NO DEFIENDA USTED: DR. FRANCO SANCHEZ FRANCO:
LO "INDEFENDIBLE SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".
SISTEMA PORTA-HIPOFISARIO
Prolactina
HIPOFISIS ANTERIOR
DA, SS, GABA.. TRH, NT, OT
Lóbulo
intermedio
Tallo
hipofisario
lactotropas
Célula
hipofisaria
a) Neuronas tuberoinfundibulares dopaminérgicas, situadas en la parte dorsomedial del núcleo arcuato. Sus axones se proyectan a la zona externa de la eminencia media, donde la DA es secretada al espacio perivascular, próximo a los capilares sanguíneos del
sistema porta hipofisario. De esta forma la DA alcanza la adenohipófisis (Leong y cols,1983; Mai y cols, 1994).
b) Neuronas tuberohipofisarias dopaminérgicas, situadas en la zona rostral del núcleo arcuato. Sus axones proyectan a los lóbulos neural e intermedio de la glándula pituitaria.
c) Neuronas periventriculares hipofisarias dopaminérgicas, situadas en el núcleo periventricular hipotalámico. Sus axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis.
La actividad del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico está regulada por neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas. El principal regulador de estas neuronas tuberoinfundibulares dopaminérgicas es la prolactina mediante un mecanismo de
retroalimentación corto (Arbogast y Voogt, 1997; Lerant y Freeman, 1998). Esta regulación se superpondría al mecanismo de retroalimentación que se ejercería directamente sobre las
propias células lactotropas (Kadowaki y cols, 1984; Bentley y Wallis, 1987). Además, se han descrito señales inhibitorias de este sistema hipotalámico, como 5-HT y NA, que disminuyen la actividad de las neuronas dopaminérgicas, y por lo tanto, reducen la
secreción de DA. La NA incrementa la secreción de prolactina a través de cambios en la actividad del sistema dopaminérgico (Fernández-Ruíz y cols, 1987; Lin y Pan, 1993) principalmente en situaciones de estrés, donde aumentan los niveles circulantes de
prolactina (Langelier y McCann, 1977), aunque, también ejerce efectos inhibitorios (Lawson y Gala, 1975), a través de receptores a1-adrenérgicos (De Castro y cols, 1989).
También se han definido señales estimuladoras, como el ácido glutámico o la acetilcolina,que aumentan la actividad del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico, produciendo un decremento de la secreción de prolactina. Aunque, en el caso del ácido glutámico se ha descrito que puede también ejerce efectos contrarios a los descritos anteriormente (Login,1990). Estos y otros componentes indirectos del sistema regulador de prolactina pueden actuar en diferentes niveles de este mecanismo e incluso pueden tener efectos biológicos opuestos dependiendo de la concentración a la que estén actuando (Freeman y cols, 2000).
El GABA es un factor fundamentalmente inhibidor de la secreción de prolactina.
Como para la DA se ha descrito la existencia de un sistema GABAérgico hipotalámico (Apud y cols, 1984; Apud y cols, 1989), cuyos terminales nerviosos alcanzarían la eminencia media (Vicent y cols, 1982; Tapaz, 1984) donde el GABA es secretado. Desde
ahí, el neurotransmisor llegaría a la adenohipófisis a través del sistema porta-hipofisario y ejercería un efecto directo (Tapaz y cols, 1983). En condiciones basales, la secreción de
prolactina está regulada fundamentalmente por la DA. Sin embargo, en situaciones patofisiológicas especiales, como la hiperprolactinemia, el GABA también participa en la regulación, inhibiendo la producción de prolactina (Apud y cols, 1989;
Duvilanski y cols,1983; Duvilanski y cols, 1986). Paradójicamente se ha descrito que el GABA puede aumentar la secreción de prolactina, inhibiendo la actividad del sistema tuberoinfundibular
dopaminérgico hipotalámico (Casanueva y cols, 1981; Makinen y cols, 1993). La repercusión exacta del mecanismo regulador ejercido por el GABA sobre la secreción de esta hormona hipofisaria está aún por investigar. Como en el caso de la DA, niveles circulantes elevados de prolactina actúan a nivel hipotalámico activando las neuronas
GABAérgicas (Duvilanski y cols, 1987). Este efecto se refuerza con un mecanismo mediado a través de sustancia P y de 5-HT (Afilone y cols, 1990a; Afilone y cols, 1990b).
