MINISTERIO DE SANIDAD-SANOFI AVENTIS "AGREAL" ¿QUE ES ÉSTO?

- Procédure d’arbitrage au niveau européen déclenchée en septembre 2006:
Devant les différences de conclusions entre les différents Etats européens, un arbitrage sur la balancebénéfice/risque du véralipride dans le traitement des bouffées de chaleur de la ménopause a été déclenché parle CHMP saisi par la Commission Européenne le 7 septembre 2006. La France et la Hollande ont étédésignées rapporteurs pour la procédure d’arbitrage.Les données d’efficacité du dossier clinique déposé par le titulaire de l’AMM dans le cadre de la procédured’arbitrage étaient similaires à celles déposées lors de la réévaluation nationale. Les données de sécuritéd’emploi ont été complétées par les données internationales de pharmacovigilance notifiées depuis 2005.
- Procedimiento de arbitraje a nivel europeo puesto en marcha en septiembre de 2006:
Antes de las diferencias de resultados entre los distintos Estados europeos, el arbitraje en el equilibrio beneficio / riesgo véralipride en el tratamiento de los sofocos de la menopausia fue provocada por el CHMP solicitado por la Comisión Europea el 7 de septiembre de 2006. Francia y los Países Bajos son nombrados para el arbitraje. Los datos de eficacia de historia clínica presentada por el titular de la licencia de conformidad con el procedimiento arbitraje fueron similares a las presentadas en los planos nacional de revalorización. Seguridad de los Datos empleo se han completado por farmacovigilancia, datos comunicados desde 2005.
3.3. PROFIL DE SECURITE D’EMPLOI
Le suivi international de pharmacovigilance, depuis la 1ère commercialisation du véralipride, couvre 27 années,soit 1,8 millions années-traitement, dont environ 75 % en France et 9 % en Espagne.Au total, 588 notifications ont été enregistrées dans la base de Pharmacovigilance internationale du titulaire del’AMM jusqu’au 31 Août 2006. La plupart des cas comportaient des évènements indésirables psychiatriques(61 % des cas) ou neurologiques (52 % des cas) (une notification pouvant rapporter plusieurs évènementsindésirables). Parmi ces notifications, 54 % ont été rapportées en Espagne (dont 96 % à la suite de lacommunication relative au retrait de l’AMM espagnole).

3.3. PERFIL DE SEGURIDAD DE EMPLEO:
El Observatorio Internacional de Drogas, a partir de la 1 ª comercialización véralipride abarca 27 años, o sea 1,8 millones de años de tratamiento, de los cuales aproximadamente el 75% en Francia y el 9% en España.
Un total de 588 notificaciones se registraron en el titular de la farmacovigilancia internacional, hasta el 31 de agosto de 2006. La mayoría de los casos consistió en los eventos adversos psiquiátricos (61%) o neurológicos (52% de los casos) (notificación podrá informar varios eventos). Entre estas notificaciones, el 54% se han notificado en España (hasta un 96% tras la comunicación relativa a la retirada de España).
- Effets indésirables neurologiques:
Les principaux troubles neurologiques sont des symptômes extrapyramidaux, rarement des dyskinésiestardives. Ces évènements indésirables sont liés au profil pharmacologique antagoniste dopaminergique duvéralipride. Ils ont été principalement notifiés en Espagne (54 %, dont 99 % après le retrait d’AMM) et enFrance (40 %).Les dyskinésies tardives (16 % des cas) sont des évènements indésirables potentiellement graves étant donnéle risque d’irréversibilité (49 % des cas). La durée de traitement était supérieure à 3 mois dans 86 % des cas.Dans 31 % des cas, un traitement concomitant ou des antécédents pouvant contribuer à la survenue de ladyskinésie tardive ont été identifiés. L’analyse des cas français met en évidence un délai de survenugénéralement long (de 1 an à plus de 10 ans).

- Efectos Adversos neurológicos:
Los principales trastornos neurológicos son síntomas extrapiramidales, disquinesias raramente tarde. Estos eventos adversos están relacionados con el perfil farmacológico de los antagonistas de la dopamina véralipride. Ellos se han notificado principalmente en España (54%, 99% después de la retirada de la autorización de comercialización) y Francia (40%). La discinesia tardía (16% de los casos) son los eventos adversos potencialmente graves desde el riesgo de irreversibilidad (49% de los casos). La duración del tratamiento fue superior a 3 meses en 86% de los casos. En el 31% de los casos, un concomitante o de la historia pueden contribuir a la aparición de la discinesia tardía han sido identificados. El análisis del caso francés destaca ocurrido en por lo general largo (de 1 año a más de 10 años).

