CIRCULAR Nº 15/2002
DEPENDENCIA: Agencia Española del Medicamento.
CONTENIDO: Procedimientos de comunicación en materia de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano entre la Industria Farmacéutica y el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
DESTINATARIOS: Órganos competentes en materia de farmacovigilancia de las Comunidades Autónomas. Industria Farmacéutica, Farmaindustria, Asociación Nacional de Especialidades Farmacéuticas Publicitarias (ANEFP), Asociación Nacional de Fabricantes de Sustancias y Especialidades Farmacéuticas Genéricas (AESEG),y Asociación Nacional de Laboratorios Homeopáticos
La presente Circular deroga la Circular 4/2000 de la AEM
La reciente publicación del Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE de 20 de julio de 2002), supone el desarrollo normativo del capitulo sexto del Titulo II de la Ley 25/90 del Medicamento, a la par que la preceptiva transposición de la Directiva 2000/38, de la Comisión, por la que se modifica el capitulo V bis, “Farmacovigilancia” de la Directiva 75/319 del Consejo. .
En dicho RD se establece la responsabilidad compartida que la Agencia Española del Medicamento (AEM) y las Comunidades Autónomas (CC.AA) -a través de sus órganos competentes en materia de farmacovigilancia- asumen en el ejercicio de determinadas disposiciones del citado reglamento, un aspecto con previsible repercusión para el sector farmacéutico. Este nuevo escenario legislativo hace necesario la actualización de lo previsto en la Circular 4/2000, que por consiguiente queda derogada.
Para todos los efectos, la unidad de la AEM responsable de las tareas de farmacovigilancia es la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (en adelante Div. FE y FV), adscrita a la Subdirección General de Seguridad de Medicamentos.
Asimismo, los órganos competentes de cada Comunidad Autónoma (C.A) designarán los puntos de contacto para realización de las funciones que se describen en esta Circular, dentro de su ámbito competencial.
1. Ambito de aplicación
La presente Circular tiene por objeto clarificar los procedimientos que deben seguir los Titulares de Autorización de Comercialización (TAC) en su relación con el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV), y en particular con la Agencia Española del Medicamento, según lo establecido en el Real Decreto 711/2002. Los detalles de aplicación de la normativa se encuentran reflejados en el Volume IX of Rules Governing Medicinal Products in the European Union publicado por la Comisión Europea en diciembre de 2001(http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-9/home.htm) que, junto con las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia y las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para la Industria farmacéutica, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo, constituyen los documentos de referencia para el cumplimiento de las obligaciones en farmacovigilancia por parte de los Laboratorios farmacéuticos en España, descritas en el RD 711/2002. Cualquier modificación que se realice en estos documentos debe entenderse que sustituyen a los textos de aplicación antes citados.
Las obligaciones en farmacovigilancia se aplican a todos los medicamentos de uso humano autorizados, con independencia de su fecha de autorización.
2. Responsabilidades de la Industria farmacéutica
La responsabilidad legal derivada del cumplimiento de las obligaciones de farmacovigilancia recae siempre en el TAC, que como tal figure inscrito en el registro de especialidades farmacéuticas. En caso de que haya un acuerdo de comercialización con otra compañía, las funciones de farmacovigilancia las podrá realizar el TAC por su cuenta o a través del Laboratorio comercializador. Este acuerdo se pondrá en conocimiento de la Div de FE y FV.
Los TAC deberán tener designada una persona cualificada como Responsable de Farmacovigilancia (RFV) ubicada en España. Este RFV será el interlocutor válido ante la Autoridad sanitaria en materia de farmacovigilancia. Se comunicará el nombre y dirección postal y electrónica (esta última si la hubiere), teléfono y fax de la persona designada, así como los posteriores cambios, al órgano competente en materia de farmacovigilancia de la Comunidad Autónoma donde el Titular tenga su sede social y a la Div de FE y FV de la AEM, bien por correo postal, por fax o por correo electrónico (ver dirección de contacto de la AEM en la sección nº 9 y de las CC.AA. en el anexo I) en el plazo de 30 días naturales desde la publicación de la presente Circular.