Somatostatina
La somatostatina es un factor inhibidor no solo de la secreción de prolactina (Vale y cols, 1974; Patel y cols, 1986), sino también de GH (Tannenbaum y Ling, 1984; Plotsky y Vale, 1985; Müller y cols, 1999) y TSH (Vale y cols, 1974). Se ha caracterizado un efecto
inhibidor de la somatostatina sobre la secreción de prolactina (Reichlin, 1983; Patel y Srikant, 1986) que ejercería a dos niveles: 1) a nivel hipotalámico, por sus interacciones con el(Kaneda y cols, 1991), y 2) a nivel hipofisario, donde modula la secreción de galanina, péptido sintetizado y secretado por las células lactotropas, que actúa autocrina o paracrinamente modulando la secreción de prolactina (Wynick y cols, 1993; Cai y cols, 1998; Hyde y cols, 1998).
Es importante destacar que el efecto de este neuropéptido sobre la secreción de prolactina es dependiente de estrógeno (Howard y cols, 1997; Cai y cols, 1998), aunque el mecanismo fisiológico de esta interacción no se conoce. Sin embargo, esto indica que el estado estrogénico es determinante en los efectos de este neuropéptido sobre la secreción de prolactina (Cooper y Shin, 1981; Lee y Shin, 1996). Así se explicaría la diferente efectividad de la somatostatina en el animal intacto, donde su eficacia es menor, que en animales castrados y tratados con estradiol (Cooper y Shin, 1981; Goth y cols, 1996; Lee y Shin, 1996). Por otra parte, aunque ejerce un efecto importante sobre la secreción de prolactina, cuando se compara con la GH la eficacia del péptido es menor (Patel y Srikant,1986).
Factores estimuladores de la secreción de prolactina
Además de estos factores inhibidores, se han descrito un número elevado de moléculas endógenas que incrementan la secreción de prolactina. Entre ellos destaca la TRH, que estimula la secreción de prolactina directamente sobre las células lactotropas
(Bowers y cols, 1971; Blake, 1974). Hoy en día se sigue buscando con insistencia el factor secretor estimulador específico para esta hormona.
Se ha descrito que la inyección intracerebroventricular o
intravenosa de 5-HT o de su precursor (5-hidroxitriptófano) aumenta los niveles plasmáticos de prolactina en ratas, a través de un mecanismo mediado a nivel hipotalámico (Lu y Meites, 1973; Lamberts y MacLeod, 1978), ya que no lo modifica cuando se adiciona a cultivos hipofisarios (Lamberts y MacLeod, 1978). Este concepto se apoya en resultados de la literatura que muestran neuronas serotoninérgicas situadas en el núcleo dorsal del rafe, que proyectan hacia núcleos hipotalámicos relacionados con la regulación de prolactina (Fessler y cols,1984), y parece que responden con un incremento en los niveles circulantes de prolactina en situaciones de estrés, durante la lactancia y el embarazo (Freeman y cols, 2000).
Además de este neurotransmisor, se ha descrito recientemente que la taurina modula la secreción hipofisaria, como se ha observado para otros aminoácidos como el GABA o el ácido glutámico (Apud y cols, 1984; Login, 1990). Se ha sugerido que estimula la secreción
de prolactina, probablemente modulando la producción de neurotransmisores hipotalámicos que controlan la actividad de las células lactotropas, ya que no afecta la secreción de la hormona in vitro (Scheibel y cols, 1980). Los péptidos opiodes podrían mediar los efectos de taurina sobre prolactina (Shoichiro y cols, 1988). Sin embargo, las concentraciones de taurina son elevadas tanto en hipotálamo como en hipófisis (Lombardini, 1976), por lo que los efectos moduladores de este neurotransmisor que están por definir. No obstante, la taurina ha sido involucrada en los mecanismos hipotálamo-hipofisarios reguladores de otras hormonas, como la LH (Price y cols, 1978).
