Thouret-Lemaitre, Elisabeth (Sanofi-Synthélabo Servicio de brevets 174, avenue de France, París, 75013, ES)
1. De liberación controlada composición farmacéutica con residencia gástrica, caracterizado porque se compone de dos o tres capas y en el hecho de que comprende: (a) un principio activo combinado con un excipiente que modifica su liberación, (b) de dióxido de carbono que genera el sistema en un inflamación de la matriz del polímero hidrofílico, (a) y (b) posiblemente se incluyan en la misma capa [(a) + (b)] o en capas separadas [(a)] y [(b)] y la [capas redundantes (una )], [(b)] o [(a) + (b)] en la misma tableta, posiblemente, con diferentes composiciones y dimensiones, en que la matriz del polímero inflamación consiste en un polímero hidrófilo que se pueden elegir entre las siguientes familias de hidrófilo polímeros: polisacáridos naturales, derivados de la celulosa, polivinilpirrolidona, polímeros derivados del ácido acrílico y ácido metacrílico y sus sales, polímeros de aminoácidos, o de una mezcla de 2 o 3 de ellos, elegidos de la misma familia de los polímeros hidrofílicos,
y en que también comprende un excipiente hidrófilo capaz de promover la hidratación de las matrices de polímero hinchazón, elegido de la lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino de sodio, sulfato de sodio tetradecil, sulphosulphonate dioctil sódico, ketomagrocol, poloxámero y polisorbatos .
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros hidrofílicos puede elegir entre: alginatos, goma xantana, goma guar, goma árabe o goma de algarrobo, methylhydroxyethylcellulose, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o de calcio carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos, o polylysines.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el excipiente que se modifica la liberación del principio activo puede ser elegido entre los polímeros hidrofílicos, según la reivindicación 2, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino de sodio, sodio sulfato de tetradecil, sulphosulphonate dioctil sódico, ketomagrocol, poloxámero y polisorbatos, o de etilcelulosa, metilcelulosa y copolímeros acrílicos, y también, cuando (a) y (b), tal como se define en la reivindicación 1, están en capas separadas, también de sustancias lipídicas tales como el aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas, cera de carnauba, trimyristate glicerilo, glicerina triestearato trilaurato de glicerilo, palmitato cetílico y behenato glicerilo, o una combinación de un polímero hidrofílico y una sustancia lipídica.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el sistema de generación de dióxido de carbono comprende al menos un agente de dióxido de carbono, la generación de los que se pueden elegir de un metal alcalino o de carbonato de metal alcalino-carbonato, como el carbonato de calcio, y un metal alcalino bicarbonato, como el bicarbonato de sodio.
5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el sistema de generación de dióxido de carbono comprende al menos un agente de dióxido de carbono de generación y al menos un compuesto ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos monocarboxílicos, ácidos policarboxílicos y sus sales parciales de ácidos policarboxílicos.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque el compuesto ácido es el ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico o una sal parcial de los mismos, tales como citrato monosódico.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el principio activo es una benzamida, como la metoclopramida, la veraliprida, alizapride, cleboprida, amisulprida, sulpirida tiaprida o, en forma de un enantiómero, diastereoisómeros o una mezcla, en particular, una mezcla racémica o una sal del mismo.
8. Composición según la reivindicación 7, caracterizado porque la benzamida es amisulprida (D)-tartrato, (S amisulprida )-(-)-, (clorhidrato de S amisulprida )-(-)- (D)-tartrato o tiaprida.
9. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el principio activo es un antagonista α1-tales como terazosina o alfuzosine en forma de un enantiómero, diastereoisómero un o una mezcla, en particular, una mezcla racémica o una sal del mismo, de clorhidrato de alfuzosine particular.
10. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el principio activo es el captopril, el ácido furosemida, ursodesoxicólico o amoxicilina, ()-α-aminometil-2-metoxi-5 sulphonamidobenzenemethanol o 3'-(2-amino-1- -hidroxietil) -4 'fluoromethanesulphonanilide, o una sal del mismo.
11. Composición según la reivindicación 10, caracterizado porque el principio activo es 3'-(2-amino-1-hidroxietil) -4 clorhidrato '-fluoromethanesulphonanilide.
Descripción: La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas residencia gástrica y de liberación controlada.
Solicitud de patente EP 669 129 se refiere a composiciones farmacéuticas prolongado tiempo de permanencia gástrica como un polímero que comprende soplar una mezcla de polímeros que contienen grupos lactámicos y polímeros que contienen grupos carboxilo.
WO97/47285 solicitud de patente se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen residencia gástrica una matriz sólida que comprende un polímero hinchable y un agente químico capaz de acción farmacológica mediante la retención de la sustancia activa en el estómago.
La solicitud de patente WO96/29054 describe composiciones farmacéuticas para la prevención del reflujo gástrico que comprende una pectina combinado con un componente bien definido que contiene iones de calcio y un agente de productores de gas.
Todos los esfuerzos a menudo se debe administrar medicamentos por vía oral. Sin embargo, la administración oral es a veces difícil en los casos en que el ingrediente activo de baja biodisponibilidad.
Aquí se entiende la biodisponibilidad de la fracción activa que se absorbe en su forma farmacéutica y entra en el plasma.
Otros ingredientes activos son absorbidos y se puede administrar por vía oral, pero su absorción es incompleta e incoherente a veces. Algunos otros ingredientes se absorbe bien en las formas de dosificación de liberación rápida, el ingrediente activo es liberado en menos de media hora, pero no están tan bien absorbido por las formas de dosificación de liberación sostenida.
