Traductor internet- luego en frances- literalmente.
Los neurolépticos o antipsicóticos
- El término "neurolépticos (NL) fue propuesta por los retrasos y Denike en 1957.
- Debido a la efectividad de la Liga Nacional en la reducción de los trastornos psicóticos agudos y crónicos, la tendencia actual es calificar el término de los antipsicóticos.
A / GENERAL
I) Bases fisiopatológicas
1) la esquizofrenia
- El patológico y semiológica se exponen en el curso correspondiente.
- Los síntomas productivos, la agitación, la agresión y el estado de ansiedad responden bien a la Liga Nacional. Sin embargo, los episodios de pérdida de tipo "desorganizado" casi no reaccionan a la Liga Nacional.
- Cualquiera que sea la forma adoptada por la enfermedad, el tratamiento prolongado es necesario.
2) alteraciones morfo-funcionales
Las técnicas de neuroimagen han mostrado que los esquizofrénicos mostraron:
a) una ampliación del sistema ventricular
b) los cambios estructurales en diversas regiones cerebrales (disminución del volumen de la amígdala y el hipocampo)
c) alteraciones metabólicas, como en la sustancia blanca de la corteza prefrontal.
3) Central de neuronas dopaminérgicas y la esquizofrenia
a - argumentos farmacológicos
- Las sustancias que aumentan la transmisión dopaminérgica (levodopa, apomorfina, piribedil), exacerban los síntomas de la esquizofrenia. Además, las anfetaminas (que aumentan la liberación de dopamina) provocó un estado psicótico similar a la esquizofrenia paranoide en sujetos sanos.
- Sin embargo, todas las sustancias que reducen la transmisión dopaminérgica mejora los síntomas en la esquizofrenia (reserpina, NL).
- Hay un aumento significativo en el número de receptores D2 de dopamina en todas las proyecciones del sistema mesocortical y mesolímbico en la esquizofrenia no tratada (esto fue demostrado por la técnica de la tomografía por emisión de positrones, PET). Un aumento muy grande en el receptor D4 (tejidos post-mortem) también se ha descrito recientemente.
b - hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia
Lo anterior llevó a la hipótesis de la hiperactividad dopaminérgica en la esquizofrenia. De hecho, en los últimos años, esta hipótesis resultó ser demasiado simplista para explicar los dos tipos de síntomas (productivo y el déficit) de la enfermedad y que informe sobre la eficacia de la no inmediata NL.
La hipótesis actual es que la esquizofrenia existe una disminución de la actividad de la dopamina basal en el sistema meso-corticales (que induciría a los síntomas negativos) y el aumento de la reactividad en el sistema mesolímbico dopaminérgico (con origen de los síntomas productivos).
4) la esquizofrenia y otros sistemas de neuronas centrales
- Otros mecanismos, con la participación neuropéptido co-transmisores y / o reglamentos hetero-pre-sináptica, también están involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia: por lo tanto, la colecistoquinina (CCK), que conduce a la inhibición de la liberación presináptica DA sería deficiente en la esquizofrenia. El aumento en la transmisión de la dopamina que ello provocaría podría ser uno de los mecanismos que subyacen a la sintomatología esquizofrénica productiva.
- El papel de la serotonina en la fisiopatología de la psicosis no se conoce. Sin embargo, parece seguro que los resultados de los receptores 5HT2A bloqueo en una mejora de los síntomas de déficit y reducción de los efectos extrapiramidales D2 consecutivos de bloqueo.
II) MÉTODOS DE ENSAYO DE LA ACTIVIDAD EN NL MAN
- Clínicamente, la actividad neurolépticos de una sustancia puede ser cuantificada por las escalas de evaluación adaptadas a cada forma de la enfermedad esquizofrénica.
Iii) la clasificación de los neurolépticos
Clasificación Química
un fenotiazinas)
Clorpromazina AHORA LARGACTIL
Cyamemazine TERCIAN
Flufenazina MODITEN
Levomepromazina NOZINAN
Pipotiazina PIPORTIL
Periciazine Neuleptil
tioridazina MELLERIL (fuera de comercialización)
b) butirofenonas y afines
HALDOL haloperidol
Pipamperona DIPIPÉRON
Droperidol DROLEPTAN
c) benzamidas
Amisulprida Solian
Dogmatil sulpirida, SYNÉDIL, AIGLONYL
Sultoprida BARNÉTIL
Tiaprida Tiapridal
d) thioxanthene
Flupentixol Fluanxol
Zuclopentixol (diclorhidrato) CLOPIXOL formas orales
e) benzodiacepinas y oxazepines
La clozapina Leponex
Loxapina Loxapac
Olanzapina ZYPREXA
f) Varios
Carpipramine PRAZINIL (antagonista 5HT2 desinhibición)
Pimozida ORAP
La risperidona de RISPERDAL, RISPERDAL
ABILIFY aripiprazol
g) las formas de actividad prolongada (excepto Semapa inyección IM)
Flufenazina (decanoato) Modecate
Flufenazina (enantato) MODITEN calidad
Flupentixol (decanoato) Fluanxol LP
El haloperidol (decanoato) decano HALDOL
Penfluridol Semapa (tabletas LP)
Perfenazina (enantato) TRILIFAN RETRASO
Pipotiazina (éster palmitato) PIPORTIL L4
La risperidona de RISPERDAL CONSTA LP
acetato de zuclopentixol () CLOPIXOL acción semi-extendido
Zuclopentixol (decanoato) CLOPIXOL de acción prolongada
2) La clasificación clínica
- Es muy difícil establecer una clasificación clara clínica de los neurolépticos. Inicialmente, la Liga Nacional se clasificaron de acuerdo a dos de sus propiedades entre la Liga Nacional más "sedante" en la mayoría de "incisiva". Posteriormente, las propiedades se dividen en incisivos de drenaje o propiedades antipsicóticas) y antidéficitaires propiedades (o desinhibición) (ver § III B).
- Dependiendo de la dosis utilizada, la misma molécula pueden mostrar efectos terapéuticos de los diferentes ... y por lo tanto pertenecen a dos de las tres categorías siguientes:
a) sedantes neurolépticos
- Especialmente eficaz en la ansiedad y la agitación
- Los efectos adversos sobre todo tipo neurovegetativo
- Ejemplos: levomepromacina (NOZINAN)
Cyamemazine (TERCIAN)
Tioridazina (MELLERIL): dejar de comercialización
b) por neurolépticos drenaje
- Especialmente eficaz en las alucinaciones y los delirios
- Los efectos adversos especialmente neurológicas
- Ejemplos: haloperidol (Haldol)
Pipotiazina (PIPORTIL)
Flufenazina (MODITEN)
c) desinhibitorios neurolépticos
- Eficiente, en dosis bajas, sobre los síntomas negativos
- Ejemplos: sulpirida (Dogmatil)
Amisulprida (Solian)
Pipotiazina (PIPORTIL)
d) NL típicos y atípicos NL
Desde hace varios años, todos los comercializados NL tenía el mismo espectro de efectos secundarios, incluyendo, en particular, los efectos neurológicos siempre extrapiramidales. Luego, a mediados de los años 60 apareció sulpirida, y especialmente la clozapina, las moléculas de antipsicóticos con poco o ningún efecto neurológico. Los llamamos el término neuroléptico atípico NL, una sub-clase que se utiliza cada vez más y tiene actualmente en Francia sulpirida, amisulprida, risperidona, clozapina, olanzapina y aripiprazol. No sólo estos son mejor tolerados atípica Liga Nacional en neurológicamente, pero también tienen un rendimiento mejor y más amplio que el típico NL en los síntomas negativos y el deterioro cognitivo y depresión asociada.