Cada RFV asumirá las responsabilidades marcadas por la normativa en materia de farmacovigilancia, tales como: establecimiento de un sistema que asegure el registro y mantenimiento de toda la información sobre sospechas de reacciones adversas (RA) a las especialidades farmacéuticas de las que su compañía es TAC, y cumplimiento de los procedimientos y preparación de informes que precisen las autoridades competentes.
3. Notificación expeditiva de casos individuales de sospechas de reacción adversa (RA) a medicamentos autorizados en España
Se notificarán al punto de contacto designado por el órgano competente en materia de farmacovigilancia de la Comunidad Autónoma en donde se haya producido el caso (ver anexo II), y simultáneamente a la Div. de FE y FV de la AEM, en un plazo máximo de 15 días naturales, a contar desde que el TAC tenga conocimiento del caso.
Se contemplan los siguientes situaciones:
a) Las notificaciones de casos de sospechas de reacción adversa (RA) graves sucedidas en España y comunicadas por un Profesional sanitario o que se hayan recogido de la literatura científica, ya sea española o internacional, o de cualquier estudio post-autorización de tipo observacional de las que el TAC tenga conocimiento, se notificarán en el formulario de notificación individual (ver Anexo III). Se enviarán, preferiblemente por fax, al punto de contacto designado por el órgano competente en materia de farmacovigilancia de la C.A. correspondiente al lugar donde se haya producido el caso y, simultáneamente, a la Div. de FE y FV. Las notificaciones deberán ser remitidas en español, lengua oficial del Estado.
Las dirigidas a la AEM pueden enviarse opcionalmente por correo postal al Registro Central de la AEM (ver dirección de contacto en la sección nº 9), pero, en este caso, deberán ir acompañadas obligatoriamente de la carátula que se muestra en el anexo IV, marcando la casilla correspondiente al tipo de notificación que se envía. Puede utilizarse una única carátula para enviar más de una notificación, incluso si están asociadas a medicamentos diferentes, siempre que sean del mismo tipo (graves y ocurridas en España).
b) Las notificaciones de casos de sospechas de RA graves y a la vez inesperadas, que ocurran en países de fuera del Espacio Económico Europeo, y comunicadas por un profesional sanitario o que se hayan recogido de la literatura científica mundial, o de cualquier estudio (salvo que sea ensayo clínico, en cuyo caso se adecuará a los requisitos establecidos por la Circular 15/2001 de la Agencia Española del Medicamento) del que tenga conocimiento el TAC, se notificarán exclusivamente a la AEM en el formulario CIOMS-I. La información podrá ir escrita en español, lengua oficial del Estado, o en inglés. Se enviarán solo por correo postal al Registro Central de la AEM acompañadas obligatoriamente de la carátula que se muestra en el anexo IV, marcando la casilla correspondiente al tipo de notificación que se envía. Puede utilizarse una única carátula para enviar más de una notificación, y asociadas a medicamentos diferentes, siempre que sean del mismo tipo (graves e inesperadas y ocurridas fuera de la Unión Europea).
c) En el caso de productos autorizados por el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo en los que España sea Estado miembro de referencia, el TAC deberá comunicar exclusivamente a la AEM todas las sospechas de reacciones adversas graves que ocurran en el Espacio Económico Europeo en el plazo máximo de 15 días naturales, a contar desde que el TAC tenga conocimiento del caso, sin perjuicio de su comunicación al Estado miembro donde haya ocurrido la reacción adversa.
Cuando la sospecha de RA proceda de la literatura, en los casos a) , b) y c) anteriores, se acompañará al formulario correspondiente una fotocopia de la publicación original (traducida al español, lengua oficial del Estado, o al inglés si estuviera en otra lengua) y siempre de forma que se pueda comprobar la referencia bibliográfica (título de la revista, año, volumen y páginas).