"ESTO NO ESTÁ EN ESE ESTUDIO"
EN ESPAÑA "NUNCA" SE ADVIRTIÓ QUE ERAN "TRES MESES DE TRATAMIENTO" TENEMOS CONSTANCIA DE MUJERES ESPAÑOLAS QUE LO TOMARON "HASTA 16 AÑOS".
- Effets indésirables psychiatriques:
Les principaux troubles psychiatriques rapportés sont une dépression et une anxiété, dont 37 % survenusaprès arrêt du traitement ou entre 2 cures. Parmi ces cas, 13 % ont été rapportés en France, et 81 % enEspagne (dont 97 % après le retrait de l’AMM).Parmi les cas français :- 61 % sont survenus à l’arrêt du traitement ou entre 2 cures, aucun de ces cas n’a été codé grave etl’imputabilité a été jugée vraisemblable dans 12 % d’entre eux ;- 33 % sont survenus en cours de traitement, dont un cas de dépression codé grave, l’imputabilité n’a étéjugée vraisemblable que dans un cas.Dans un certain nombre de cas, ces troubles ont persisté après l’arrêt du traitement par véralipride et malgré lamise en place de traitements adéquats, pouvant suggérer un trouble sous-jacent préexistant plutôt qu’un effetindésirable lié au traitement par véralipride.Bien qu’un effet de classe de type syndrome de sevrage aux antagonistes dopaminergiques ne puisse êtreexclu, certains éléments ne sont pas en faveur de cette éventualité. D’une part, comparativement aux autresantagonistes dopaminergiques, la nature des évènements indésirables survenus après arrêt du traitement parvéralipride est différente. D’autre part, le retentissement des symptômes vasomoteurs et la période detransition de la pré-ménopause à la post-ménopause sont des facteurs prédisposant à la survenue de troublesde l’humeur, indépendamment de tout effet pharmacologique.

-Efectos Adversos psiquiátricos:
Los principales trastornos psiquiátricos se reportan la depresión y la ansiedad, de los cuales 37% ocurrieron después de la interrupción del tratamiento o 2 tratamientos. De estos, el 13% se han notificado en Francia, y el 81% en España (97% tras la retirada de la EM). Entre los casos francés: - 61% se produjo después de la interrupción del tratamiento o 2 tratamientos, ninguno de estos casos fueron graves y codificados. ´La rendición de cuentas se consideró probable que en el 12% de ellos; - 33% se produjeron durante el tratamiento, incluyendo un caso de depresión grave codificados, la rendición de cuentas ha sido consideró probable que en un caso. En algunos casos, estos trastornos han persistido después de la interrupción del tratamiento y, a pesar de la véralipride desarrollo de tratamientos que pueden sugerir un trastorno subyacente, más que una pre-existente adversos relacionados con el tratamiento por véralipride. Aunque un efecto de clase como con el síndrome de los antagonistas de la dopamina puede ser excluidos, algunos elementos no están a favor de esta posibilidad. Por un lado, en comparación con otros antagonistas de la dopamina, la naturaleza de los eventos adversos se produjeron después de la interrupción del véralipride es diferente. Por otro lado, el impacto de los síntomas vasomotores y el período de transición de la pre-menopausia después de la menopausia son factores que predisponen a la aparición de trastornos en el estado de ánimo, independientemente de cualquier efecto farmacológico.

