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DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON AU CABINET DU GÉNÉRALISTE

Atelier 1 : MALADIE DE PARKINSON

IDIOPATHIQUE ET SYNDROMES

PARKINSONIENS, DIAGNOSTICS

FORMATEURS :

Docteurs Isabelle BONNET, Kamel MASMOUDI, Marc ALBERGE et André LECAREUX

SOMMAIRE
Pour le lecteur pressé Page 3
Correction du test 4
Cas clinique N° 1 5
Cas clinique N° 2 7
Cas clinique N° 3 8
Cas clinique N° 4 10
Cas clinique N° 5 12
Maladie de Parkinson idiopathique et syndromes parkinsoniens 14
Présentations cliniques 17
Critères évolutifs 19
Syndromes parkinsoniens dégénératifs 20
Autres étiologies 23

POUR LE LECTEUR PRESSÉ
Dans la MP à son début, le tremblement de repos est discret et intermittent, apparaissant à la fatigue et à l’émotion, ou au stress ; pour le démasquer il faut bien observer le patient en début
de consultation et faire une épreuve de calcul mental.
L’akinésie n’est pas pathognomonique de la MPI, elle est le reflet du manque d’initiation motrice avec perte du mouvement automatique, elle existe dans d’autres syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques, ou dans la paralysie supra nucléaire progressive.
L’hypertonie ou la rigidité, un élément important de la triade parkinsonienne, est plastique à la
différence de l’hypertonie pyramidale qui est élastique.
Dans le SP, le patient peut présenter une forme quasi tremblante pure, ou forme akinétohypertonique sans tremblement. Si le syndrome parkinsonien est pur, il n’est pas nécessaire de réaliser un scanner cérébral.
En plus des neuroleptiques et neuroleptiques cachés, qui ont une action anti-dopaminergique
directe, d’autres familles de médicaments peuvent provoquer un syndrome parkinsonien.
La dépression est fréquente dans la maladie de parkinson, une vraie dépression peut précéder ou inaugurer la maladie, à ne pas confondre avec une fausse dépression du fait de l’amimie, de
l’akinésie, de l’asthénie qui témoigne d’une maladie de parkinson.
La maladie de Wilson - qui reste très rare - est liée à une accumulation du cuivre dans les noyaux gris centraux et peut être responsable de syndromes extrapyramidaux, comme les dystonies, les tremblements et le syndrome parkinsonien.

Dans la MP, l’essentiel des lésions concerne le neurone dopaminergique de la pars compacta du
locus Niger mais il existe d’autres lésions à moindre degré dans d’autres structures comme le
locus céruleus.

TEST 1
Affirmations VRAI FAUX NSP
Seuls les neuroleptiques qui bloquent les récepteurs D2striataux
sont responsables de syndromes parkinsoniens idiopathiques.
X
Le tremblement de repos de la Maladie de Parkinson est constant
et permanent dès son apparition.
X
L’akinésie est pathognomonique de la Maladie de Parkinson. X
L’hypertonie de la rigidité extrapyramidale est élastique. X
Le Véralipride utilisé dans le traitement des bouffées de chaleur
de la ménopause peut provoquer un syndrome parkinsonien.
X
Un syndrome parkinsonien débutant avant 40 ans doit faire
rechercher une maladie de Wilson.
X
La triade neurologique du Syndrome parkinsonien (akinésie,
tremblement et rigidité) est toujours présente au bout de quelques
mois d’évolution.
X
Bien que le diagnostic de la maladie de Parkinson soit clinique, il est
prudent et nécessaire de réaliser un scanner cérébral.
X
CAS CLINIQUE N°1

M. Basil BAZAROFF, âgé de 60 ans vient vous consulter pour un problème de tremblement. Il
s’inquiète car son oncle maternel avait une maladie de Parkinson. Il vous signale que son
tremblement est ancien mais qu’il s’est majoré récemment, surtout lors de l’émotion et du stress (il est marchand de canons à l’étranger !).