3.1. Notificación electrónica
A partir de la fecha que la Agencia Española del Medicamento anuncie, en coordinación con las otras Agencias Europeas y con la Comisión, las notificaciones expeditivas a que hace referencia el apartado anterior habrán de ser comunicadas de forma electrónica utilizando los estándares aceptados, lo que incluye la utilización obligatoria del diccionario de términos médicos MedDRA. A tal fin se harán públicas, con la suficiente antelación, las instrucciones necesarias. Sólo en casos excepcionales, a partir de entonces, se aceptará la notificación en papel (fax o correo postal).
4. Informes periódicos de seguridad (IPS)
Deben realizarse informes periódicos de seguridad (IPS) para cada una de las especialidades farmacéuticas autorizadas en España, con independencia del procedimiento de registro utilizado y de la fecha de autorización.
De acuerdo con la normativa europea y para facilitar la elaboración y evaluación de los IPS, cada Laboratorio podrá integrarlos por principio activo, pero en este caso la periodicidad del único IPS resultante vendrá marcada por la fecha de autorización de la especialidad farmacéutica más reciente.
En el caso de que varias compañías deseen presentar un IPS común por principio activo, debido a que entre las mismas se hubieran establecido acuerdos, cada IPS recogerá toda la información de las especialidades farmacéuticas implicadas, estando marcada su periodicidad por la fecha de autorización de la especialidad farmacéutica más reciente. Además, deberá presentarse a la Div de FE y FV un escrito firmado por las compañías afectadas en el que figuren las especialidades para las que se va a presentar un IPS común por principio activo.
Los IPS se presentarán en el Registro Central de la AEM e irán dirigidos a la Div de FE y FV. Se debe presentar 1 copia, excepto para los productos en los que España haya intervenido como Ponente o Estado Miembro de Referencia en el procedimiento de registro (centralizado o reconocimiento mutuo, respectivamente), en cuyo caso se presentarán 2 copias. También se presentarán 2 copias en el momento de la revalidación, una acompañando al expediente de la revalidación y la otra dirigida a la Div. FE y FV. Se acompañarán obligatoriamente de una carátula en español, lengua oficial del Estado (ver modelo de hoja de presentación de IPS en Anexo V) con los pertinentes datos identificativos. Todos los IPS deben siempre adjuntar la ultima ficha técnica (y/o prospecto) autorizada en España, con fotocopia del documento de autorización.
La frecuencia de presentación de IPS es la siguiente:
a)- en cualquier momento a solicitud de las Autoridades sanitarias.
b)- cada 6 meses durante los dos primeros años, a contar desde la fecha de autorización.
c)- anualmente los dos años siguientes.
d)- en el momento de la solicitud de la primera revalidación.
e)- quinquenalmente junto con las solicitudes de revalidación.
Los IPS incluirán toda la información disponible desde el punto de cierre de datos del informe anterior y se deberán presentar en un plazo máximo de 60 días naturales a contar desde el nuevo punto de cierre de datos. Si el TAC tiene elaborado un IPS que abarca un periodo menor, se aceptará la presentación del IPS disponible adjuntando un anexo con todos los datos internacionales recogidos hasta abarcar el periodo correspondiente, junto con una evaluación de los mismos.
La fecha de autorización que debe considerarse para la elaboración de los IPS es la siguiente, según el procedimiento de registro empleado para su autorización:
Procedimiento centralizado: la fecha de autorización de la Comisión Europea.
Procedimiento de reconocimiento mutuo:
• Para los IPS de los primeros cinco años: fecha de nacimiento europea (fecha de autorización por el Estado Miembro de Referencia). En estos casos, se enviarán los IPS que la compañía elabore tras la finalización del proceso de reconocimiento mutuo, aunque formalmente el medicamento aún no estuviera comercializado en España.
• Para los IPS que acompañan a las revalidaciones: fecha de autorización de comercialización otorgada por la AEM (a menos que se haya solicitado un cambio en la fecha de revalidación)
Procedimiento nacional: la fecha de la autorización de comercialización otorgada por la AEM.