ANNEXE
ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE RELATIVE AUX EFFETS INDESIRABLESNEUROLOGIQUES ET PSYCHIATRIQUES OBSERVES AVEC AGREAL (VERALIPRIDE) EN FRANCE
Les résultats de l'enquête officielle de pharmacovigilance ont été présentés à la Commission Nationale dePharmacovigilance du 31 mai 2005. Le véralipride est commercialisé depuis 1980. L’étude couvre la périodede 1985 à mars 2005. Les cas analysés sont issus de la base de données française de pharmacovigilance etdes notifications au fabricant.Le nombre de femmes traitées en France est estimé entre 122.463 et 489.852, sur l’hypothèse d’un respect duschéma thérapeutique (et selon différentes hypothèses de durée de traitement au cours d’une année (3, 6 et12 mois).
ANEXO
FARMACOVIGILANCIA OFICIAL DE INVESTIGACIÓN SOBRE LOS EFECTOS Neurológicos y psiquiátricos observados con Agreal (VERALIPRIDE) EN FRANCIA Los resultados de la investigación formal de la fiscalización de drogas se presentaron en el National Farmacovigilancia, 31 de mayo de 2005. El véralipride se comercializa desde 1980. El estudio abarca el período 1985 a marzo de 2005. Los casos analizados son de la base de datos de farmacovigilancia francesa y notificaciones al fabricante. El número de mujeres tratadas en Francia se estima entre 122.463 y 489.852, en el supuesto de cumplimiento régimen (y bajo diferentes supuestos de duración del tratamiento en un año (3, 6 y 12 meses).

- Effets neurologiques extrapyramidaux :
Au total, 119 notifications ont été retenues. Les observations sont caractérisées comme graves dans 29 cas, nongraves dans 35 cas. Cette notion n’a pas pu être précisée dans 55 cas. Certains patients associent plusieurstypes de manifestations extrapyramidales.Les tableaux cliniques neurologiques étaient :

- Efectos neurológicos extrapiramidales:
Un total de 119 notificaciones han sido aceptadas. Las observaciones se caracterizan como grave en 29 casos, no grave en 35 casos. Esta noción no puede ser identificado en 55 casos. Algunos pacientes combinaron varias tipos de manifestaciones extrapiramidales. La clínica neurológica fueron:

• 45 syndromes parkinsoniens (parkinsonisme) : le délai de survenue varie entre 2 jours (aggravation de lamaladie de Parkinson antérieure ?) et 20 ans. L’apparition est progressive et insidieuse. Dans 8 cas, le schémaposologique était celui recommandé dans le RCP (dose quotidienne, cure de 20 jours/mois, traitement de courtedurée) mais dans deux cas la durée a été prolongée. Dans les autres cas, le schéma d’administration était encontinu, sans fenêtre thérapeutique, sur une durée moyenne de 3,5 ans ± 5,4 (maximum 20 ans). L’évolution estfavorable dans 23 cas, inconnue ou avec un recul insuffisant dans 16 cas, correspond à la persistance demanifestations parkinsoniennes avec des reculs variant de 1 mois à 1 an dans 6 cas.

• 45 síndromes parkinsonianos (parkinsonismo): el retraso de aparición varía entre 2 días (exacerbación de La enfermedad de Parkinson ) Y 20 años. El inicio es gradual e insidioso. En 8 casos, el patrón dosis se recomienda en el RCP (dosis diaria, el tratamiento durante 20 días / mes, el tratamiento a corto longitud), pero en ambos casos la duración se extendió. En otros casos, la planificación de las dosis se continua sin ventana terapéutica, en un promedio de 3,5 ± 5,4 años (máximo 20 años). La evolución es favorable en 23 casos con desconocidos o disminución insuficiente en 16 casos, es la persistencia de Eventos de Parkinson con descensos que van desde 1 mes a 1 año en 6 casos.

• 39 cas de dyskinésies aiguës : le délai de survenue moyen des dyskinésies est de 13,4 jours ± 39,4 joursavec des extrêmes entre quelques heures et 120 jours. La médiane est de 2,5 jours témoignant d’un effetprécoce. L’âge des patients est plus faible que dans les observations de syndromes parkinsoniens. L’évolutionest, dans les cas renseignés, très rapidement favorable après l’arrêt du traitement.

• 39 casos de disquinesias aguda: el tiempo medio de aparición de disquinesias fue 13,4 días ± 39,4 días con extremos entre unas horas y 120 días. La mediana es de 2,5 días, indicando un efecto temprano. La edad de los pacientes fue menor que en las observaciones de los síndromes parkinsonianos. La evolución está indicado en casos, muy rápidamente favorable después de interrumpir el tratamiento.