B / Farmacología de los neurolépticos
I) farmacocinéticas
- Buena absorción oral (70 a 90%), pero por alguna NL, la reducción de la biodisponibilidad, debido a un efecto de metabolismo de primer paso (sólo el 30-40% de las dosis de clorpromazina (CPZ) y el 65% de los de haloperidol llegar a la circulación sistémica sin cambios)
- Después de la inyección intramuscular en solución acuosa, la reabsorción completa en 3 horas
- Alta unión a proteínas (> 90%)
- La aprobación de la BHE
- La excreción en la leche materna
- Los Países Bajos es parte de la concentración en el tejido de drogas
- El metabolismo hepático predominante, algunos tienen muchos metabolitos Liga Nacional entre los cuales muchos son farmacológicamente activos (CPZ, tioridazina).
- La vida media de la mayoría de la Liga Nacional es de 15 am a 30 pm
- Eliminación de los metabolitos renales
II) Mecanismo de acción de los neurolépticos (ver durante el 2 º y 3 º)
1) mecanismo de acción
- Dosis baja:
- Algunos NL sólo bloquean los receptores D2 presinápticos, causando un aumento en la transmisión dopaminérgicas.
- Esto sería responsable de la actividad desinhibición (dosis baja) fueron eficaces en algunas formas NL deficiente de las psicosis esquizofrénicas (por ejemplo, pipotiazina, PIPORTIL)
- Dosis alta:
- Los Países Bajos bloquear los receptores D2 dopaminérgicas pre y post-sinápticos. Esta disminución en la transmisión dopaminérgicas (a pesar del volumen de negocios aumentó de DA que lo acompaña) sería la base de su eficacia en la producción de los síntomas de la psicosis.
- Sin embargo, poca correlación entre las concentraciones plasmáticas y efectos clínicos que se presentan los rangos de dosis muy amplia en la misma indicación en pacientes diferentes.
2) La acción sobre las diferentes vías dopaminérgicas NL
- Sistema de Nigro-estriada:
- Este sistema está involucrado en el control motor involuntario. El bloqueo conduce a un aumento de dopaminérgicas influencia relativa colinérgicos en el estriado. Este incremento es el responsable de los síntomas extrapiramidales, efectos secundarios, que a veces requiere la receta de una corrección de anticolinérgicos.
- Por contra, la acción anti-colinérgicos de algunos poderosos NL explica en parte el fenómeno de secundarios extrapiramidales baja a estas moléculas.
- El sistema meso-córtico-límbico:
- La acción antipsicótica de la Liga Nacional parece estar relacionado con la disminución de la transmisión mesolímbicas dopaminérgicas, mientras que el antidéficitaire acción podría ser debido a augmentaiton de transmisión meso-cortical.
- Sistema de tuberoinfundibular:
- Este sistema tiene una acción inhibitoria sobre la producción y liberación de prolactina. bloques de NL cuando la transmisión dopaminérgicas en este sistema, la prolactina se libera en grandes cantidades. Este efecto se expresa por trastornos neuroendocrinos, tales como el síndrome de amenorrea-galactorrea.
3) la acción en los sistemas sin NL dopaminérgicas
- Los Países Bajos es capaz de bloquear los receptores que no sea el DA:
- Alfa-adrenérgicos ellos es responsable de la hipotensión ortostática observada con algunos NL.
- Los receptores de histamina: los efectos sedantes de la Liga Nacional se debe en parte a su antagonismo de la histamina H1 centrales.
- Receptores colinérgicos: los anticolinérgicos (o parasimpaticolítico) de algunos resultados de la Liga Nacional en efectos no deseados tales como el estreñimiento, Sialis hipo o trastornos de la micción. Sin embargo, una Liga Nacional con propiedades anticolinérgicas inducir algunos efectos extrapiramidales.
- Los receptores de serotonina: propiedades antagonistas de algunos NL 5HT2A (en particular, todos los atípicos NL) inducir un efecto desinhibidor / antidéficitaire y menos efectos secundarios neurológicos.
III) propiedades farmacológicas de NL HUMANOS
- Propiedades:
sedante
- El efecto sedante de ciertas dosis bajas NL está relacionada con el bloqueo de los receptores histami naptic-H1. Ocurre, sin bloqueo de los receptores dopaminérgicas por lo que no propiedades terapéuticas y corresponsales de los efectos secundarios. Él se movió dentro de una hora después de tomar.
efecto antipsicótico (o "contraproducente")
- Los Países Bajos reducir un conjunto de síntomas conocidos como "productiva": delirios, alucinaciones, interpretaciones. Tipos de producto de esta clase de NL son clorpromazina (Largactil) y haloperidol (Haldol). El efecto antipsicótico requiere varias semanas para resolver.
efecto "desinhibidor" (o "antidéficitaire)
- Este efecto se produce sólo para algunos NL, a una dosis muy inferior a la anterior. En realidad, es efectiva en un conjunto de síntomas similares a los del déficit: la indiferencia, pérdida de iniciativa y de contacto, las expresiones de la pobreza, la acinesia. Los productos de este tipo son flufenazina, pipotiazina la terfluzine, pimozida y sulpirida (especialmente en dosis correspondientes a las formas de depósito). Este efecto a menudo se requiere por lo menos 6 meses para resolver.
- Posiblemente propiedades útiles:
antiemético
acción hipotérmica.
IV) las indicaciones de los neurolépticos
- La Liga Nacional se presenta en forma de comprimidos, gotas, ampollas, o destinados a ser por vía intramuscular o intravenosa. La Liga Nacional "dilación", contenida en el § apartados II-1-g.
1) en psiquiatría
- Psicosis aguda:
maníaco (en asociación con litio en el inicio de la manía
en maníaco-dépresssive). Olanzapina (Zyprexa) a finales de 2002 obtuvo una prórroga de la autorización de comercialización para esta indicación.
delirante
Accidentes Confuso-sueño de origen tóxico (por ejemplo, después de tomar
que alteran la mente).
- Psicosis crónica:
la esquizofrenia
ideas delirantes crónicas no esquizofrénicos (psicosis alucinatoria crónica)
2) Neurología
- Corea (Huntington): haloperidol (Haldol), tiaprida (Tiapridal).
3) en la práctica general
- El alcoholismo: problemas de conducta (intoxicación aguda)
pre-delirio y delirio (indicación importante de tiaprida Tiapridal).
- Vómitos y duradera hipo: algunas indicaciones de carácter excepcional NL (Metoclopramida (Primperan, ANAUSIN, PROKINYL) y métopimazine (VOGALENE) se utilizan en esta indicación son antagonistas dopaminérgicas sin real NL).