Para posibilitar la presentación del IPS correspondiente al quinto año después de la autorización junto con la solicitud de revalidación de la especialidad farmacéutica, dicho informe podrá abarcar un periodo inferior a un año, pero siempre igual o superior a seis meses.
Cualquier cambio en la periodicidad de los IPS, en la fecha de cierre de datos o en la fecha de revalidación para especialidades farmacéuticas que se autoricen por procedimientos centralizado o de reconocimiento mutuo deberá solicitarse a la EMEA o al Estado Miembro de Referencia, respectivamente, según lo establecido en la normativa europea (Rules Governing Medicinal Products in the European Union).
Para el resto de especialidades farmacéuticas se seguirán los siguientes procedimientos:
• Cambio en la periodicidad de IPS y cambio en la fecha de cierre de datos
Cualquier solicitud de presentación de un IPS en periodos o fechas distintos de los establecidos en los primeros 5 años desde su autorización- y siempre teniendo en cuenta las posibles fechas de autorización antes mencionadas -, deberá realizarse en escrito aparte dirigido a la Div de FE y FV que se entregará en el momento de presentar la solicitud de autorización de registro en la AEM o bien, después de otorgado el registro, mediante la solicitud de una Modificación de Tipo II, según la Circular Nº 18/97 de la DGFPS, en su instrucción quinta, letra D, punto 4º, ya que se considera como "modificación de importancia mayor". Dicha modificación será presentada en el Registro Central de la AEM (c/ Huertas 75, Madrid) y dirigida a la Div. de FE y FV. A efecto del pago de tasas, este procedimiento corresponde al Tipo 1.08.990.
Estas solicitudes deberán acompañarse siempre de una justificación pormenorizada de los motivos en los que se fundamente la petición, además de una copia de la Ficha técnica y/o prospecto (autorizada o propuesta).
En el apartado 1.4.2.5.2 del Volume IX of Rules Governing Medicinal Products in the European Union se recogen algunos supuestos en los que se podría considerar la solicitud de una modificación de la periodicidad o de las fechas de presentación de los IPS durante los primeros cinco años desde la autorización.
• Cambio en la fecha de revalidación
Opcionalmente y al efecto de armonizar fechas de cierre de datos a escala internacional, cabe solicitar (a la División de Gestión de Procedimientos de Registro de la AEM) un adelanto de la fecha de revalidación, sin que ello suponga en, ningún caso, una modificación de la periodicidad de presentación de los IPS. Esto es, un adelanto de la 1ª revalidación no exime de la obligación de presentar los IPS requeridos durante los cinco primeros años de autorización y, una vez superado este periodo, se irán presentando los IPS de las revalidaciones sucesivas tomando como referencia la nueva fecha de revalidación otorgada. En el caso de que se adelante alguna de las revalidaciones posteriores a la primera, los IPS que se deben presentar abarcarán intervalos de cinco años a contar desde la nueva fecha de revalidación otorgada. La Compañía que opte por hacer uso de esta posibilidad de adelanto de la revalidación, lo hará constar en el apartado de “aclaraciones adicionales” de la hoja de presentación (ver anexo IV) del IPS correspondiente, siempre que dicho adelanto haya sido previamente formalizado con la División de Gestión de Procedimientos de Registro de la AEM,
En las directrices ICH/E2C, que entraron en vigor en la Unión Europea el 18 de junio de 1997 después de aprobarse por el CPMP el 18 de diciembre de 1996, se introduce el concepto nuevo de RA referenciada / no referenciada. Una RA se considerará referenciada si se describe en la Información Básica de Seguridad del Producto, conocida también como Company Core Safety Information, y que a su vez está contenida en el Company Core Data Sheet. Este último puede ser idéntico al SPC o Ficha Técnica autorizada por las Autoridades reguladoras europeas o españolas.