1. Quelles questions allez-vous poser au patient et à son épouse présente, lors de la
consultation ?

- Préciser date du début : depuis quelques semaines, quelques mois, quelques années, type de
survenue, brusque ou progressif, depuis : intermittent ou permanent, survenue au repos ou à
l’action

- La topographie : le chef, un membre, plusieurs membres

- Les facteurs favorisants : stress, anxiété, émotion, fatigue, orthostatisme

- Rapport éventuel avec la prise d’un médicament et effets d’amélioration ou d’aggravation

- Gêne ressentie à l’écriture, à l’alimentation, à l’activité de bricolage, psychique

- Description par l’épouse : tremblements de repos, d’action

2. Comment allez-vous analyser sémiologiquement son tremblement ?

- Analyse globale par l’observation pendant l’interrogatoire, allure organique ou non du
tremblement, présent ou non au repos, à l’action, gênant ou pas le déshabillage.

3. Quelles sont les manoeuvres à réaliser ?

a) L’épreuve du calcul mental : sujet assis mains posant sur le bord cubital, bien détendu,
faire compter de deux en deux, faire une opération mentale, présence d’un
tremblement uni ou bilatéral, répéter l’épreuve sujet en décubitus pour rechercher
un tremblement des membres inférieurs.

b) Manoeuvre de Barré : bras tendus à l’horizontale, tremblements fins menus ou plus
amples à composante myoclonique

c ) Épreuve du Bretteur : opposition des index bras à l’horizontale, tremblement
d’attitude uni ou bilatéral, asymétrie de l’atteinte.

d ) Épreuve doigt-nez, hypermétrie dans le syndrome cérébelleux, oscillations
rythmiques lors du geste dans la dyskinésie volitionnelle.

e) Test du verre d’eau plein, le patient tremblant a tendance à prendre par la main qui
tremble le moins ou avec les deux mains, grande hésitation, renverse tout et repose
le verre rapidement.

f) Test de l’écriture : analyse de l’écriture sur deux ou trois lignes dictées ou
spontanées.

4. Quelle sera la première étiologie que vous allez rechercher ?

 CAUSE IATROGENE

Se baser sur les faits chronologique et la nature du médicament pris, ne pas hésiter à ouvrir le
VIDAL®, quelques exemples de famille responsables de tremblements : les psychotropes
neuroleptiques, neuroleptiques cachés, antidépresseurs tricycliques, IRSS, antiépileptiques :
Acide valproïque et Valproate de sodium, thymorégulateurs : Lithium, Valpromide, Divalproate de sodium, Inhibiteur calcique : Flunarizine, Anti-arythmiques : Amiodarone, Bêta-stimulants,
hormones thyroïdiennes : Lévothyroxine, etc.

CAS CLINIQUE N°2

Mme Bianca CASTAFIORE, âgée de 58 ans, ménopausée depuis 3 ans, souffre de bouffées de
chaleur traitées par un médicament. Elle vous consulte pour un tremblement de repos de la main droite et, parfois, des deux cotés et surtout d’une modification de son écriture et de sa
signature (difficile de signer les autographes dans ces conditions).

1. Quels éléments de l’énoncé peuvent vous faire évoquer un syndrome parkinsonien ?
Le tremblement de repos qui caractérise le syndrome parkinsonien, les problèmes
d’écriture qui évoquent une micrographie et qui rendent la signature méconnaissable.

2. Quels sont les autres signes parkinsoniens que vous allez rechercher
systématiquement ?

Faire préciser par l’interrogatoire les modifications de la marche, de l’équilibre, de la
rapidité du geste. Bien analyser la marche : perte du ballant d’un bras, désynchronisation
du pas, décomposition du demi-tour. Faire réaliser au patient les « marionnettes » ;
rechercher la rigidité (hypertonie avec sensibilisation par la manoeuvre de froment).