Tal biodisponibilidad baja e irregular puede ser el resultado de varios factores. Entre ellos podemos citar una baja solubilidad o la disolución lenta del ingrediente activo, un producto químico o la degradación enzimática del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal o una absorción lenta o incompleta de los ingredientes activos.
De hecho, un número de principios activos, aunque lo suficientemente solubles, se absorben mal en el colon o menos absorbida a este nivel que en la parte superior del intestino delgado, incluyendo el duodeno, el yeyuno y el íleon.
Por otra parte, una forma de liberación sostenida es útil para muchos fármacos, por ejemplo para permitir una administración menos frecuente: una vez al día en lugar de dos veces o 2 veces al día en vez de 3 veces.
Cuando el ingrediente activo se absorbe en la parte baja del tracto gastrointestinal en una lenta o incompleta, el diseño de una forma de liberación sostenida, que normalmente debería liberar el principio activo de 12 a 16 horas se hace difícil. El problema se vuelve aún más difícil si hay una ventana de absorción, es decir, el ingrediente activo se absorbe sólo en una parte del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser bien absorbido sólo en el duodeno y el yeyuno.
De hecho, una forma de dosificación de liberación sostenida requiere un tiempo de liberación de al menos 8 horas, lo que no se alcanza en el caso de una absorción activa principalmente en la parte superior del intestino delgado. Ese es el problema consiste en resolver el demandante.
La invención por lo tanto trata de reducir la tasa de tránsito gastrointestinal y aumentar por tanto el tiempo disponible para la absorción en las partes superiores del intestino delgado y más específicamente en el duodeno, yeyuno e íleon, mientras que el control del perfil de puesta en libertad.
La invención consiste en una composición farmacéutica en la residencia gástrica, caracterizado porque se compone de dos o tres capas y en el hecho de que comprende:
• (a) un ingrediente activo asociado con un vehículo a modificar su liberación
• (b) un generador de dióxido de carbono en una matriz de polímero hidrofílico hinchazón. Los comprimidos dos o tres capas hechas de diferentes combinaciones de (a) y (b) son parte de la invención, (a) y (b) puede ser incluido en una [sola capa (a) + (b )] o en [capas separadas (a)] y [(b)]. Redundantes capas [(a)] [(b)] o [(a) + (b)] en un solo comprimido puede ser dueño de las composiciones y tamaños.
También forman parte de las composiciones de la invención de residencia gástrica dos o tres capas que comprende (a) y (b), que se caracterizan por contener una capa soluble y / o erosionables. El comprimido puede incluir una capa [(a) + (b)] y una capa soluble y / o erosionables para dar una tableta bicapa o una capa soluble y / o erosionables cubiertos por dos [capas exteriores (a) + (b)] para dar un comprimido de tres capas.
Esta modalidad permite, como todas las composiciones de la invención para obtener un aumento gradual de la zona de contacto entre la tableta y líquido en el estómago con el fin de perseguir un perfil de disolución de orden cero es decir, un perfil de liberación controlada.
Las composiciones de la invención se caracterizan por el hecho de que el contacto con el jugo gástrico (s) capa (s) [(b)] o [(a) + (b)] aumento de volumen debido a la hinchazón la matriz del polímero hidrofílico y la producción inmediata de dióxido de carbono. De esta manera la línea de flotación se obtiene de forma rápida y tiempo de residencia gástrica obtenida es importante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención puede ser útil por ejemplo para benzamidas y antagonistas α 1 y los siguientes ingredientes activos: captopril, furosemida, ácido ursodesoxicólico, amoxicilina, (+)-α l-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzèneméthano (descrito en la solicitud de patente EP 842 148 en el ejemplo 3.6) o 3'-(2-amino-1-hidroxietil) -4 '-fluorométhanesulfonanilide (NS 49) .
Las benzamidas son especialmente metoclopramida, la veraliprida alizapride la cleboprida especialmente en amisulprida, tiaprida, sulpirida y sus sales.
La α 1-antagonistas son particularmente terazosina y alfuzosina como un enantiómero, diastereoisómeros o mezcla, en particular, la mezcla racémica o una sal del mismo, en particular, el clorhidrato de alfuzosina. Están destinadas, en particular, al tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
Captopril se utiliza especialmente para el tratamiento de la hipertensión, diurético furosemida, amoxicilina y sus sales, como los antibióticos y el ácido ursodeoxicólico y sus sales se utiliza para el tratamiento de cálculos biliares, enfermedades hepáticas y la sífilis.
A los efectos de la presente invención, los enantiómeros o diastereómeros diferentes de las diferentes familias de ingredientes activos o ingredientes activos (benzamidas, α 1-antagonistas) también están cubiertos, incluyendo mezclas de los mismos, en particular las mezclas racémicas de los mismos, sino también sus sales.
Entre los ingredientes activos que se adaptan mejor a las composiciones de la invención, se pueden citar amisulprida (D)-tartrato, (S amisulprida )-(-)-, el D ()-tartrato de (S) - (-)-amisulprida, clorhidrato de tiaprida, el clorhidrato de alfuzosina y el clorhidrato de 3'-(2-amino-1-hidroxietil) -4 '-fluorométhanesulfonanilide.
La figura 1 muestra tres encarnaciones de la invención con diversas disposiciones del (a) y (b).
La figura 2 muestra el perfil de disolución de clorhidrato de tiaprida formulado en una tableta de la invención, tres capas.
La función principal del sistema de generador de dióxido de carbono es para formar dióxido de carbono se forman burbujas. Estas burbujas de ayudar a traer y mantener rápidamente la composición farmacéutica de la invención a la superficie de los líquidos en el estómago.