• 26 cas de dyskinésies tardives : le schéma posologique recommandé n’est le plus souvent pas respecté,notamment en terme d’absence de fenêtre thérapeutique (20 cas de traitement continu, 6 cas de traitement endiscontinu) ou en terme de durée (21 cas > 6 mois de traitement). Le délai de survenue est généralement long(de 1 an à plus de 10 ans). La disparition des dyskinésies tardives après arrêt du véralipride est rapportée dans5 cas. Dans 15 cas, il est fait état de la persistance des phénomènes dyskinétiques avec un recul variant entreun mois et neuf ans.
• 26 casos de discinesia tardía: la dosis recomendada régimen no suele ser observada, particularmente en términos de ninguna ventana terapéutica (20 casos de un tratamiento continuo, 6 casos de tratamiento lote) o en términos de duración (21 casos> 6 meses de tratamiento). El momento de aparición suele ser largo (de 1 año a más de 10 años). La desaparición de la discinesia tardía después de la suspensión de véralipride se informa en 5 casos. En 15 casos, se ha informado de la persistencia de fenómenos dyskinetic con una disminución de entre un mes y nueve años.

• 6 dyskinésies sans qu’il soit possible d’être plus précis, 11 tremblements d’attitude, 2 dystonies, et 2 troublesextrapyramidaux sans plus de précision. En résumé, l’évolution des effets indésirables neurologiques est favorable dans 85 cas (71 %) après l’arrêt dutraitement, alors que des séquelles persistent dans 12 cas (toujours dans le cadre de dyskinésies tardives).Dans 18 cas, il n’y a pas de suivi suffisant après l’arrêt du traitement. Enfin, dans 7 cas, l’évolution estinconnue. Les traitements sont souvent continus et très prolongés.Il faut retenir le caractère souvent spectaculaire des dyskinésies aiguës, non prévisibles mais sans gravité. Lesproblèmes les plus importants concernent les syndromes parkinsoniens où la relation avec Agréal® n’est pastoujours faite ainsi que les dyskinésies tardives qui sont invalidantes et fréquemment irréversibles.

• 6 disquinesias sin que sea posible para ser más precisos, 11 temblores de actitud, distonía 2, 2 y problemas extrapiramidales, sin más precisión. En resumen, la evolución de los efectos secundarios neurológicos es favorable en 85 casos (71%) después de interrumpir el tratamiento, mientras que persisten las secuelas en 12 casos (siempre en el marco de la discinesia tardía). En 18 casos, no existe un seguimiento adecuado después de interrumpir el tratamiento. Por último, en 7 casos, la evolución es desconocido. Los tratamientos son a menudo muy largo y continuo. Debemos recordar las disquinesias aguda a menudo dramática, imprevisible, pero no grave. El el más importante de los síndromes parkinsonianos, donde la relación no es Agreal ® siempre, así como la discinesia tardía, que a menudo son discapacitantes e irreversibles.

- Effets indésirables psychiatriques:En France, 54 cas d’effets indésirables psychiatriques ont été retenus. Ceux-ci peuvent être distinguésessentiellement en deux groupes :• 33 cas (61 %) survenus à l’arrêt du traitement (arrêt définitif ou intervalle entre 2 cures) : 19 cas dedépression (avec ou sans anxiété), 7 cas de syndrome de sevrage (avec ou sans anxiété), et 7 cas d’anxiété.Parmi ces cas, aucun n’a été codé comme grave. Dans 7 cas, les patientes présentent des antécédentspsychiatriques. La durée moyenne de traitement était de 29,6 mois, allant jusqu’à 13 ans. L’imputabilité a étéjugée vraisemblable dans 4 cas, douteuse dans 28 cas et non évaluable dans 1 cas.

• 6 disquinesias sin que sea posible para ser más precisos, 11 temblores de actitud, distonía 2, 2 y problemas extrapiramidales, sin más precisión. En resumen, la evolución de los efectos secundarios neurológicos es favorable en 85 casos (71%) después de interrumpir el tratamiento, mientras que persisten las secuelas en 12 casos (siempre en el marco de la discinesia tardía). En 18 casos, no existe un seguimiento adecuado después de interrumpir el tratamiento. Por último, en 7 casos, la evolución es desconocido. Los tratamientos son a menudo muy largo y continuo. Debemos recordar las disquinesias aguda a menudo dramática, imprevisible, pero no grave. El el más importante de los síndromes parkinsonianos, donde la relación no es Agreal ® siempre, así como la discinesia tardía, que a menudo son discapacitantes e irreversibles.