Rechercher les réflexes archaïques pollico-palmo-polliculomentonnier, rechercher le
réflexe nasopalpébral : inépuisable. Rechercher une exagération des réflexes de
posture : lors de la dorsiflexion passive du pied, persistance du relief du tendon du
jambier antérieur, faire le reste de l’examen neurologique à la recherche de drapeau
rouge, par exemple un Babinski bilatéral.

3. Faut-il prescrire des examens complémentaires et lesquels ?

Selon le diagnostic évoqué, si le syndrome parkinsonien est pur, pas de nécessité de bilan
radiologique, si le sujet est plus jeune, dosage biologique de la cuprémie céruléoplasmine.
L’interrogatoire révèle que la patiente prenait du Véralipride pour ses bouffées de chaleur post
ménopausiques, ce médicament est un neuroleptique caché responsable de l’apparition de troubles extrapyramidaux.

4. Quelle attitude thérapeutique adoptez-vous ?

Conduite à tenir : arrêt du Véralipride, suivre l’évolution clinique sur quelques semaines à
quelques mois, dans le cas particulier régression totale des troubles sans rechute après
plusieurs années de suivi, ceci prouve la nature iatrogène du syndrome parkinsonien.

CAS CLINIQUE N°3

Mme CLAIRMONT, âgée de 30 ans, aux antécédent d’hépatite il y a un an, anxieuse de nature
(elle est mariée avec un cinéaste), avec des plaintes somatiques diffuses, notamment des
fourmillements des extrémités par moments et des douleurs lombaires, elle se plaint de
difficultés d’écriture depuis 2 ou 3 ans avec tremblement et crispation de sa main droite. Elle se
dit maladroite car renverse souvent le café à côté de la tasse quand elle fait le service.
Son ami décrit un authentique tremblement de repos des mains lorsqu’elle regarde tranquillement la télévision.

L’examen neurologique retrouve une rigidité extrapyramidale avec une certaine akinésie lors de
l’écriture, mais il n’y a pas de micrographie.

1. Que pensez-vous de ses problèmes d’écriture ?

Le problème d’écriture évoque : soit un tremblement, soit plutôt une dystonie dans sa forme
tremblante ; la crispation de la main au cours de l’écriture évoque une crampe de l’écrivain donc
une dystonie focale.

2. Que pensez-vous de ses tremblements ?

Il s’agit d’un tremblement mixte :

- Tremblement de repos décrit par son ami (détendue devant la télé)

- Tremblement d’attitude lorsqu’elle verse le café qui est souvent associé à une dyskinésie
volitionnelle.

3. S’agit-il d’une maladie de Parkinson ?

Il peut s’agir d’un parkinson juvénile, vu l’âge et la présence du syndrome parkinsonien
(tremblements de repos, rigidité et akinésie), les dystonies sont fréquentes dans cette
forme, mais le sujet est jeune, avec troubles psychiques et antécédents d’hépatite, doit
faire rechercher une maladie de Wilson.

4. Faut-il demander un bilan biologique et lequel ?

Oui, bilan hépatique, cuprémie, cuprurie, céruléoplasmine. Dans la maladie de Wilson,
diminution de la céruléoplasmine avec cuprémie normale ou augmentée, accumulation du
cuivre dans le foie, le système nerveux central et au niveau de la cornée.

5. Faut-il demander des examens neuroradiologiques et dans quel but ?
Oui, IRM cérébrale qui peut montre en séquences T2 un hyper signal au niveau des
striatums, des pallidums et des thalamus, liés à l’accumulation du cuivre, de même il faut
faire un bilan ophtalmologique à la recherche d’un anneau vert cornéen.