– Funciones fisiológicas de prolactina
Desde su descubrimiento, la prolactina se conoce principalmente por su acción lactogénica (Nelson y Gaunt, 1936). Sin embargo, años más tarde comienza a describirse su papel modulador de la función reproductora (Meites, 1967; Ben-Jonathan y cols, 1989).
Además, interviene en la osmorregulación (Burstyn, 1978; Klibanski y cols, 1988), en el control de la biosíntesis de esteroides (Mazzocchi y cols, 1986; Arafah y cols, 1990), en el crecimiento de células tumorales (Arafah y cols, 1982; Arafah y cosl, 1984), en la
modulación del sistema inmune (Said y Porter, 1979; Sakurai y cols, 1988; Arce, 1994; Arce y cols, 1997) y en la regulación de la presión sanguínea (Arafah y cols, 1990; Mills y Ward, 1986). Hasta ahora se han descrito más de 300 funciones para esta hormona a lo
largo de la escala filogenética (Bole-Feysot y cols, 1998).
Las acciones fisiológicas de prolactina se llevan a cabo a través de receptores específicos, presentes en células de glándula mamaria, de gónadas y cerebrales (Bakowska y Morrel, 1997), como de tejidos periféricos diversos (Horrobin, 1977; Clevenguer y cols,
1990; Nagano y Kelly, 1994). Ello está de acuerdo con su versatilidad para modular funciones fisiológicas aparentemente no relacionadas. El receptor para prolactina es una proteína de membrana que pertenece a la clase I de la superfamilia de citokinas (Bazan,1990; Lai y cols, 1997)........
Prolactina
HIPOFISIS ANTERIOR
DA, SS, GABA.. TRH, NT, OT
Lóbulo
intermedio
Tallo
hipofisario
lactotropas
Célula
hipofisaria
a) Neuronas tuberoinfundibulares dopaminérgicas, situadas en la parte dorsomedial del núcleo arcuato. Sus axones se proyectan a la zona externa de la eminencia media, donde la DA es secretada al espacio perivascular, próximo a los capilares sanguíneos del
sistema porta hipofisario. De esta forma la DA alcanza la adenohipófisis (Leong y cols,1983; Mai y cols, 1994).
b) Neuronas tuberohipofisarias dopaminérgicas, situadas en la zona rostral del núcleo arcuato. Sus axones proyectan a los lóbulos neural e intermedio de la glándula pituitaria.
c) Neuronas periventriculares hipofisarias dopaminérgicas, situadas en el núcleo periventricular hipotalámico. Sus axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis.
La actividad del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico está regulada por neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas. El principal regulador de estas neuronas tuberoinfundibulares dopaminérgicas es la prolactina mediante un mecanismo de
retroalimentación corto (Arbogast y Voogt, 1997; Lerant y Freeman, 1998). Esta regulación se superpondría al mecanismo de retroalimentación que se ejercería directamente sobre las
propias células lactotropas (Kadowaki y cols, 1984; Bentley y Wallis, 1987). Además, se han descrito señales inhibitorias de este sistema hipotalámico, como 5-HT y NA, que disminuyen la actividad de las neuronas dopaminérgicas, y por lo tanto, reducen la
secreción de DA. La NA incrementa la secreción de prolactina a través de cambios en la actividad del sistema dopaminérgico (Fernández-Ruíz y cols, 1987; Lin y Pan, 1993) principalmente en situaciones de estrés, donde aumentan los niveles circulantes de
prolactina (Langelier y McCann, 1977), aunque, también ejerce efectos inhibitorios (Lawson y Gala, 1975), a través de receptores a1-adrenérgicos (De Castro y cols, 1989).