Un generador de dióxido de carbono en una composición farmacéutica adecuada de la invención abarca generalmente por lo menos un generador de dióxido de carbono. El agente generador de dióxido de carbono por lo general es un carbonato de un metal alcalino o metales alcalinos, como el carbonato de calcio o bicarbonato de un metal alcalino, preferentemente de bicarbonato de sodio.
Este sistema para la generación de dióxido de carbono, que consiste en un solo dióxido de carbono libre comienza a formarse burbujas de dióxido de carbono después de ser contactado con un pH medio ácido, generalmente el de estómago.
Para acelerar la formación de burbujas de dióxido de carbono, y mejorar así la salida a bolsa de la residencia composición farmacéutica gástrica de la invención, se prefiere poner en práctica un sistema para la generación de dióxido de carbono independiente del pH. Este sistema puede abarcar un generador de dióxido de carbono, tales como los mencionados anteriormente, y por lo menos un compuesto ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos monocarboxílicos, como el ácido láctico, ácidos policarboxílicos y sales de parcial ácidos policarboxílicos. A partir de compuestos ácidos se pueden hacer más particularmente tartárico, málico, malónico, málico, fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido cítrico y sales parciales, tales como citrato monosódico.
En un sistema para la generación de contenido de dióxido de carbono del compuesto ácido por lo general eligen de modo que el número de moles en el ácido compuesto relación con el número de moles de dicho agente de generación de dióxido de carbono es 0,7 a 1 4 veces la estequiometría.
Sin embargo, si el principio activo o de otros componentes utilizados en la formulación de la composición de la invención tiene un carácter básico, puede ser necesario aumentar en consecuencia el contenido de compuestos ácidos.
Los polímeros hidrofílicos conveniente para formar una matriz de polímero hidrofílico inflamación se puede elegir entre:
polisacáridos naturales como alginatos, goma xantana, goma guar, goma árabe y goma de garrofín, polisacáridos semisintéticos, especialmente derivados de la celulosa como la metilcelulosa hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, tales como carboximetilcelulosa de sodio o de calcio carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polímeros hidrofílicos como sintéticos polivinilpirrolidonas, polímeros derivados del ácido acrílico y metilacrílico y sus sales, tales como poliacrilatos, en particular los
comercializados bajo la marca Carbopol ® o polímeros de aminoácidos como la polilisina.
Entre los polisacáridos naturales son los alginatos preferido y goma xantana.
Entre los polisacáridos semisintéticos se prefieren hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa.
La matriz de polímero hidrofílico inflamación se compone de un solo polímero hidrofílico antes mencionados o una mezcla de varios de ellos seleccionados de una familia de polímeros hidrofílicos y de preferencia hasta tres de ellos.
En el contexto de la presente invención, las familias de polímeros hidrofílicos son definidos por la siguiente lista:
polisacáridos naturales,
derivados de la celulosa,
la polyvynilpyrrolidones,
polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales,
polímeros de aminoácidos.
Entre las mezclas se pueden mencionar en las mezclas de concreto de hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de hidroxipropilmetilcelulosa de diferentes pesos moleculares.
Una mezcla particularmente preferido Se creará hidroxipropilmetilcelulosa de diferentes pesos moleculares.
Para promover un rápido aumento en el volumen de la composición farmacéutica, con los polímeros hidrofílicos antes mencionados se utilizan en los productos y / o excipientes hidrofílicos puede promover la hidratación inflamación matrices poliméricas. Se utiliza para este propósito diluyentes hidrófilo seleccionado de la lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, o la introducción de sustancias que permiten que más rápido humectantes o hinchazón de las matrices de polímero, facilitando de este modo la interacción entre los componentes de este o de las capas de estos y fluidos biológicos seleccionados de lauril sulfato, aceite de ricino de sodio, tetradecil sodio, dioctylsulfosulfonate sodio, cétomagrocol sodio, poloxámero o polisorbato,
Hay dos casos en la elección de los excipientes modificación de la liberación del principio activo contenido en un (a):
Cuando el activo y el sistema de generador de dióxido de carbono se encuentran en la misma capa [(a) + (b)], la formación de las matrices de polímero hidrofílico o hinchable hidrófilo desempeñar el papel de cambiar la de liberación de fármacos. Por lo tanto, un comunicado de excipiente modificación específica ingrediente activo no se agrega al polímero hidrofílico hinchazón.
Si el ingrediente activo se encuentra en una capa [(a)] no incluye (b), excipientes modificar la liberación del principio activo es o polímeros hidrofílicos, lípidos o sustancias que pueden formar una matriz, o una combinación de ambos.
Los polímeros hidrofílicos puede modificar la liberación del principio activo se puede seleccionar de los mencionados anteriormente como la formación de un polímero hidrófilo copolímeros matriz de inflamación, que puede agregar etil celulosa, metil celulosa, y el acrílico como los comercializados bajo la Eudragit ® marca.
sustancias lipídicas pueden ser seleccionados a partir de aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas, cera de carnauba, trimyristate glicerol, glicerol trilaurato, triestearato de glicerol, palmitato cetílico, y behenato glicerol.
El material soluble y / o capa erosionable que se pueden formar se puede seleccionar de diluyentes solubles, tales como lactosa, manitol, sorbitol, xilitol, alcoholes de azúcar, a veces mezclado con otros diluyentes hidrófilos como la celulosa microcristalina. Polímeros como el hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, alginato, albúmina, almidón soluble y la gelatina se puede incorporar en esta capa soluble y / o erosionable hasta un porcentaje del 25% en peso para controlar tasa de erosión y / o solubilización.