CAS CLINIQUE N°4

M. DUPONT (ou DUPOND ?), âgé de 60 ans vous consulte pour un trouble de l’équilibre,
d’installation progressive depuis quelques mois, avec quelques chutes, il existe aussi une
dysarthrie modérée.
L’examen trouve : Une hypertonie en roue dentée bilatérale
Un faciès akinétique
Une perte du balancement des bras
Une instabilité au demi-tour
Une dysarthrie

1. Quels diagnostics peut-on évoquer ?
L’énoncé oriente vers une Maladie de Parkinson dans sa forme akinéto-hypertonique (faciès figé, roue dentée bilatérale, perte du ballant des bras à la marche), néanmoins les chutes fréquentes et précoces témoignent d’une instabilité posturale nettement plus marquée que dans une maladie de Parkinson, de même que la dysarthrie précoce.
Ces éléments doivent faire rechercher une autre étiologie d’autant que la réponse à la L-Dopa est mauvaise.
Un traitement par L-Dopa + Bensérazine (125 mg x 3 par jour) apporte quelques petites
améliorations objectives, mais il se dit non amélioré car il présente toujours des chutes.

2. Quel diagnostic faut-il rechercher ? Sur quels éléments cliniques ?

a) Une Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP) :

 Si on constate une parésie de la verticalité du regard surtout vers le haut.

 La fréquence des chutes par rétropulsion et l’attitude en rectitude du patient
avec retrocollis, qui contraste avec l’attitude en flexion du Parkinsonien.

 La dysarthrie précoce et la faible réponse à la L-Dopa.

b) Une atrophie multisystémique

 Si présence d’éléments dysautonomiques comme les troubles vésicaux
(incontinence, vidange incomplète) et une hypotension orthostatique.

 Un syndrome cérébelleux.

c) Une démence à corps de Lewy

 Si troubles cognitifs même modérés et fluctuants.

 Si phénomènes hallucinatoires visuels complexes.

3. Faut-il faire des explorations complémentaires ?

OUI

En plus d’un bilan psychométrique qui peut orienter le diagnostic, on peut réaliser :

 Une IRM encéphalique qui montrera :

- Une atrophie du mésencéphale dans les PSP

- Une atrophie du Putamen et de la protubérance dans l’atrophie multisystémique avec, en T2, un hyposignal du Putamen dans sa partie postérieure et un hypersignal en bande le bordant bilatéralement, mieux visible en coupe coronale.

Éventuellement on pourra réaliser selon les cas :

 Étude du débit sanguin cérébral

 DAT Scanner

 PET Scanner

CAS CLINIQUE N°5

Monsieur Mik EZDANITOFF, 55 ans, se plaint depuis plusieurs mois de phénomènes akathisiques (Akathisie = Piétinement incessant qui accompagne souvent le syndrome Parkinsonien. Forme de dyskinésie induite par les Phénothiazines, se traduisant par un besoin de bouger et par des
mouvements incessants des jambes.), avec des impatiences au niveau des jambes, qui se sont
majorées au repos et aggravées progressivement. Ces troubles sont responsables d’une insomnie avec somnolence diurne. Une polysomnographie exclut un SAS, mais enregistre des mouvements périodiques des jambes.
Dans les antécédents, on trouve : une HTA révélée par des acouphènes, un diabète de type 2 et
une hypercholestérolémie.

Le traitement comporte : un IEC (Fosinopril + Hydrochlorothiazide), un Anti-ischémique
(Trimétazidine), un AAP (Aspirine 75 mg) et un Hypnotique (Lormétazépam).

Le bilan biologique est normal.

L’examen trouve - en plus des phénomènes akathisiques avec sensations de déséquilibre à la
marche - un faciès figé, un pas ralenti avec perte du ballant des bras, une rigidité avec roue
dentée bilatérale aux membres supérieurs. Il n’y a pas de signes en faveur d’une atteinte
périphérique et le reste de l’examen neurologique est normal.

1. Quel est le diagnostic le plus probable ? Sur quels arguments ?

Il s’agit d’un syndrome Parkinsonien car :

 Akinésie : faciès figé et perte du ballant

 Hypertonie extrapyramidale : roue dentée

 Déséquilibre à la marche

2. Quelle en est en l’étiologie ?

L’apparition chez un sujet jeune avec un bilan biologique normal d’un syndrome parkinsonien doit faire rechercher une cause iatrogène.
Ici il s’agit de la Trimétazidine.