También se han definido señales estimuladoras, como el ácido glutámico o la acetilcolina,que aumentan la actividad del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico, produciendo un decremento de la secreción de prolactina. Aunque, en el caso del ácido glutámico se ha descrito que puede también ejerce efectos contrarios a los descritos anteriormente (Login,1990). Estos y otros componentes indirectos del sistema regulador de prolactina pueden actuar en diferentes niveles de este mecanismo e incluso pueden tener efectos biológicos opuestos dependiendo de la concentración a la que estén actuando (Freeman y cols, 2000).
El GABA es un factor fundamentalmente inhibidor de la secreción de prolactina.
Como para la DA se ha descrito la existencia de un sistema GABAérgico hipotalámico (Apud y cols, 1984; Apud y cols, 1989), cuyos terminales nerviosos alcanzarían la eminencia media (Vicent y cols, 1982; Tapaz, 1984) donde el GABA es secretado. Desde
ahí, el neurotransmisor llegaría a la adenohipófisis a través del sistema porta-hipofisario y ejercería un efecto directo (Tapaz y cols, 1983). En condiciones basales, la secreción de
prolactina está regulada fundamentalmente por la DA. Sin embargo, en situaciones patofisiológicas especiales, como la hiperprolactinemia, el GABA también participa en la regulación, inhibiendo la producción de prolactina (Apud y cols, 1989;
Duvilanski y cols,1983; Duvilanski y cols, 1986). Paradójicamente se ha descrito que el GABA puede aumentar la secreción de prolactina, inhibiendo la actividad del sistema tuberoinfundibular
dopaminérgico hipotalámico (Casanueva y cols, 1981; Makinen y cols, 1993). La repercusión exacta del mecanismo regulador ejercido por el GABA sobre la secreción de esta hormona hipofisaria está aún por investigar. Como en el caso de la DA, niveles circulantes elevados de prolactina actúan a nivel hipotalámico activando las neuronas
GABAérgicas (Duvilanski y cols, 1987). Este efecto se refuerza con un mecanismo mediado a través de sustancia P y de 5-HT (Afilone y cols, 1990a; Afilone y cols, 1990b).
Somatostatina
La somatostatina es un factor inhibidor no solo de la secreción de prolactina (Vale y cols, 1974; Patel y cols, 1986), sino también de GH (Tannenbaum y Ling, 1984; Plotsky y Vale, 1985; Müller y cols, 1999) y TSH (Vale y cols, 1974). Se ha caracterizado un efecto
inhibidor de la somatostatina sobre la secreción de prolactina (Reichlin, 1983; Patel y Srikant, 1986) que ejercería a dos niveles: 1) a nivel hipotalámico, por sus interacciones con el(Kaneda y cols, 1991), y 2) a nivel hipofisario, donde modula la secreción de galanina, péptido sintetizado y secretado por las células lactotropas, que actúa autocrina o paracrinamente modulando la secreción de prolactina (Wynick y cols, 1993; Cai y cols, 1998; Hyde y cols, 1998).
Es importante destacar que el efecto de este neuropéptido sobre la secreción de prolactina es dependiente de estrógeno (Howard y cols, 1997; Cai y cols, 1998), aunque el mecanismo fisiológico de esta interacción no se conoce. Sin embargo, esto indica que el estado estrogénico es determinante en los efectos de este neuropéptido sobre la secreción de prolactina (Cooper y Shin, 1981; Lee y Shin, 1996). Así se explicaría la diferente efectividad de la somatostatina en el animal intacto, donde su eficacia es menor, que en animales castrados y tratados con estradiol (Cooper y Shin, 1981; Goth y cols, 1996; Lee y Shin, 1996). Por otra parte, aunque ejerce un efecto importante sobre la secreción de prolactina, cuando se compara con la GH la eficacia del péptido es menor (Patel y Srikant,1986).
