganglios basales. En: Adams R, Victor M, Ropper A, editores. Principios de Neurología. 6ª edición. México DF: McGraw Hill Internacional; 1999. p. 54-77.
Martínez-Menéndez B. Movimientos anormales. En: Pérez Sempere A, Martínez Menéndez B, ed. Manual de Urgencias Neurológicas. Madrid: REGON; 1993. P. 87-88.
Burguera Hernández JA, Ferrer Casanova JM, Tembl Ferrairó Ji. Distonías secundarias. En: Jiménez-Jiménez FJ, Luquín MR, Molina JA, ed. Tratado de los trastornos del movimiento. Barcelona: IM&C; 1998. p. 695-722.

http://www.cht.es/mir2006/MANUAL/Capitulo%20061.pdf