3. Quelle sera la conduite thérapeutique ?

L’arrêt de la Trimétazidine sans modifications des autres thérapeutiques, ce qui a permis
la disparition en quelques semaines de toute la symptomatologie. Six mois après M.
EZDANITOFF ne se plaint plus de phénomènes akathisiques et le sommeil est redevenu
pratiquement normal.

LA MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE
ET LES SYNDROMES PARKINSONIENS

I INTRODUCTION

La maladie de parkinson décrite par James Parkinson en 1817 sous le terme de « paralysie
agitante » est la plus fréquente des maladies neurologiques dégénératives après la maladie
d’Alzheimer, la maladie de parkinson représente les _ des syndromes parkinsoniens, elle touche
environ 1% des sujets de plus de 60 ans, 1,25 homme pour une femme, l’âge moyen de début est de 55 ans, plus ou moins 11 ans, l’incidence approximative serait de 17 cas pour 100000 habitants par an, augmentant avec l’âge avec un pic entre 70 et 79 ans. L’origine génétique de la maladie, c'est-à-dire les formes familiales, sont environ de 10% des cas. Plusieurs formes monogéniques ont été identifiées avec des transmissions autosomiques soit récessives soit dominantes (PARK jusqu’à PARK11).

La maladie de parkinson est due à une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la "pars compacta" du Locus Niger avec présence de corps de Lewy. La symptomatologie clinique
n’apparaît qu’après une baisse de 70% de la dopamine au niveau du striatum. L’atteinte est
asymétrique, et le restera pendant toute l’évolution de la maladie.

II SEMIOLOGIE CLINIQUE DU SYNDROME PARKINSONIEN

Poser le diagnostic de maladie de parkinson reste clinique d’où l’importance de la sémiologie.
A - LA TRIADE

- Tremblement

- Hypertonie ou rigidité

- Bradykinésie et akinésie

1) Le tremblement


C’est un tremblement de repos 4 à 8 cycles par seconde, exagéré par l’émotion, la fatigue et la
concentration intellectuelle comme le calcul mental, disparaît ou s’atténue à l’action, disparaît
pendant le sommeil, débute de façon unilatérale au début intermittent puis de plus en plus
constant, touche le membre supérieur, le membre inférieur et la face (lèvres, houppe du menton), il peut manquer dans les formes akinéto-rigides pures. Il peut être associé ou précédé d’un tremblement d’attitude dans 5 à 10 % des cas.

2) Hypertonie

Elle est plastique en tuyau de plomb : résistance constante à l’étirement cédant par à coups d’où le phénomène de la roue dentée, sa recherche doit être sensibilisée par la manoeuvre de froment (pendant sa recherche, on demande au patient d’effectuer un mouvement volontaire de l’autre côté), la rigidité parkinsonienne s’accompagne d’une exagération des réflexes de posture : le raccourcissement passif d’un fléchisseur donne une contraction franche et persistante (se recherche au niveau du jambier antérieur ou du biceps brachial).
L’hypertonie des fléchisseurs rend compte de l’attitude du parkinsonien en flexion, tête, tronc,
membres, il s’agit d’une attitude « du skieur alpin », elle explique aussi le signe de l’oreiller
psychique

3) L’akinésie

Elle se traduit par la difficulté, parfois l’impossibilité d’initier un acte volontaire, une raréfaction
des mouvements réflexes et une perturbation du mouvement automatique, le patient est avare de ses mouvements d’où une lenteur dans l’exécution des gestes.
Le faciès devient figé : faciès du joueur de poker avec anémie.
Akinésie des membres supérieurs lors des mouvements des marionnettes.
Akinésie de la marche qui débute par une perte du ballant d’un bras, puis un ralentissement du
pas avec marche à petits pas et désynchronisation du pas.
L’akinésie intervient dans la micrographie de fin de ligne.
L’akinésie nocturne est responsable de difficultés pour se retourner dans le lit.