Factores estimuladores de la secreción de prolactina
Además de estos factores inhibidores, se han descrito un número elevado de moléculas endógenas que incrementan la secreción de prolactina. Entre ellos destaca la TRH, que estimula la secreción de prolactina directamente sobre las células lactotropas
(Bowers y cols, 1971; Blake, 1974). Hoy en día se sigue buscando con insistencia el factor secretor estimulador específico para esta hormona.
Se ha descrito que la inyección intracerebroventricular o
intravenosa de 5-HT o de su precursor (5-hidroxitriptófano) aumenta los niveles plasmáticos de prolactina en ratas, a través de un mecanismo mediado a nivel hipotalámico (Lu y Meites, 1973; Lamberts y MacLeod, 1978), ya que no lo modifica cuando se adiciona a cultivos hipofisarios (Lamberts y MacLeod, 1978). Este concepto se apoya en resultados de la literatura que muestran neuronas serotoninérgicas situadas en el núcleo dorsal del rafe, que proyectan hacia núcleos hipotalámicos relacionados con la regulación de prolactina (Fessler y cols,1984), y parece que responden con un incremento en los niveles circulantes de prolactina en situaciones de estrés, durante la lactancia y el embarazo (Freeman y cols, 2000).
Además de este neurotransmisor, se ha descrito recientemente que la taurina modula la secreción hipofisaria, como se ha observado para otros aminoácidos como el GABA o el ácido glutámico (Apud y cols, 1984; Login, 1990). Se ha sugerido que estimula la secreción
de prolactina, probablemente modulando la producción de neurotransmisores hipotalámicos que controlan la actividad de las células lactotropas, ya que no afecta la secreción de la hormona in vitro (Scheibel y cols, 1980). Los péptidos opiodes podrían mediar los efectos de taurina sobre prolactina (Shoichiro y cols, 1988). Sin embargo, las concentraciones de taurina son elevadas tanto en hipotálamo como en hipófisis (Lombardini, 1976), por lo que los efectos moduladores de este neurotransmisor que están por definir. No obstante, la taurina ha sido involucrada en los mecanismos hipotálamo-hipofisarios reguladores de otras hormonas, como la LH (Price y cols, 1978).
– Funciones fisiológicas de prolactina
Desde su descubrimiento, la prolactina se conoce principalmente por su acción lactogénica (Nelson y Gaunt, 1936). Sin embargo, años más tarde comienza a describirse su papel modulador de la función reproductora (Meites, 1967; Ben-Jonathan y cols, 1989).
Además, interviene en la osmorregulación (Burstyn, 1978; Klibanski y cols, 1988), en el control de la biosíntesis de esteroides (Mazzocchi y cols, 1986; Arafah y cols, 1990), en el crecimiento de células tumorales (Arafah y cols, 1982; Arafah y cosl, 1984), en la
modulación del sistema inmune (Said y Porter, 1979; Sakurai y cols, 1988; Arce, 1994; Arce y cols, 1997) y en la regulación de la presión sanguínea (Arafah y cols, 1990; Mills y Ward, 1986). Hasta ahora se han descrito más de 300 funciones para esta hormona a lo
largo de la escala filogenética (Bole-Feysot y cols, 1998).
Las acciones fisiológicas de prolactina se llevan a cabo a través de receptores específicos, presentes en células de glándula mamaria, de gónadas y cerebrales (Bakowska y Morrel, 1997), como de tejidos periféricos diversos (Horrobin, 1977; Clevenguer y cols,
1990; Nagano y Kelly, 1994). Ello está de acuerdo con su versatilidad para modular funciones fisiológicas aparentemente no relacionadas. El receptor para prolactina es una proteína de membrana que pertenece a la clase I de la superfamilia de citokinas (Bazan,1990; Lai y cols, 1997)........
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