- Eventos senilidad emocional y psicomotor.
- Síndromes hiperalgésicas en especial el cáncer y el dolor intratable = asociación con analgésicos convencionales como levomepromazina NL (NOZINAN).
- Lavado de la menopausia: la veraliprida (Agreal).
- El insomnio rebeldes NL sedantes en dosis bajas.
4) Anestesiología
- Neuroléptica: la Liga Nacional entran en la composición de los "cócteles" en particular con los analgésicos opioides.
Nota: En las indicaciones no psiquiátricas, la cautela es la regla, siempre hay que tener en cuenta la importancia de los efectos secundarios.
V) Efectos secundarios de los neurolépticos
1) psicológicos adversos
- La indiferencia emocional, por lo general busca en tiempos de la esquizofrenia paranoide aguda (signos productiva).
- Depresión.
- Estado de confusión, especialmente entre los ancianos.
- Reactivación de ansiedad.
2) adversos neurológicos
- Incidentes temprana (en orden cronológico):
- Las reacciones agudas distónicas:
Se producen principalmente al inicio del tratamiento: es relativamente impresionante en busca de signos tales como tortícolis entorno espectacular, tapa los ojos, protracción de la lengua. Su principal inconveniente es dar al paciente una mala opinión de la Liga Nacional y un mal cumplimiento posterior. En caso de aparición de estos trastornos se prescriben un anticolinérgico (Artane, LP Akineton 4 mg)
- El síndrome extrapiramidal (pseudo-parkinsonismo)
Este síndrome combina hipertónica akinéto, hipertonía, pérdida de movimientos automáticos, el mantenimiento de actitudes y babeo. Al parecer, después de unos días o semanas y tiende a desaparecer durante meses. Si es necesario, puede ser controlado por el corrector antiparkinsonianos (anticolinérgicos: trihexifenidilo, Artane, tropatépine Parkinane LP, LEPTICUR, LEPTICUR PARK). Si esto ocurre con una contraproducente NL, podemos tratar de reducir las dosis de la Liga Nacional. Parece que hay menos síndromes extrapiramidales con anticolinérgicos NL (Melleril, fuera de mercado) y muy poco con benzamidas (Dogmatil).
- El síndrome hiperquinético que se instala en unos meses y acatisia tasikinésie.
- Incidentes tarde:
- La discinesia tardía:
Ocurren en el 10-30% de los pacientes antipsicóticos de primera generación. Ellos son irreversibles. Ocurren más a menudo después de un tratamiento prolongado y se centran principalmente en la zona bucal, sino también sobre los miembros y en el tronco (coreoatetosis aspecto). Hipersensibilidad de los receptores de la dopamina podría ser su origen. Tetrabenazina (NITOMAN, EXACINE) ofrece un mecanismo eficiente "-como la reserpina, pero sí la autorización de comercialización para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. La estimulación de alta frecuencia del globo pálido (en evaluación) parece muy prometedor.
3) adversos autonómica
- Efectos Simpaticolítico:
hipotensión ortostática: es principalmente el resultado de las fenotiazinas sedantes como levomepromazina. La hipotensión aparece al principio y desaparece espontáneamente en 2 a 3 semanas. Se puede corregir mediante la dihidro-ergotamina (DHE) o heptaminol (PTL-A Hept).
- Parasimpaticolíticos Efectos:
hipo salivación con sequedad en la boca: que se debe a la Liga Nacional con actividad anticolinérgica, sino también a los antidepresivos y / u opcionalmente en combinación con corrector de antiparkinsonianos. Puede ser corregido por el anétholtrithione (12,5 mg SULFARLEM SULFARLEM y S 25). Recomendar una buena higiene bucal.
taquicardia
estreñimiento.
retención urinaria.
- Los efectos cardíacos: la mayor parte de NL causas prolongación del intervalo QT (síndrome del QT largo ") que pueden causar torsades de pointes, alteraciones del ritmo ventricular de causar síncope, convulsiones o ... la muerte ... Estos efectos también se encuentran de la Liga Nacional "oculto": Primperan, VOGALENE, Prepulsid y Motilium. Además, la miocardiopatía se han descrito, sobre todo para la clozapina (Leponex).
4) adversos neuro-endocrino y metabólico
- Síndrome de amenorrea-galactorrea, ginecomastia (agrandamiento de las mamas en los hombres). Estos trastornos son consecuencia de la hiperprolactinemia inducida por el bloqueo de los receptores de dopamina en el sistema tuberoinfundibular.
- Riesgo de aumento de peso importante: el control de las medidas dietéticas solamente.
- Los problemas sexuales: frigidez, eyaculación anormal, impotencia, no siempre atribuibles en los Países Bajos ...
- La hipotermia (35 ° 5, por ejemplo) o hipertermia (37 ° 5-38 ° 4): pero el monitoreo frecuente para eliminar el síndrome maligno.
5) otros trastornos
- Limpiar las fenotiazinas: + piel accidentes (foto-alergia, eritema)
+ Somnolencia
Accidentes + sangre (raro: 1 de cada 50 000): agranulocitosis
+ Ictericia colestásica (1 en 1000).
- Limpie el benzamidas: + poco, pero la frecuencia de síndrome extrapiramidal muy alta síndrome amenorrea-galactorrea y captura de peso.
- Único en butirofenonas: + sin complicaciones específicas. Tienen, además, poco o nada de efectos anticolinérgicos.
- Comunes a todos los neurolépticos: el síndrome de NL maligno es una lesión severa hipertermia (tasa de mortalidad> 10%), no excepcional, de etiología desconocida. Se caracteriza por una alteración de las funciones de termorregulación (inexorable aumento de la temperatura), respiratorias y las enfermedades cardiovasculares. La detención de NL es necesaria antes de cualquier aumento inexplicable de la temperatura.
6) menos efectos secundarios de los nuevos atípicos NL
- Clozapina (Leponex): tiene múltiples actividades antagónicas (D1, D2, D4 arriba, M1, 5-HT1A y 5-HT2A!) Y ha sido comercializado (aunque puede causar agranulocitosis) a causa de su eficacia en la esquizofrenia resistente y la extrema rareza de sus efectos motores (que son los únicos NL informó en los trastornos psicóticos de Parkinson).
- La risperidona (Risperdal): antagonista D2 y 5-HT2A. Además de su eficacia y buena tolerancia, características NL atípicos simplificado de dosificación (6 + 2 mg por día, independientemente de los pacientes). Además, un inyectable de acción prolongada (RISPERDAL CONSTA) se comercializa desde finales de 2005: se requiere una inyección intramuscular cada dos semanas.
- Olanzapina (Zyprexa), también puede, al igual que los 2 anteriores, se clasificarán como "atípica NL. Al igual que ellos, que ha aumentado la eficiencia, especialmente en los síntomas de déficit, y menos efectos neurológicos. Un aumento significativo de peso se pueden encontrar. Al igual que la clozapina, que puede conducir a la cardiomiopatía.