La preparación técnica de los comprimidos pueden conducir a la introducción:
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, monoestearato de glicerol, polioxietileno que tiene un peso molecular de 400 a 7.000.000, aceite de ricino hidrogenado, behenato glicerol, glicéridos mono, bi o tri-sustituido,
deslizantes tales como sílice coloidal o demás sílices,
y aglutinantes, tampones, absorbentes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Según realizaciones preferidas, las composiciones de la invención puede tomar varias formas:
• (1) tableta de dos capas, la primera capa que comprende el ingrediente activo y un portador de modificación de su lanzamiento y la segunda capa que comprende un generador de dióxido de carbono en una matriz polimérica hinchazón.
Este tipo de tableta se muestra en la Figura 1 (i).
• (2) un comprimido de tres capas, la primera capa que comprende el ingrediente activo y un vehículo a modificar su lanzamiento y las dos capas exteriores que comprenden un generador de dióxido de carbono en una matriz polimérica hinchazón. La composición y el tamaño de las dos capas exteriores pueden ser iguales o diferentes.
Este tipo de tableta se muestra en la Figura 1 (ii).
• (3) un comprimido de tres capas, las capas externas que contienen el ingrediente activo asociado con un vehículo a modificar su liberación y un generador de dióxido de carbono, todo dentro de un polímero de la capa de la matriz y la inflamación interna que consiste en un material soluble y / o erosionables y, posiblemente, un generador de dióxido de carbono. La composición y el tamaño de las dos capas exteriores pueden ser iguales o diferentes.
Este tipo de tableta se muestra en la Figura 1 (iii).
Los comprimidos de la invención pueden ser producidos a lo siguiente: polvos de mezcla y / o gránulos con las tecnologías actuales de producción, por lo tanto, con un proceso de producción que puede ser trasladado de inmediato a un nivel industrial.
La farmacéutica tableta de dos o tres capas se obtiene mediante métodos de compresión utilizados y conocidos por los expertos en la materia.
Por ejemplo, podemos producir los comprimidos con rotativas capaces de producir tabletas de "varias capas".
Normalmente, la fuerza de compresión de trabajo varía de 7 a 50 kN (kilo o newtons), y obtenemos comprimidos dos o tres capas con una lente cilíndrica, ovoide esferoidal, que permiten la administración y la deglución fácil.
Dependiendo de la cantidad de ingrediente activo que se transmite cada capa de la tableta puede tener un espesor diferentes que van desde 0,2 hasta 8 mm, pero preferiblemente de 1 mm hasta 4 mm.
Una composición farmacéutica que también se puede aplicar una capa de materiales poliméricos con el objetivo de simplemente proteger la composición farmacéutica. El recubrimiento debe ser soluble en ácidos y neutros.
El revestimiento se puede aplicar por métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia mediante soluciones orgánicas o acuosas.
Los niveles de los compuestos constituyentes diferentes de una composición farmacéutica de la invención son generalmente seleccionados de modo que la densidad relativa en el estómago de esta composición es inferior a 1.00.
Por lo general, una composición farmacéutica de la invención comprende 0,5 a 70%, preferentemente de 2 a 60% en peso del ingrediente activo, del 10 al 80%, preferiblemente de 15 a 60% en peso de excipiente que se modifica la liberación del principio activo, del 10 al 75%, preferiblemente de 15 a 60% en peso de al menos un polímero hidrófilo y del 2,5 al 50%, preferiblemente de 10 a 40% en peso de un generador de dióxido de de carbono, los porcentajes que se expresan en relación al peso total de dicha composición.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1: comprimidos de liberación sostenida flotante con 3 capas de clorhidrato de tiaprida
Dos gránulos están preparados. Para una granular, Methocel ® K100M, Avicel PH102 ®, y el ácido tartárico se mezclan en seco, a continuación, son granulados con agua en una mezcladora de granulación y el polvo o en gránulos se secan. Otros componentes, estearato de magnesio, Aerosil ® 200, y el carbonato de sodio se añade a secas y mixtas. Para granular 2, clorhidrato de tiaprida, Methocel ®, Avicel ® se mezclan en seco, a continuación, son granulados con agua en una mezcladora de granulación y el polvo o en gránulos se secan. estearato de magnesio y Aerosil ® se añaden seca y mixta. comprimidos de 3 capas están preparados que contienen 250 mg de granulado 1 en la primera capa exterior, 280 mg de granulado 2 en la capa interna, que contiene 100 mg de base tiaprida en forma de clorhidrato y 200 mg granulado 1 en la segunda capa al aire libre.
Gránulo 1: exterior las capas 1 y 3
Methocel ® K100M un 45,6%
Avicel PH102 ® 2 el 15,3%
Ácido tartárico 17,9%
Carbonato de sodio 20,0%
Estearato de magnesio 1,0%
Aerosil ® 200 3 0,2%
100,0%
Gránulo 2: capa interior 2
Tiaprida clorhidrato de 39,6%
Methocel ® K100M 41,6%
Avicel ® PH101 17,6%
Aerosil ® 200 0,2%
Estearato de magnesio 1,0%
Un 100,0% hidroxipropilmetilcelulosa, vendidos por Dow Chemical Co. 2 celulosa microcristalina vendidos por Edward Mendell Co. 3 sílice coloidal comercializada por Degussa
La disolución in vitro se evaluó mediante el método siguiente:
Usamos el aparato de remo descrito en la Farmacopea Europea. La agitación es de 200 rpm. La absorbancia UV se lee continuamente por una bomba peristáltica para el muestreo. El porcentaje de tiaprida disuelto se determina por el tiempo, mediante la comparación de la absorbancia UV a 288 nm de la muestra con la de un estándar de la concentración de clorhidrato de tiaprida 0,222 mg / ml en el medio de disolución. El medio de disolución se compone de 1.000 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. Los resultados se presentan en la Figura 2.