Los listados (line listings) de RA que se incluirán en los IPS, deben recoger:
a)- las sospechas de RA "graves" y las RA "no graves-no referenciadas" recibidas espontáneamente de profesionales sanitarios o publicadas en la literatura científica mundial.
b)- las sospechas de RA "graves" procedentes de estudios (publicados o no) o de un uso compasivo de la especialidad farmacéutica.
c)- las sospechas de RA "graves" procedentes de autoridades reguladoras, identificadas convenientemente con un asterisco.
Siempre que la autoridad reguladora lo requiera expresamente, se comunicarán las sospechas de RA “no graves-referenciadas” en un listado aparte.
En todos los casos sólo se aceptarán informes escritos en español, lengua oficial del Estado, o en inglés.
5. Estudios post-autorización de tipo observacional
La normativa por la que se rige el control administrativo de este tipo de estudios viene dada por lo dispuesto el artículo 18 del Real Decreto 711/2002 y por el desarrollo reglamentario que del mismo realicen las autoridades sanitarias autonómicas. Al objeto de configurar un marco homogéneo que propicie la planificación y ejecución de estudios ética y científicamente válidos, el Comité de Seguridad de Medicamentos de uso humano (CSMH), órgano consultivo de la Agencia Española del Medicamento, elaboró unas Directrices sobre estudios post-autorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano (anexo VI). Este documento, consensuado entre la AEM y las CC.AA., establece los requisitos comunes mínimos exigibles en la realización de este tipo de investigación, pero no excluye la posibilidad de que una Comunidad Autónoma, en su ámbito territorial, establezca exigencias adicionales. Por tanto, se recomienda a todo promotor interesado en la realización de un estudio post-autorización de tipo observacional que, además de consultar el citado documento del CSMH, verifique si ha sido promulgada normativa autonómica que pudiera resultar de aplicación. En el anexo VII puede consultarse el directorio de puntos de contacto designados por los órganos competentes en esta materia de las CC.AA.
De acuerdo a las citadas directrices, a la AEM sólo se le remitirán los protocolos, así como la comunicación de la fecha de comienzo, los informes de seguimiento y finales, y cualquier incidencia que surja, de los estudios post-autorización observacionales de seguimiento prospectivo.
Cuando el estudio post-autorización, de conformidad con lo previsto en el artículo 59 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, tenga carácter de ensayo clínico y no de estudio observacional, no se regirá por lo dispuesto en esta Circular sino que le resultará de aplicación la normativa específica sobre ensayos clínicos.
6. Evaluación continuada de la relación beneficio/riesgo tras la autorización y comunicación a profesionales sanitarios.
Los TAC tienen la obligación de realizar una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos que tenga autorizados en España y comunicar inmediatamente a la Agencia Española del Medicamento toda aquella nueva información que pueda influir en la evaluación global de la relación beneficio-riesgo o bien pueda requerir la modificación de la ficha técnica, prospecto o ambos. Dicha comunicación habrá de realizarla por escrito a la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia.
El texto de cualquier carta que se envíe a los profesionales sanitarios para informarles sobre un problema de seguridad de un medicamento, deberá ser previamente acordado con la Div. de FE y FV. En el sobre de envío se incorporará la siguiente leyenda en sitio visible y sobre un fondo amarillo:
7. Provisión de información del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) a los Titulares de Autorizacion de comercialización (TAC).
La Div. de FE y FV de la AEM realizará quincenalmente envíos por correo a cada TAC con la información individualizada de las notificaciones de sospechas de RA graves incorporadas a la base de datos FEDRA, en las que sus especialidades farmacéuticas hayan sido consideradas como sospechosas.
A partir de la fecha en que se anuncie (ver apartado 3.1.) el envío de las notificaciones a que hace referencia el párrafo anterior se realizará, salvo excepciones, en formato electrónico.
Las aclaraciones a los envíos quincenales deberá solicitarse siempre por escrito. La División de FE y FV de la Agencia remitirá información adicional al respecto o indicará la ausencia de la misma si éste fuera el caso.