- El aripiprazol (Abilify), vendido en mayo de 2005, también se encuentra entre la Liga Nacional también ha atípica debido a menos efectos secundarios neurológicos, tal vez debido a su actividad agonista parcial en D2 y 5HT1A actividad combinada antagonista 5HT2A.
VI) CONTRAINDICACIONES
- Formal: hipersensibilidad a la molécula
la enfermedad de Parkinson (sólo para los más incisiva NL)
glaucoma de ángulo estrecho (sólo la Liga Nacional con actividad anticolinérgica)
adenoma de próstata (ídem)
- Relativa: * ancianos
* En las personas mayores, es preferible recetar sedantes NL NL más que incisiva (que producen una respuesta exagerada a los problemas de confusión y parkinsonismo pseudo-). Sin embargo, la primera exposición al riesgo de hipotensión ortostática, que resulta en una operación delicada.
- Una historia de síndrome maligno plantean un problema delicado. Si se decide que le recete un nuevo NL, será otra clase de medicamentos y el tratamiento se volverá a establecer en los hospitales.
VII) INTERACCIONES DE LA DROGA PRINCIPAL
1) propietaria de todos NL
- Alcohol: Asociación recomendada (por el alcohol aumenta el efecto sedante de la Liga Nacional).
2) propietaria de todos los antipsicóticos NL (excepto clozapina)
- Agonistas de la dopamina (con excepción de la levodopa): los contras de una asociación especificado (o recomendado en los pacientes parkinsonianos), por el antagonismo mutuo de los neurolépticos y agonistas de la dopamina.
- Levodopa: Asociación recomienda por las mismas razones que el anterior.
3) específicas fenotiazinas, NL
- Drogas dando TdP *: asociación con fenotiazinas NL desalentados (... y varios otros NL).
- Litio: asociación con clorpromazina recomienda, flufenazina tioridazina y el riesgo de delirio como hipertonía hiper-reflexividad, a veces con el rápido aumento de los niveles séricos de litio.
4) específicos de la butirofenona derivados NL
- Drogas dando TdP *: asociación con droperidol haloperidol desanimado y (y los contras de una asociación en el caso indicado sultoprida).
- Litio: la asociación con haloperidol desalentado por el riesgo de aparición de delirio con la hipertensión y la hiper-reflexividad. El riesgo no se correlaciona con el aumento de los niveles séricos de litio, a diferencia de otros NL.
5) específicos derivados benzamida NL (excepto sultoprida, cf. § 6)
- Drogas dando TdP *: asociación con amisulprida desanimado y sulpirida.
- El voriconazol (VFEND): los contras de una asociación indica un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsades de pointes.
6) sultoprida específica (BARNETIL)
- Drogas dando TdP *: contras asociación indicó
- Medicamentos niveles de potasio **: asociación recomienda
- Antidepresivos tricíclicos: Asociación para la cons-indica un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsades de pointes.
- Bradicardia (diltiazem, verapamilo, beta-bloqueantes, clonidina, guanfacina, digitálicos [anticolinesterásicos, donepezilo, galantamina, rivastigmina y tacrina] mefloquina) contras-asociación indicó.
7) específica a la clozapina
- Carbamazepina: asociación desalentado por el riesgo creciente de efectos hematológicos graves.
8) pimozida específicos
- Asociaciones-contras en la lista: Debido al aumento del riesgo de torsades de pointes con antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa, delavirdina, macrólidos, los medicamentos dando * TdP, Synercid (quinupristina dalfopristina).
* Drogas dando TdP:
• Clase Ia antiarrítmicos (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Clase III medicamentos antiarrítmicos (amiodarona, dofetilida, ibutilida, sotalol)
• Algunos neurolépticos fenotiazina (cyamemazine, levomepromazina clorpromazina, tioridazina), benzamidas (amisulprida, tiaprida, sulpirida), butirofenonas (haloperidol, droperidol,) y otros (pimozida)
• Otros fármacos: bepridil, cisaprida, diphémanil, eritromicina IV, halofantrina mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV.
Cuando se combinan, si es posible, deje la droga "torsadogène" no anti-infecciosos. Si la asociación no se puede evitar, la debida diligencia y supervisión de ECG QT seguimiento.
** Los niveles de potasio Drogas: los diuréticos reducen el potasio, laxantes estimulantes, anfotericina B (IV), los glucocorticoides, tetracosactida
CONCLUSIÓN
- Los Países Bajos es la base del tratamiento quimioterápico de las psicosis. Su uso debe ser lograr un control equilibrado y riguroso del tratamiento.
- En la actualidad, usamos más y más, y los antipsicóticos atípicos de primera línea son: Risperdal, Zyprexa, ABILIFY y Solian. Leponex el segundo se utiliza para la (en caso de resistencia a otros atípicos NL), debido a su toxicidad. Estos productos son claramente mejor tolerados que los antipsicóticos típicos, especialmente en el neurológicamente: causan efectos extrapiramidales poco o ningún aguda o crónica. Por otra parte, son al menos igual de eficaz en los síntomas positivos de los productos típicos, que son sin duda más eficaz en los síntomas negativos, los trastornos del estado de ánimo y trastornos cognitivos que acompañan a la esquizofrenia. Su mecanismo de acción es también diferente: son los bloqueadores del receptor D2 de dopamina postsinápticos como los antipsicóticos típicos, también tienen una afinidad por otros receptores tales como receptores de la serotonina (5HT2A en particular), colinérgicos noradrenérgico. Estos son atípicos NL suplantando la típica NL. Ellos son, sin embargo no carece de efectos secundarios graves: agranulocitosis puede ser fatal para la clozapina, el aumento de peso, la diabetes y la hipertrigliceridemia de que la olanzapina.
- En la actualidad varios compuestos en desarrollo clínico, se caracterizan por una gran afinidad por los receptores simultáneos, no solamente de la dopamina, sino también la serotonina (5HT2A) y / o noradrenérgico (alfa-1).
univ-lyon1.fr
y muchas mas cosas como:
INTRODUCTION AUX MEDICAMENTS PSYCHOTROPES
LES HYPNOTIQUES
LES ANXIOLYTIQUES
LES PSYCHOSTIMULANTS
LES ANTIDEPRESSEURS
LES NORMOTHYMIQUES
LES NEUROLEPTIQUES OU ANTIPSYCHOTIQUES
- Le terme de "neuroleptique" (NL) fut proposé par DELAY et DENIKER en 1957.
- En raison de l'efficacité des NL dans la réduction des troubles psychotiques aigus et chroniques, on tend actuellement à les qualifier du terme d'antipsychotiques.
A/ GENERALITES
I) BASES PHYSIO-PATHOLOGIQUES
1) la schizophrénie
- Les aspects pathologiques et séméiologiques sont exposés dans le cours correspondant.
- Les symptômes productifs, avec agitation, comportement agressif et état anxieux réagissent bien aux NL. En revanche, les épisodes déficitaires de type "désorganisé" réagissent peu aux NL.
- Quelle que soit la forme que revêt la maladie, un traitement prolongé est nécessaire.
2) anomalies morpho-fonctionnelles
Les techniques de neuro-imagerie ont montré que les schizophrènes présentaient :
a) un élargissement de leur système ventriculaire
b) des modifications structurales de diverses régions cérébrales (diminution du volume de l'amygdale et de l'hippocampe par exemple)
c) des altérations métaboliques, par exemple dans la substance blanche du cortex préfrontal.