- Adversos psiquiátricos En Francia, 54 casos de efectos secundarios psiquiátricos han sido seleccionados. Estos se pueden distinguir principalmente en dos grupos: • 33 casos (61%) se produjo después de la interrupción del tratamiento (intervalo entre el cese o 2 cursos): 19 casos de depresión (con o sin ansiedad), 7 casos de síndrome de abstinencia (con o sin ansiedad), y 7 casos de ansiedad. De éstos, ninguno se codificaron como graves. En 7 casos, los pacientes tienen una historia psiquiátricos. La duración media del tratamiento fue de 29,6 meses, hasta 13 años. La rendición de cuentas se consideró probable que en 4 casos, en 28 casos dudosos y no evaluable en 1 caso.

• 18 cas (33 %) survenus en cours de traitement : 9 cas de dépression, 2 cas de somnolence, 2 cas detroubles de la mémoire, 1 cas d’agitation, manie (imputabilité du véralipride douteuse, autre médicament plussuspect), et 1 cas de cauchemars, dyspareunie, diminution de la libido. Parmi ces cas, un était grave(hospitalisation pour dépression). Dans deux cas, il y avait des antécédents psychiatriques. La durée moyennede traitement était de 4,2 mois. L’imputabilité apparaît vraisemblable dans 1 cas, douteuse dans 12 cas et nonévaluable dans 5 cas.

• 18 casos (33%) se produjeron durante el tratamiento: 9 casos de depresión, 2 casos de somnolencia, 2 casos de trastornos de memoria, 1 caso de agitación, la manía (la rendición de cuentas véralipride cuestionable medicamentos más sospechoso), y 1 caso de las pesadillas, dispareunia, disminución de la libido. Entre estos casos, fue un grave (hospitalización para la depresión). En ambos casos, hay una historia psiquiátrica. La duración media tratamiento fue de 4,2 meses. La rendición de cuentas, parece probable que en 1 caso, en 12 casos dudosos y no evaluables en 5 casos.
- En conclusion :
Les effets indésirables neurologiques d’Agréal® sont des effets pharmacologiques attendus desneuroleptiques. Parmi les effets neurologiques relevés dans l’enquête, les dyskinésies tardives sont gravesdans la mesure où elles sont difficilement régressives et intraitables. Le délai d’apparition des dyskinésiestardives est très variable mais certains facteurs sont connus pour être favorisants : les modifications des doses,la réduction des doses en cas d’apparition de dyskinésie, l’arrêt du traitement ou l’ajout d’un anticholinergique.Dans l’enquête présentée, les dyskinésies tardives sont survenues principalement chez des patientes traitéesen continu et au long cours par Agréal® d’où l’importance d’une limitation de la durée de traitement.Concernant les effets psychiatriques, on peut distinguer ceux apparaissant en cours de traitement, qui neconstituent pas de par leur nombre ou leur nature un problème particulier, et ceux, plus nombreux,apparaissant lors des intervalles libres entre deux cures ou à l’arrêt du médicament. Ces derniers sont enrevanche probablement liés au traitement mais les effets psychiatriques constatés dans cette enquête sontmoins graves que les effets neurologiques.
CONCLUSION:
Los efectos secundarios neurológicos de Agreal ® se esperan efectos farmacológicos de neurolépticos. Entre los efectos neurológicos se señala en la encuesta, son graves discinesia tardía la medida en que son difíciles y espinosos regresivo. El tiempo hasta la aparición de disquinesias tarde es muy variable, pero algunos factores son conocidos por ser favorecido: los cambios en la dosis, dosis reducidas en caso de aparición de discinesia, la supresión o adición de un anticolinérgico. En el estudio presentado, la tarde se produjo principalmente disquinesias en pacientes tratados continua ya largo plazo Agreal ®, por lo tanto, la importancia de limitar la duración del tratamiento. En cuanto a los efectos psiquiátricos, se puede distinguir entre los que salen durante el tratamiento, que no no por su número o la naturaleza de un problema particular, y los más numerosos, que aparecen durante el intervalo libre entre dos tratamientos o la medicación se detuvo. Estos son pero probablemente relacionadas con el tratamiento psiquiátrico, pero los efectos observados en este estudio son menos graves efectos neurológicos.