Se obtiene una liberación controlada de clorhidrato de tiaprida.
Ejemplo 2: tabletas de liberación sostenida flotando a 3 capas de NS49 como hidrocloruro 2 gránulos están preparados. El gránulo 1 es idéntica a la del ejemplo anterior. Granulado 2 es como se describe a continuación. comprimidos de tres capas están preparados que contienen 150 mg de granulado 1 en la primera capa exterior, 100 mg de granulado 2 en la capa interna que contiene 2 mg de clorhidrato de NS 49 sub y 100 mg de un granulado en la segunda capa al aire libre.
Gránulo 2: capa interior 2
NS49 clorhidrato de 2,0%
Methocel ® K100M 45, 0%
Avicel ® PH101 51,8%
Aerosil ® 200 0,2%
Estearato de magnesio 1,0%
100,0%
Description:La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques à résidence gastrique et à libération contrôlée.
La demande de brevet EP 669 129 est relative à des compositions pharmaceutiques à temps de résidence gastrique prolongé comportant à titre de polymère gonflant un mélange de polymères contenant des groupes lactames et de polymères contenant des groupes carboxy.
La demande de brevet WO97/47285 concerne des compositions pharmaceutiques à résidence gastrique contenant une matrice solide consistant en un polymère gonflant et un agent chimique capable par action pharmacologique de retenir la substance active dans l'estomac.
La demande de brevet WO96/29054 décrit des compositions pharmaceutiques destinées à la prévention du reflux gastrique comprenant une pectine bien définie associée à un composant contenant des ions calcium et un agent formant du gaz.
On cherche le plus souvent à administrer les médicaments par voie orale. Cependant, l'administration par voie orale est parfois rendue difficile dans les cas où le principe actif a une faible biodisponibilité.
On entend ici par biodisponibilité la fraction de principe actif qui est absorbée depuis sa forme pharmaceutique et qui parvient dans le plasma.
D'autres principes actifs sont absorbés et peuvent donc être administrés par voie orale, mais leur absorption est incomplète et parfois irrégulière. Certains autres principes actifs sont bien absorbés à partir de formes pharmaceutiques à libération rapide, le principe actif étant alors libéré en moins d'une demi-heure, mais sont moins bien absorbés à partir de formes pharmaceutiques à libération prolongée.
Une telle biodisponibilité faible et irrégulière peut être le résultat de plusieurs facteurs. Parmi eux on peut citer une faible solubilité ou une dissolution très lente du principe actif, une dégradation chimique ou enzymatique du principe actif dans le tractus gastro-intestinal ou une absorption lente ou incomplète du principe actif.
En effet, un certain nombre de principes actifs, bien que suffisamment solubles, sont peu absorbés au niveau colonique ou moins absorbés à ce niveau qu'au niveau des parties hautes de l'intestin grêle, à savoir le duodénum, le jéjunum et l'iléum.
D'autre part, une forme à libération prolongée est utile pour beaucoup de médicaments, par exemple pour permettre une administration moins fréquente : 1 fois par jour au lieu de 2 fois ou 2 fois par jour au lieu de 3 fois.
Lorsque le principe actif est absorbé dans les régions basses du tractus gastro-intestinal de façon lente ou incomplète, la conception d'une forme à libération prolongée, qui typiquement devrait libérer le principe actif pendant 12 à 16 heures devient difficile. Le problème devient d'autant plus difficile s'il existe une fenêtre d'absorption, c'est à dire que le principe actif est bien absorbé seulement dans une partie du tractus gastro-intestinal. Par exemple le principe actif peut être bien absorbé seulement au niveau duodénal et jéjunal.
En effet, une forme pharmaceutique à libération prolongée nécessite un temps de libération d'au moins 8 heures, qui n'est pas atteint dans le cas d'un principe actif à absorption essentiellement au niveau des parties hautes de l'intestin grêle. C'est le problème que se propose de résoudre la demanderesse.
La présente invention vise donc à ralentir la vitesse de passage gastro-intestinal et donc à augmenter le temps disponible pour l'absorption au niveau des parties hautes de l'intestin grêle et plus spécifiquement duodénum, jéjunum et iléum, tout en contrôlant le profil de libération.
L'invention consiste ainsi en une composition pharmaceutique à résidence gastrique, caractérisée en ce qu'elle comporte deux ou trois couches et en ce qu'elle comprend :
•(a) un principe actif associé à un excipient modifiant sa libération,
•(b) un système générateur de dioxyde de carbone dans une matrice hydrophile polymérique gonflante. Les comprimés à deux ou trois couches réalisés à partir des différentes combinaisons de (a) et de (b) font partie de l'invention, (a) et (b) pouvant être compris dans une même couche [(a)+(b)] ou dans des couches distinctes [(a)] et [(b)]. Les couches redondantes [(a)], [(b)] ou [(a)+(b)] dans un même comprimé peuvent posséder des compositions et des dimensions différentes.
Font également partie de l'invention les compositions à résidence gastrique à deux ou trois couches comprenant (a) et (b), caractérisées en ce qu'elles comportent une couche soluble et/ou érodable. Le comprimé peut ainsi comporter une couche [(a)+(b)] et une couche soluble et/ou érodable pour donner un comprimé bi-couche ou bien une couche soluble et/ou érodable recouverte de deux couches extérieures [(a)+(b)] pour donner un comprimé triple-couche.