3) schizophrénie et neurones dopaminergiques centraux
a - arguments pharmacologiques
- Les substances qui augmentent la transmission dopaminergique (lévodopa, apomorphine, piribédil), exacerbent la symptomatologie du schizophrène. De plus, les amphétamines (qui augmentent la libération de dopamine) provoquent un état psychotique proche de la schizophrénie paranoïde chez le sujet sain.
- En revanche, toutes les substances qui diminuent la transmission dopaminergique améliorent les symptômes retrouvés dans la schizophrénie (réserpine, NL).
- Il existe une augmentation significative du nombre des récepteurs dopaminergiques D2 dans toutes les projections du système mésocortical et mésolimbique chez les schizophrènes non traités (ceci a été montré par la technique de tomographie à émission de positons, "PET scan"). Une très forte augmentation des récepteurs D4 (tissu post-mortem) a également été rapportée plus récemment.
b - hypothèse dopaminergique de la schizophrénie
Ce qui précède a abouti à l'hypothèse d'une hyperactivité dopaminergique dans la schizophrénie. En fait, depuis quelques années, cette hypothèse s'est révélée être trop simpliste pour expliquer les deux types de symptômes (productifs et déficitaires) de la maladie et pour rendre compte de l'efficacité non-immédiate des NL.
L'hypothèse actuelle est qu'il existerait dans la schizophrénie une diminution de l'activité basale dopaminergique dans le système méso-cortical (ce qui induirait les symptômes déficitaires) et une augmentation de la réactivité dopaminergique dans le système méso-limbique (à l'origine des symptômes productifs).
4) schizophrénie et autres systèmes de neurones centraux
- D'autres mécanismes, faisant intervenir des neuropeptides co-transmetteurs et/ou des hétéro-régulations pré-synaptiques, seraient également impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie : ainsi, la cholécystokinine (CCK), qui entraîne une inhibition présynaptique de la libération de la DA, serait déficitaire chez le schizophrène. L'augmentation de la transmission dopaminergique qui en résulterait pourrait être l'un des mécanismes à l'origine de la symptomatologie schizophrénique productive.
- Le rôle de la sérotonine dans la physiopathologie des psychoses n'est pas connu. Cependant il semble acquis que le blocage des récepteurs 5HT2A entraîne une amélioration de la symptomatologie déficitaire ainsi qu'une réduction des effets extrapyramidaux consécutifs au blocage D2.
II) METHODES DE MISE EN EVIDENCE D'UNE ACTIVITE NL CHEZ L'HOMME
- Sur le plan clinique, l'activité neuroleptique d'une substance peut être quantifiée par des échelles d'évaluation adaptées à chaque forme de la maladie schizophrénique.
III) CLASSIFICATION DES NEUROLEPTIQUES
1) Classification chimique
a) phénothiazines
Chlorpromazine LARGACTIL
Cyamémazine TERCIAN
Fluphénazine MODITEN
Lévomépromazine NOZINAN
Pipotiazine PIPORTIL
Propériciazine NEULEPTIL
Thioridazine MELLERIL (en arrêt de commercialisation)
b) butyrophénones et apparentés
Halopéridol HALDOL
Pipampérone DIPIPÉRON
Dropéridol DROLEPTAN
c) benzamides
Amisulpride SOLIAN
Sulpiride DOGMATIL, SYNÉDIL, AIGLONYL
Sultopride BARNÉTIL
Tiapride TIAPRIDAL
d) thioxanthènes
Flupentixol FLUANXOL
Zuclopenthixol (dichlorhydrate) CLOPIXOL formes orales
e) diazépines et oxazépines
Clozapine LEPONEX
Loxapine LOXAPAC
Olanzapine ZYPREXA
f) divers
Carpipramine PRAZINIL (antagoniste 5HT2 désinhibiteur)
Pimozide ORAP
Rispéridone RISPERDAL, RISPERDALORO
Aripiprazole ABILIFY
g) formes à activité prolongée (injection IM sauf SEMAP)
Fluphénazine (décanoate) MODÉCATE
Fluphénazine (oenanthate) MODITEN action prolongée
Flupentixol (décanoate) FLUANXOL LP
Halopéridol (décanoate) HALDOL DECANOAS
Penfluridol SEMAP (comprimés LP)
Perphénazine (oenanthate) TRILIFAN RETARD
Pipotiazine (ester palmitique) PIPORTIL L4
Rispéridone RISPERDAL CONSTA LP
Zuclopenthixol (acétate) CLOPIXOL Action semi-prolongée
Zuclopenthixol (décanoate) CLOPIXOL Action prolongée
2) Classification clinique
- Il est très difficile de proposer une classification clinique claire des neuroleptiques. Initialement, les NL ont été classés en fonction de deux de leurs propriétés en opposant les NL les plus "sédatifs" aux plus "incisifs". Ultérieurement, les propriétés incisives ont été subdivisées en propriétés antiproductives ou antipsychotiques) et en propriétés antidéficitaires (ou désinhibitrices) (voir § B III).
- Suivant la posologie utilisée, une même molécule peut montrer des effets thérapeutiques différents… et donc appartenir à deux des trois catégories suivantes :
a) neuroleptiques sédatifs
- efficaces surtout sur l’angoisse et l’agitation
- effets indésirables surtout de type neurovégétatif
- exemples : Lévomépromazine (NOZINAN)
Cyamémazine (TERCIAN)
Thioridazine (MELLERIL) : arrêt de commercialisation
b) neuroleptiques antiproductifs
- efficaces surtout sur les hallucinations et les délires
- effets indésirables surtout de type neurologique
- exemples : Halopéridol (HALDOL)
Pipotiazine (PIPORTIL)
Fluphénazine (MODITEN)
c) neuroleptiques désinhibiteurs
- efficaces, à faible dose, sur les symptômes déficitaires
- exemples : Sulpiride (DOGMATIL)
Amisulpride (SOLIAN)
Pipotiazine (PIPORTIL)
d) NL typiques et NL atypiques
Pendant plusieurs années, tous les NL commercialisés présentaient le même spectre d’effets indésirables, incluant en particulier toujours des effets neurologiques extra-pyramidaux. Puis au milieu des années 60 sont apparus le sulpiride, et surtout, la clozapine, molécules antipsychotiques possédant pas ou peu d’effets neurologiques. On qualifie ces neuroleptiques du terme de NL atypiques, une sous-classe qui est de plus en plus utilisée et qui comporte actuellement en France le sulpiride, l’amisulpride, la rispéridone, la clozapine, l’olanzapine et l’aripiprazole. Non seulement ces NL atypiques sont mieux supportés au plan neurologique, mais ils ont aussi une efficacité meilleure et plus large que les NL typiques sur les symptômes déficitaires, ainsi que sur les troubles cognitifs et dépressifs associés.