Toda petición de información sobre RA que no cumplan los criterios de envío expeditivo (RA graves en 15 días) se hará a través de una solicitud de Expedición de Certificaciones oficiales en materia de farmacovigilancia, previo pago de las tasas correspondientes. Una vez pagadas las tasas se presentará la solicitud en la AEM, dirigida a la Div. de FE y FV junto con una fotocopia del pago realizado.
8. Modificaciones en la condiciones de autorización de las especialidades farmaceúticas de uso humano, relativas a farmacovigilancia.
La Div. de FE y FV es la encargada de la evaluación de las siguientes modificaciones en las condiciones de Autorización (en adelante Variaciones), contempladas en la Circular nº 18/97 de la DGFPS:
Variaciones tipo II Nº Consistente en:
112 Eliminación de reacciones adversas.
113 Modificación no restrictiva sobre la sobredosificación.
230 Adición de contraindicaciones, advertencias, precauciones, interacciones, reacciones adversas en la ficha técnica.
231 Modificación restrictiva sobre el embarazo y la lactancia, estado de alerta y la sobredosificación en la ficha técnica
990 Solicitud de presentación de IPS en periodos o fechas diferentes a los establecidos (ver sección nº4 de esta Circular).
Variación tipo I 9 Supresión de una indicación
Las correspondientes solicitudes (por duplicado) se presentarán en el Registro Central de la AEM, dirigidas a la Div de FE y FV y previo pago de las correspondientes tasas. Con objeto de agilizar la evaluación, se recuerda la necesidad de adjuntar datos justificativos del cambio que se propone, además de una propuesta de ficha técnica y prospecto ya modificados, reseñando en el texto los cambios solicitados.
Cualquier petición de información sobre la evaluación científica una determinada variación se solicitará por correo postal o fax a la Div de FE y FV.
De acuerdo a lo especificado en la sección nº 2 de esta Circular, la persona de contacto de los TAC con la Div. de FE y FV en lo referente a cuestiones técnicas sobre las Variaciones arriba mencionadas es el Responsable de Farmacovigilancia.
9. Dirección de contacto en la AEM
Toda la información que se cita en esta Circular se enviará normalmente por correo postal, salvo que se indique otra forma. Para casos excepcionales, de comunicación urgente de un riesgo importante, se utilizará el fax, el teléfono y/o el correo electrónico de la Secretaría de la División de FE y FV:
Dirección Postal:
Secretaría de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia.
Agencia Española del Medicamento.
Ctra Majadahonda-Pozuelo km. 2
28220-Majadahonda, Madrid.
Telf: 91. 596 77 11
Fax: 91. 596 78 91
E-mail: fvigilancia@agemed.es
Registro Central de la AEM:
C/ Huertas nº 75
28001- Madrid.
Horario: 8:30 a 14:00 horas, lunes a viernes.
..........................
Y ASI SON 62 PÁGINAS DE ESTA CIRCULAR CON RESPECTO A LOS MEDICAMENTOS DE USO HUMANO.
ES QUE EL AGREAL/VERALIPRIDA "NO ESTABA AUTORIZADO" ???
¿QUÉ NO HICIERON QUE CON EL AGREAL, SE CUMPLIERA: ATAC. FICHA TECNICA, PROSPECTO ACTUALIZADO ETC.?
¿SE LO HICIERON SABER A EL "COMITÉ DE EXPERTOS" DE LA AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO, ANTES EMEA, AHORA EMA.?.
NO " CON EL AGREAL EN ESPAÑA "
"NO CUMPLIERON NADA DE ESTA CIRCULAR Y DE MUCHAS OTRAS CON ANTERIORIDAD A ESTA Y TAMBIEN POSTERIORES".
"MÁXIMA RESPONZABILIDAD DE QUE NO CUMPLIERAN LOS LABORATORIOS"
MINISTERIO DE SANIDAD ESPAÑOL-- AGENCIA DEL MEDICAMENTO.
"ASI ESTAMOS" Y ESTAREMOS " DE POR VIDA "
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