Ce mode de réalisation permet, comme toutes les compositions selon l'invention, d'obtenir une augmentation graduelle de la surface de contact entre le comprimé et les liquides contenus dans l'estomac afin de tendre vers un profil de dissolution d'ordre zéro, à savoir un profil de libération contrôlé.
Les compositions selon l'invention sont caractérisées par le fait qu'au contact avec le suc gastrique, le(s) couche(s) [(b)] ou [(a)+(b)] augmentent de volume grâce au gonflement de la matrice polymérique hydrophile et la production immédiate en dioxyde de carbone. De cette façon la flottaison est obtenue rapidement et le temps de résidence gastrique obtenu est important.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent par exemple être utiles pour les benzamides et les α 1 -antagonistes, ainsi que les principes actifs suivants : le captopril, le furosémide, l'acide ursodésoxycholique, l'amoxicilline, le (+)-α-aminométhyl-2-méthoxy-5-sulfonamidobenzèneméthano l (divulgué dans la demande de brevet EP 842 148 à l'exemple 3.6) ou le 3'-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-4'-fluorométhanesulfonanilide (NS 49).
Les benzamides sont en particulier le métoclopramide, le véralipride, l'alizapride, le clébopride et plus particulièrement en l'amisulpride, le tiapride, le sulpiride et leurs sels.
Les α 1 -antagonistes sont en particulier la terazosine et l'alfuzosine sous forme d'énantiomère, diastéréoisomère ou de mélange en particulier de mélange racémique ou l'un de ses sels, en particulier le chlorhydrate d'alfuzosine. Ils sont destinés notamment au traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
Le captopril est utilisé notamment pour le traitement de l'hypertension, le furosémide comme diurétique, l'amoxicilline et ses sels comme antibiotique, et l'acide ursodésoxycholique et ses sels est utilisé pour le traitement des cholélithiases, désordres hépatiques et syphilis.
Au sens de la présente invention, les différents énantiomères ou diastéréoisomères des différents principes actifs ou familles de principes actifs (benzamides, α 1 -antagonistes) sont également couverts, y compris leurs mélanges, en particulier leurs mélanges racémiques, mais également leurs sels.
Parmi les principes actifs qui conviennent plus particulièrement aux compositions selon l'invention, on peut citer le (D)-tartrate d'amisulpride, le (S)-(-)-amisulpride, le (D)-tartrate du (S)-(-)-amisulpride, le chlorhydrate de tiapride, le chlorhydrate d'alfuzosine et le chlorhydrate de 3'-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-4'-fluorométhanesulfonanilide.
La figure 1 représente trois modes de réalisation de l'invention avec différentes dispositions de (a) et (b).
La figure 2 représente le profil de dissolution du chlorhydrate de tiapride formulé dans un comprimé selon l'invention, à trois couches.
Le système générateur de dioxyde de carbone a pour principale fonction de former du dioxyde de carbone sous forme de bulles. Ces bulles contribuent à amener rapidement, puis à maintenir la composition pharmaceutique de l'invention à la surface des liquides contenus dans l'estomac.
Un système générateur de dioxyde de carbone convenant dans une composition pharmaceutique selon l'invention, comprend généralement au moins un agent générateur de dioxyde de carbone. L'agent générateur de dioxyde de carbone est habituellement un carbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, tel le carbonate de calcium ou un bicarbonate d'un métal alcalin, de préférence le bicarbonate de sodium.
Un tel système générateur de dioxyde de carbone, constitué seulement d'un agent générateur de dioxyde de carbone, ne commence à former des bulles de dioxyde de carbone qu'après avoir été mis en contact avec un milieu à pH acide, généralement celui de l'estomac.
Afin d'accélérer la formation des bulles de dioxyde de carbone, et donc d'améliorer la flottaison de la composition pharmaceutique à résidence gastrique de l'invention, on préfère mettre en oeuvre un système générateur de dioxyde de carbone indépendant du pH. Un tel système peut comprendre un agent générateur de dioxyde de carbone tel que ceux mentionnés plus haut, ainsi qu'au moins un composé acide choisi dans le groupe constitué par les acides monocarboxyliques comme l'acide lactique, les acides polycarboxyliques et les sels partiels d'acides polycarboxyliques. A titre de composés acides on peut plus particulièrement citer les acides tartrique, maléïque, malonique, malique, fumarique, succinique, adipique, citrique et leurs sels partiels, tel que le citrate monosodique.
Dans un tel système générateur de dioxyde de carbone, la teneur en composé acide est généralement choisie de sorte que le nombre de moles en ledit composé acide par rapport au nombre de moles en ledit agent générateur de dioxyde de carbone soit de 0,7 à 1,4 fois la stoechiométrie.
Toutefois, si le principe actif ou tout autre composant entrant dans la formulation de la composition selon l'invention présente un caractère basique, il peut être requis d'augmenter en conséquence la teneur en composé acide.
Les polymères hydrophiles convenant pour former une matrice hydrophile polymérique gonflante peuvent être choisis parmi :
les polysaccharides naturels comme les alginates, la gomme de xanthane, la gomme de guar, la gomme arabique ou la gomme de caroube,
les polysaccharides hémisynthétiques, en particulier les dérivés de la cellulose comme la méthylhydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels tels la carboxyméthylcellulose sodique ou la carboxyméthylcellulose calcique, l'hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose ou
les polymères hydrophiles synthétiques comme
les polyvinylpyrrolidones,
les polymères dérivés des acides acrylique et méthylacrylique et leurs sels, tels les polyacrylates, notamment ceux commercialisés sous la marque Carbopol® ou
les polymères d'acides aminés comme les polylysines.