B/ PHARMACOLOGIE DES NEUROLEPTIQUES
I) CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES
- Bonne résorption per os (70 à 90%), mais pour certains NL, biodisponibilité réduite du fait d'un effet de 1er passage hépatique important (seulement 30 à 40% des doses de chlorpromazine (CPZ) et 65% de celles d'halopéridol atteignent la circulation systémique sous forme inchangée)
- Après injection intra-musculaire en solution aqueuse, résorption complète en 3 h
- Fixation aux protéines plasmatiques élevée ( > 90%)
- Passage de la BHE
- Excrétion dans le lait maternel
- Les NL font partie des médicaments à concentration tissulaire
- Métabolisme hépatique prédominant ; certains NL ont de nombreux métabolites parmi lesquels plusieurs sont pharmacologiquement actifs (CPZ, thioridazine).
- La demi-vie plasmatique de la plupart des NL est de 15 h à 30 h.
- Elimination rénale des métabolites
II) MECANISME D'ACTION DES NEUROLEPTIQUES (cf cours de 2ème et 3ème années)
1) mécanisme d'action proprement dit
- à faible dose :
- Certains NL bloqueraient uniquement les récepteurs pré-synaptiques D2, entraînant une augmentation de la transmission DAergique.
- Cette action serait responsable de l'activité désinhibitrice (à faible dose) de certains NL efficaces dans les formes déficitaires des psychoses schizophréniques (ex : pipotiazine, PIPORTIL)
- à forte dose :
- Les NL bloqueraient les récepteurs DAergiques D2 pré- et post-synaptiques. Cette diminution de la transmission DAergique (malgré l'augmentation du turn-over de la DA qui l'accompagne) serait à la base de leur efficacité dans les symptômes productifs des psychoses.
- Toutefois, la mauvaise corrélation entre effets cliniques et concentrations plasmatiques fait que les fourchettes posologiques sont très larges dans une même indication chez des malades différents.
2) action des NL sur les différentes voies DAergiques
- système nigro-striatal :
- Ce système est impliqué dans le contrôle de la motricité involontaire. Le blocage DAergique entraîne une augmentation relative de l'influence cholinergique au niveau du striatum. Cette augmentation est responsable de la symptomatologie extra-pyramidale, effet indésirable qui nécessite parfois la prescription d'un médicament correcteur anti-cholinergique.
- Par contre, l'action anti-cholinergique puissante de certains NL explique en partie le peu de phénomènes extra-pyramidaux secondaires à ces molécules.
- système méso-cortico-limbique :
- L'action antipsychotique des NL paraît liée à la diminution de la transmission DAergique méso-limbique, alors que l'action antidéficitaire pourrait être due à une augmentaiton de la transmission méso-corticale.
- système tubéro-infundibulaire :
- Ce système a une action inhibitrice sur la production et la libération de la prolactine. Lorsqu'un NL bloque la transmission DAergique dans ce système, la prolactine est libérée en grande quantité. Cet effet s'exprime par des troubles neuro-endocriniens tels que le syndrome aménorrhée-galactorrhée.
3) action des NL sur les systèmes non DAergiques
- Les NL sont capables de bloquer d'autres récepteurs que ceux de la DA :
- récepteurs alpha-adrénergiques : leur blocage est responsable de l'hypotension orthostatique observée avec certains NL.
- récepteurs histaminergiques : les effets sédatifs des NL seraient en partie dûs à leur antagonisme des récepteurs histaminergiques centraux de type H1.
- récepteurs cholinergiques : l'effet anticholinergique (ou parasympatholytique) de certains NL se traduit par des effets indésirables tels que la constipation, l'hypo-sialie ou encore des troubles de la miction. Cependant, un NL possédant des propriétés anticholinergiques induira peu d'effets extrapyramidaux.
- récepteurs sérotoninergiques : les propriétés antagonistes 5HT2A de certains NL (en particulier, tous les NL atypiques) induiraient un effet désinhibiteur/antidéficitaire et une diminution des effets indésirables neurologiques.
III) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES NL CHEZ L'HOMME
- propriétés recherchées :
+ effet sédatif
- L'effet sédatif de certains NL à faible posologie est lié au blocage des récepteurs histami-nergiques H1. Il survient sans blocage des récepteurs DAergiques donc sans les propriétés thérapeutiques ni les effets indésirables correspondants. Il s'installe dans l'heure qui suit la prise.
+ effet antipsychotique (ou "antiproductif")
- Les NL réduisent un ensemble de symptômes dits "productifs" : délires, hallucinations, interprétations. Les produits-types de cette catégorie de NL sont la chlorpromazine (LARGACTIL) et l'halopéridol (HALDOL). Cet effet antipsychotique nécessite plusieurs semaines pour s'installer.
+ effet "désinhibiteur" (ou "antidéficitaire")
- Cet effet survient, seulement pour certains NL, à une posologie plus faible que l'effet précédent. Il représente en fait une efficacité sur un ensemble de symptômes de type déficitaire : indifférence, perte de l'initiative et du contact, pauvreté des expressions, akinésie. Les produits de ce type sont la fluphénazine, la pipotiazine, la terfluzine, le pimozide et le sulpiride (surtout aux posologies correspondant aux formes retard). Cet effet demande souvent au moins 6 mois pour s'installer.
- propriétés éventuellement utiles :
+ action anti-émétique
+ action hypothermisante.
IV) INDICATIONS DES NEUROLEPTIQUES
- Les NL se présentent sous forme de comprimés, de gouttes, ou encore d'ampoules destinées à l'injection intra-musculaire ou intra-veineuse. Les NL “retard” figurent dans le § A.III-1-g.
1) en psychiatrie
- Psychoses aiguës :
+ accès maniaques (en association avec le lithium lors de la survenue d'accès maniaques
dans la psychose maniaco-dépresssive). L’olanzapine (ZYPREXA) a obtenu fin 2002 une extension d’AMM dans cette indication.
+ bouffées délirantes
+ accidents confuso-oniriques d'origine toxique (par exemple après prise de
psychodysleptiques).
- Psychoses chroniques :
+ schizophrénie
+ délires chroniques non schizophréniques (psychose hallucinatoire chronique)
2) en neurologie
- Mouvements choréiques (chorée de Huntington) : halopéridol (HALDOL), tiapride (TIAPRIDAL).
3) en médecine générale
- Alcoolisme : + troubles du comportement (ivresse aiguë)
+ pré-delirium et delirium (indication majeure du tiapride TIAPRIDAL).
- Vomissements et hoquets durables : indication exceptionnelle de certains NL (Le métoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) et la métopimazine (VOGALENE) sont utilisés dans cette indication ; ce sont des antagonistes DAergiques sans être de vrais NL).
- Manifestations émotionnelles et psychomotrices de la sénilité.
- Syndromes hyperalgiques en particulier cancéreux et douleurs rebelles = association d'analgésiques classiques avec des NL tels la lévomépromazine (NOZINAN).
- Bouffées vasomotrices de la ménopause : véralipride (AGREAL).
- Insomnies rebelles : NL sédatifs à faible doses.
4) en anesthésiologie
- Neuroleptanalgésie : les NL rentrent dans la composition de "cocktails" en particulier avec les analgésiques morphiniques.
Remarque : Dans les indications non psychiatriques, la prudence est de règle ; il faut toujours garder à l'esprit l'importance des effets indésirables.