Parmi les polysaccharides naturels on préfère les alginates et le gomme de xanthane.
Parmi les polysaccharides hémisynthétiques on préfère l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose.
La matrice hydrophile polymérique gonflante est constituée d'un seul polymère hydrophile cité ci-dessus ou d'un mélange de plusieurs d'entre eux, choisis dans une même famille de polymères hydrophiles et préférentiellement jusqu'à trois d'entre eux.
Dans le cadre de la présente invention, les familles de polymères hydrophiles se définissent par la liste suivante :
les polysaccharides naturels,
les dérivés de la cellulose,
les polyvynilpyrrolidones,
les polymères dérivés des acides acrylique et méthacrylique et leurs sels,
les polymères d'acides aminés.
Parmi les mélanges on peut notamment citer les mélanges d'hydroxypropylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges d'hydroxypropylméthylcellulose de différents poids moléculaires.
Un mélange particulièrement préféré est consitué d'hydroxypropylméthylcellulose de différents poids moléculaires.
Afin de favoriser une augmentation rapide du volume de la composition pharmaceutique, avec les polymères hydrophiles précédemment cités, on utilise des produits et/ou excipients hydrophiles capables de favoriser l'hydratation des matrices polymériques gonflantes. On utilise à cet effet les diluants hydrophiles choisi parmi le lactose, le mannitol, le sorbitol ou la cellulose microcristalline, ou on introduit des substances qui permettent un mouillage plus rapide de la ou des matrices polymériques gonflantes, en facilitant de cette façon l'interaction entre les composants de cette ou ces couches et les fluides biologiques choisi parmi le laurylsulfate de sodium, le ricinoléate de sodium, le tetradecylsulfate de sodium, le dioctylsulfosulfonate de sodium, le cétomagrocol, le poloxamère ou les polysorbates,
On peut distinguer deux cas dans le choix des excipients modifiant la libération du principe actif compris dans (a) :
Dans le cas où le principe actif et le système générateur de dioxyde de carbone sont dans la même couche [(a)+(b)], le ou les polymères hydrophiles qui forment la ou les matrices hydrophiles gonflantes jouent le rôle de modification de la libération du principe actif. Dès lors, un excipient spécifique modifiant la libération du principe actif n'est pas ajouté aux polymères hydrophiles gonflants.
Dans le cas où le principe actif est dans une couche [(a)] ne comprenant pas (b), les excipients modifiant la libération du principe actif sont soit des polymères hydrophiles, soit des substances lipidiques qui peuvent former une matrice, soit une association des deux.
Les polymères hydrophiles pouvant modifier la libération du principe actif peuvent être choisis parmi ceux qui sont listés ci-dessus comme polymères hydrophiles formant une matrice gonflante, auxquels on peut ajouter l'éthylcellulose, la méthylcellulose, et les copolymères acryliques parmi lesquels ceux commercialisés sous la marque Eudragit®.
Les substances lipidiques peuvent être choisies parmi l'huile de ricin hydrogénée, la cire d'abeille, la cire de carnauba, le trimyristate de glycérol, le trilaurate de glycérol, le tristéarate de glycérol, le cetyl palmitate, et le béhénate de glycérol.
Le matériau soluble et/ou érodable dont une couche peut être constituée peut être choisi parmi : les diluants solubles tel que le lactose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, les polyalcools, parfois mélangés avec d'autres diluants hydrophiles tel que la cellulose microcristalline. Des polymères tels que l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'alginate, l'albumine, l'amidon soluble et la gélatine peuvent être incorporés dans cette couche soluble et/ou érodable jusqu'à un pourcentage de 25% en poids pour contrôler la vitesse d'érosion et/ou solubilisation.
La réalisation technique des comprimés peut amener à introduire :
des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, l'acide stéarique, le monostéarate de glycérol, les polyoxyethylèneglycols ayant un poids moléculaire de 400 à 7 000 000, l'huile de ricin hydrogénée, le béhénate de glycérol, les glycérides mono, bi- ou trisubstitués,
des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale ou toute autre silice,
et des liants, tampons, absorbants, ainsi que tout autre additif pharmaceutiquement acceptable.
Selon des modes de réalisation préférés, les compositions de l'invention peuvent prendre les différentes formes suivantes :
•(1) un comprimé bi-couche, la première couche comprenant le principe actif et un excipient modifiant sa libération et la deuxième couche comprenant un générateur de dioxyde de carbone dans une matrice polymérique gonflante.
Ce type de comprimé est représenté à la figure 1(i).
•(2) un comprimé triple-couche, la première couche comprenant le principe actif et un excipient modifiant sa libération et les deux couches extérieures comprenant un générateur de dioxyde de carbone dans une matrice polymérique gonflante. La composition et la dimension des deux couches extérieures peuvent être identiques ou différentes.
Ce type de comprimé est représenté à la figure 1(ii).
•(3) un comprimé triple-couche, les couches extérieures comprenant le principe actif associé à un excipient modifiant sa libération et un générateur de dioxyde de carbone, le tout dans une matrice polymérique gonflante et la couche intérieure étant constituée d'un matériau soluble et/ou érodable et éventuellement d'un générateur de dioxyde de carbone. La composition et la dimension des deux couches extérieures peuvent être identiques ou différentes.
Ce type de comprimé est représenté à la figure 1(iii).
Les comprimés de l'invention peuvent être produits de la manière suivante : on mélange des poudres et/ou des granulés en utilisant les technologies de production actuelles donc avec un procédé de production qui peut être immédiatement transféré sur le plan industriel.
Le comprimé pharmaceutique à deux ou trois couches est obtenu selon des procédés de compression très utilisés et connus par l'homme du métier.
Par exemple on peut produire les comprimés en utilisant des presses rotatives capables de produire des comprimés "multi-couches".
Normalement, la force de compression de travail varie de 7 à 50 kN (ou kilo newtons), et l'on obtient des comprimés à deux ou trois couches ayant une forme cylindrique, lenticulaire, sphéroïdale, ovoïdale, qui permettent une administration et une déglutition faciles.
Selon la quantité en principe actif qui est véhiculée chaque couche du comprimé peut avoir une épaisseur différente allant de 0,2 à 8 mm, mais de préférence de 1 mm à 4 mm.
A la composition pharmaceutique on peut en outre appliquer un enrobage en matériaux polymériques ayant pour but une simple protection de la composition pharmaceutique. L'enrobage doit alors être soluble en solution acide et neutre.
L'enrobage peut être appliqué par des méthodes classiques connues de l'homme du métier à l'aide de solutions organiques ou aqueuses.
Les teneurs en les différents composés constitutifs d'une composition pharmaceutique selon l'invention sont généralement choisies de sorte que la densité relative dans l'estomac de cette composition soit inférieure à 1,00.
Habituellement, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 0,5 à 70 %, de préférence de 2 à 60 % en poids de principe actif, de 10 à 80 %, de préférence de 15 à 60 % en poids d'excipient modifiant la libération de principe actif, de 10 à 75 %, de préférence de 15 à 60 % en poids en au moins un polymère hydrophile et de 2,5 à 50 %, de préférence 10 à 40 % en poids d'agent générateur de dioxyde de carbone, les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
Les exemples suivant illustrent la présente invention.
Exemple 1 : Comprimé flottant à libération prolongée à 3 couches de chlorhydrate de tiapride
Deux granulés sont préparés. Pour le granulé 1, Methocel® K100M, Avicel® PH102, et acide tartrique sont mélangés à sec, puis ils sont granulés avec de l'eau, dans un mélangeur granulateur, puis les granulés obtenus sont séchés. Les autres composants, stéarate de magnésium, Aerosil® 200, et carbonate monosodique sont ensuite ajoutés à sec, et mélangés. Pour le granulé 2, chlorhydrate de tiapride, Methocel®, et Avicel® sont mélangés à sec, puis ils sont granulés avec de l'eau, dans un mélangeur granulateur, puis les granulés obtenus sont séchés. Le stéarate de magnésium et l'Aerosil® sont ajoutés à sec, et mélangés. Des comprimés à 3 couches sont préparés, contenant 250 mg de granulé 1 dans la première couche extérieure, 280 mg de granulé 2 dans la couche intérieure, qui contient 100 mg tiapride base sous forme de chlorhydrate, et 200 mg granulé 1 dans la deuxième couche extérieure.
Granulé 1 : couches extérieures 1 et 3
Methocel® K100M 1 45,6 %
Avicel® PH102 2 15,3 %
Acide tartrique 17,9 %
Carbonate monosodique 20,0 %
Stéarate de magnésium 1,0 %
Aérosil® 200 3 0,2 %
100,0 %
Granulé 2 : couche intérieure 2
Chlorhydrate de tiapride 39,6 %
Methocel® K100M 41,6 %
Avicel® PH101 17,6 %
Aérosil® 200 0,2 %
Stéarate de magnésium 1,0 %
100,0 % 1 hydroxypropylméthylcellulose commercialisée par Dow Chemical Co. 2 cellulose microcristalline commercialisée par Edward Mendell Co. 3 silice colloïdale commercialisée par la société Degussa
La dissolution in vitro est testée selon la méthode suivante :
On utilise l'appareil à palettes décrit par la Pharmacopée européenne. L'agitation s'élève à 200 tpm. L'absorbance UV est lue en continu, grâce à un prélèvement par pompe péristaltique. Le pourcentage de tiapride dissous est déterminé en fonction du temps, par comparaison de l'absorbance UV à 288 nm de l'échantillon avec celui d'un étalon de tiapride chlorhydrate de concentration 0,222 mg/ml dans le milieu de dissolution. Le milieu de dissolution est constitué de 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M. Les résultats sont rapportés dans la figure 2.
On obtient une libération contrôlée du chlorhydrate de tiapride.
Exemple 2 : comprimé flottant à libération prolongée à 3 couches de NS49 sous forme de chlorhydrate
2 granulés sont préparés. Le granulé 1 est identique à celui de l'exemple précédent. Le granulé 2 est tel que décrit ci-dessous. Des comprimés à trois couches sont préparés, contenant 150 mg de granulé 1 dans la première couche extérieure, 100 mg de granulé 2 dans la couche intérieure qui contient 2 mg de NS 49 sous forme de chlorhydrate et 100 mg de granulé 1 dans la 2ème couche extérieure.
Granulé 2 : couche intérieure 2
NS49 chlorhydrate 2,0 %
Methocel® K100M 45, 0 %
Avicel® PH101 51,8 %
Aérosil® 200 0,2 %
Stéarate de magnésium 1,0 %
100,0 %
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¿QUE MAS HAN OCULTADO, SOBRE VERALIPRIDE/VERALIPRIDA PARA ENCONTRAMOS TAL MAL?
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