V) EFFETS INDESIRABLES DES NEUROLEPTIQUES
1) effets indésirables psychiques
- Indifférence émotionnelle, généralement recherchée dans les périodes aiguës de la schizophrénie paranoïde (signes productifs).
- Dépression.
- Etat confusionnel surtout chez les personnes âgées.
- Réactivation anxieuse.
2) effets indésirables neurologiques
- Incidents précoces (dans l'ordre chronologique) :
- Les dyskinésies aiguës :
Elles surviennent essentiellement en début de traitement : il s'agit de signes relativement impressionnants pour l'entourage tels que torticolis spectaculaire, plafonnement oculaire, protractions de la langue. Leur inconvénient principal est de donner au patient une mauvaise opinion des NL et une observance ultérieure médiocre. En cas d'apparition de ces troubles, on prescrit un anticholinergique (ARTANE, AKINETON LP 4mg)
- Les manifestations extrapyramidales (syndrome pseudo-parkinsonien) :
Ce syndrome akinéto-hypertonique associe une hypertonie, une perte des mouvements automatiques, un maintien des attitudes et une hypersialorrhée. Il apparaît au bout de quelques jours ou semaines et tend à s'effacer au fil des mois. En cas de nécessité, il peut être contrôlé par des correcteurs antiparkinsoniens (anticholinergiques : trihexyphénidyle, ARTANE, PARKINANE LP ; tropatépine, LEPTICUR, LEPTICUR PARK). Si cela survient avec un NL antiproductif, on peut essayer de diminuer les doses du NL. Il semble y avoir moins de syndromes extrapyramidaux avec les NL anticholinergiques (MELLERIL, en arrêt de commercialisation) et très peu avec les benzamides (DOGMATIL).
- Le syndrome hyperkinétique qui s'installe en quelques mois : akathisie et tasikinésie.
- Incidents tardifs :
- Les dyskinésies tardives :
Elles surviennent chez 10 à 30% des patients sous traitement neuroleptique de première génération. Elles sont irréversibles. Elles apparaissent le plus souvent après un traitement prolongé et portent surtout sur la sphère buccale mais aussi sur les membres et sur le tronc (aspect choréo-athétosique). Une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques pourrait être à leur origine. La tétrabénazine (NITOMAN, EXACINE) est efficace par un mécanisme « réserpine-like » ; elle n’a cependant l’AMM que pour le traitement de la maladie de Huntington. La stimulation haute fréquence du pallidum (en cours d’évaluation) semble très prometteuse.
3) effets indésirables neurovégétatifs
- Effets sympatholytiques :
+ Hypotension orthostatique : elle est surtout le fait des phénothiazines sédatives comme la lévomépromazine. Cette hypotension apparaît précocément et s'atténue spontanément en 2 à 3 semaines. Elle peut être corrigée par la dihydro-ergotamine (DHE) ou l'heptaminol (HEPT-A-MYL).
- Effets parasympatholytiques :
+ hypo-sialorrhée avec sensation de bouche sèche : elle est due aux NL à activité anticholinergique mais aussi aux antidépresseurs ou/et aux correcteurs antiparkinsoniens éventuellement associés. Elle peut être corrigée par l'anétholtrithione (SULFARLEM 12,5 mg et SULFARLEM S 25). Recommander une bonne hygiène bucco-dentaire.
+ tachycardie
+ constipation.
+ rétention urinaire.
- Effets cardiaques : la plupart des NL provoque un allongement de l’intervalle QT ("syndrome du QT long") qui peut être à l’origine de torsades de pointes, anomalies graves du rythme ventriculaire entraînant des syncopes, des convulsions… ou la mort…Ces effets sont aussi retrouvés pour les NL « cachés » : PRIMPERAN, VOGALENE, PREPULSID et MOTILIUM. De plus, des myocardiopathies ont été décrites, surtout pour la clozapine (LEPONEX).
4) effets indésirables neuro-endocriniens et métaboliques
- Syndrome aménorrhée-galactorrhée, gynécomastie (hypertrophie des seins chez l'homme). Ces troubles sont une conséquence de l'hyperprolactinémie induite par le blocage des récepteurs dopaminergiques du système tubéro-infundibulaire.
- Risque d'importantes prises de poids : à contrôler uniquement par des mesures diététiques.
- Troubles sexuels : frigidité, troubles de l'éjaculation, impuissance, pas toujours imputables
aux NL...
- Hypothermie (à 35°5 par ex) ou hyperthermie (37°5 à 38°4) : fréquentes mais à surveiller pour éliminer un syndrome malin.
5) autres troubles
- Propres aux phénothiazines : + accidents cutanés (photo-allergie, érythème)
+ somnolence
+ accidents sanguins (rares : 1 cas sur 50 000): agranulocytose
+ ictère cholostatique (1 cas sur 1000).
- Propres aux benzamides : + peu de syndromes extrapyramidaux mais fréquence
assez élevée du syndrome aménorrhée-galactorrhée et des prises de poids.
- Propres aux butyrophénones : + pas de complications spécifiques. Ils ont, en outre, peu ou pas d'effets anticholinergiques.
- Communs à tous les neuroleptiques : le syndrome malin des NL est un accident hyperthermique grave (taux de mortalité > 10%), non exceptionnel, d'étiologie inconnue. Il se caractérise par une désorganisation des fonctions thermorégulatrices (montée inexorable de la température), respiratoires et cardiovasculaires. L'arrêt des NL s'impose devant toute élévation thermique inexpliquée.
6) effets indésirables moindres des nouveaux NL atypiques
- La clozapine (LEPONEX) : elle possède des activités antagonistes multiples (D1, D2, D4 surtout, M1, 5-HT1A et 5-HT2A !) et a été commercialisée (malgré l'agranulocytose qu'elle peut entraîner) en raison de son efficacité dans les schizophrénies résistantes et de l'extrême rareté de ses effets moteurs (qui en font le seul NL indiqué dans les troubles psychotiques du parkinsonien).
- La rispéridone (RISPERDAL) : D2 et 5-HT2A antagoniste. Outre son efficacité et sa bonne tolérance, ce NL atypique se caractérise par une simplification posologique (6 + 2 mg par jour quels que soient les patients). De plus, une forme injectable d’action prolongée (RISPERDAL CONSTA) est commercialisée depuis fin 2005 : elle nécessite une injection IM toutes les deux semaines.
- L’olanzapine (ZYPREXA) peut également, comme les 2 précédents, être classée parmi les "NL atypiques". Comme eux, elle présente une efficacité accrue, en particulier sur la symptomatologie déficitaire, et des effets neurologiques moindres. Une prise de poids importante peut être rencontrée. Comme la clozapine, elle peut entraîner une myocardiopathie.
- L’aripiprazole (ABILIFY), commercialisé en mai 2005, est aussi à ranger parmi les NL atypiques puisqu’il possède lui aussi des effets indésirables neurologiques moindres, peut-être en raison de son activité agoniste partielle D2 et 5HT1A combinée à une activité antagoniste 5HT2A.
VI) CONTRE-INDICATIONS
- Formelles : + hypersensibilité à la molécule
+ maladie de Parkinson (seulement pour les NL les plus incisifs)
+ glaucome à angle fermé (seulement pour les NL à activité anticholinergique)
+ adénome prostatique (idem)
- Relative : + personnes âgées*
* Chez les personnes âgées, on préfère prescrire des NL sédatifs plutôt que des NL incisifs (qui produiraient une réponse exagérée avec des troubles confusionnels et pseudo-parkinsoniens). Cependant les premiers exposent au risque d'hypotension orthostatique, d'où un maniement délicat.
- Des antécédents de syndrome malin posent un problème délicat. S'il est décidé de prescrire à nouveau un NL, il sera d'une autre classe thérapeutique et le traitement sera ré-institué en milieu hospitalier.
VII) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES MAJEURES
1) propres à tous les NL
- Alcool : association déconseillée (majoration par l’alcool de l’effet sédatif des NL).
2) propres à tous les NL antipsychotiques (sauf la clozapine)
- Agonistes dopaminergiques (sauf lévodopa) : association contre-indiquée (ou déconseillée chez le patient parkinsonien) car antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et du neuroleptique.
- Lévodopa : association déconseillée pour les mêmes raisons que ci-dessus.
3) propres aux NL phénothiaziniques
- Médicaments donnant des torsades de pointes* : association déconseillée avec les NL phénothiaziniques (…et plusieurs autres NL).
- Lithium : association déconseillée avec la chlorpromazine, la fluphénazine et la thioridazine car risque de syndrome confusionnel + hypertonie + hyper-réflexivité avec, parfois, augmentation rapide de la lithémie.
4) propres aux NL dérivés de la butyrophénone
- Médicaments donnant des torsades de pointes *: association déconseillée avec l’halopéridol et le dropéridol (et même association contre-indiquée dans le cas du sultopride).
- Lithium : association déconseillée avec l’halopéridol en raison du risque d’apparition d’un syndrome confusionnel avec hypertonie et hyper-réflexivité. Le risque n’est pas corrélé avec l’augmentation de la lithémie, contrairement aux autres NL.
5) propres aux NL dérivés du benzamide (sauf sultopride, cf. §6)
- Médicaments donnant des torsades de pointes* : association déconseillée avec l’amisulpride et le sulpiride.
- Le voriconazole (VFEND) : association contre-indiquée car risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
6) propres au sultopride (BARNETIL)
- Médicaments donnant des torsades de pointes* : association contre-indiquée
- Médicaments hypokaliémiants** : association déconseillée
- Antidépresseurs imipraminiques : association contre-indiquée car risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
- Bradycardisants (diltiazem, vérapamil, bêta-bloqueurs, clonidine, guanfacine, digitaliques méfloquine, [anticholinestérasiques, donépézil, galantamine, rivastigmine et tacrine]) : association contre-indiquée .
7) propre à la clozapine
- Carbamazépine : association déconseillée en raison du risque de majoration des effets hématologiques graves.
8) propres au pimozide
- Associations contre-indiquées : en raison de la majoration du risque de torsades de pointes avec les antifongiques azolés, les antiprotéases, la délavirdine, les macrolides, les médicaments donnant des torsades de pointes*, le SYNERCID (dalfopristine + quinupristine).
*Médicaments donnant des torsades de pointes :
· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
· antiarythmiques de classe III (amiodarone,dofétilide, ibutilide; sotalol)
· certains neuroleptiques phénothiaziniques (cyamémazine, chlorpromazine lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, tiapride, sulpiride) butyrophénones (dropéridol, halopéridol) et autres (pimozide)
· autres médicaments: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV.
En cas d’association, si cela est possible, interrompre le médicament « torsadogène » non anti-infectieux. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
**Médicaments hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes, tétracosactide
CONCLUSION
- Les NL constituent la base du traitement chimiothérapeutique des psychoses. Leur usage doit être pondéré et la surveillance du traitement rigoureuse.
- Actuellement, on utilise de plus en plus, et en première intention, les neuroleptiques atypiques suivants : RISPERDAL, ZYPREXA, SOLIAN et ABILIFY. Le LEPONEX est utilisé en 2ème intention (en cas de résistance aux autres NL atypiques), à cause de sa toxicité hématologique. Ces produits sont indiscutablement mieux tolérés que les neuroleptiques typiques, notamment sur le plan neurologique : ils entraînent pas ou peu d’effets extrapyramidaux aigus ou chroniques. De plus, s’ils sont au moins aussi efficaces sur les symptômes positifs que les produits typiques, ils sont certainement plus efficaces sur les symptômes négatifs, les troubles de l’humeur et les troubles cognitifs qui accompagnent la schizophrénie. Leur mécanisme d’action est aussi différent : s’ils sont des bloqueurs des récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques comme les neuroleptiques typiques, ils ont aussi une affinité pour d’autres récepteurs tels que les récepteurs sérotoninergiques (5HT2A en particulier), cholinergiques, noradrénergiques. Ces NL atypiques sont en train de supplanter les NL typiques. Ils ne sont toutefois pas dépourvus d’effets indésirables graves : agranulocytose pouvant être mortelle pour la clozapine, prise de poids, diabète et hypertriglycéridémie pour l’olanzapine.
- Actuellement plusieurs molécules en développement clinique se caractérisent toutes par une affinité simultanée pour un grand nombre de récepteurs, non seulement dopaminergiques mais aussi sérotoninergiques (5HT2A) et/ou noradrénergiques (alpha-1).
univ-lyon1.fr
..................
recuerdan compañeras luchadoras españolas y francesa del AGREAL, lo siguiente:
Londres, 1 Octubre 2007
EMEA/CHMP/432352/2007
INFORMACIÓN GENERAL*
La veraliprida está aprobada desde 1979 para el tratamiento del síndrome vasomotor (sofocos) asociado con la menopausia.
Se autorizó en 6 Estados miembros de la Unión Europea: Bélgica, Francia, Italia, Luxemburgo y Portugal y hasta junio de 2005 se comercializaba también en España.
El 7 de septiembre de 2006, tras la retirada de la veraliprida del mercado español debido a informes sobre la aparición de efectos secundarios graves que afectaban al sistema nervioso, la Comisión Europea remitió la cuestión a la EMEA de conformidad con el artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE.
El procedimiento de remisión se inició el 21 de septiembre de 2006. Se nombró ponente y co-ponente a Eric Abadie y Barbara van Zwieten-Boot respectivamente. El titular de la autorización de comercialización presentó alegaciones escritas el 4 de enero de 2007 y alegaciones verbales el 20 de junio de 2007.
El 19 de julio de 2007, tras evaluar los datos disponibles y los informes de evaluación de los ponentes, el CHMP consideró que el perfil beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen veraliprida es negativo y, en consecuencia, aprobó un dictamen en el que se recomienda la retirada de la autorización de comercialización de todos los medicamentos que contienen esta sustancia.
La lista de nombres del producto afectados figura en el Anexo I.
Las conclusiones científicas figuran en el Anexo II.
La Comisión Europea convirtió el dictamen final en una Decisión el 1 de Octubre de 2007.