B AUTRES SIGNES

1) Instabilité posturale : apparaît dans l’évolution de la maladie et participe de façon importante au handicap, apparaît dans certaines circonstances (passage étroit, monter une échelle, les
escaliers, lors du _ tour rapide ou lors de pratique de certains sports au début de la maladie,
comme le ski, le vélo) il s’agit d’un facteur de risque pour les chutes traumatisantes.

2) Troubles neurovégétatifs
- Hypersialorrhée
- Hypersécrétion sébacée (faciès luisant, faciès pommadé)
- Troubles vasomoteurs
- Hypotension artérielle orthostatique

3) Troubles psychiques

La dépression est très fréquente et peut précéder la survenue de la maladie, à ne pas confondre
avec la pseudo-dépression liée au faciès triste du parkinsonien et de l’akinésie.

4) Autres

Dysarthrie au début de la maladie, légère perte de l’expression ou de la diction avec diminution
du volume de la voix, puis la voix devient monotone avec un débit rapide, avec phénomène de
palilalie et des tachyphémies paroxystiques

- Vivacité des réflexes médians : réflexe nasopalpébral inépuisable
- Présence de réflexes archaïques
* Pollicomentonnier bilatéral
* Palmomentonnier bilatéral
* Polliculomentonnier bilatéral

- Les ROT sont vifs, pas de Babinski.

III PRESENTATIONS CLINIQUES

1/ Maladie de parkinson débutante

a) Tremblement de repos unilatéral : intermittent au début et parfois ressenti comme un tremblement interne par le patient, non visible par l’entourage.

b) Forme akinéto-hypertonique pure, réduction de l’initiative motrice avec lenteur des gestes d’un côté avec réduction unilatérale du ballant d’un bras, une hypertonie unilatérale, une tendance à la micrographie lors de l’écriture.

c) Attention aux formes trompeuses

- Début pseudo-rhumatismal, douleur scapulaire avec ankylose d’une épaule

- Dépression après 60 ans, chez un patient sans antécédent psychiatrique

- Forme unilatérale pseudo-hémiplégique : akinésie très importante d’un hémicorps

2/ Progression de la maladie

Classification de HOEHN et YAAR en 5 stades de gravité, voire annexe

Stade 1 : unilatéralité des symptômes, gêne fonctionnelle discrète

Stade 2 : bilatéralisation des troubles avec persistance de l’asymétrie, le handicap fonctionnel
est patent mais modéré

Stade 3 : phase d’état avec apparition d’instabilité posturale et symptôme invalidant pour la
marche

Stade 4 : perte d’autonomie, besoin d’aide mais garde la possibilité de se tenir debout et se
déplacer avec chutes fréquentes. Perte quasi-totale de l’autonomie.

Stade 5 : perte quasi-totale de l’autonomie

3/ Maladie de parkinson au stade évolué.

A ce stade, on remarque l’importance des troubles moteurs axiaux.
Les fluctuations motrices avec akinésie de fin de dose.
Akinésie du petit matin.
Apparition de dyskinésies de milieu de dose, de début et de fin de dose.
Phénomènes on-off
Dystonie du petit matin
Dystonie en période off.
Apparition d’une démence parkinsonienne chez 20 à 30 % des parkinsoniens, elle survient
quelques années après le début de la maladie avec ralentissement psychique, troubles de la
mémoire, dysfonctionnement frontal, troubles visio-spatiaux, hallucinations vespérales et idées
délirantes.

IV CRITERES EVOLUTIFS EN FAVEUR D’UNE MALADIE DE PARKINSON

⇒ Début unilatéral
⇒ Présence d’un tremblement de repos
⇒ Evolution progressive
⇒ Amélioration signification (supérieure à 70% par la L-DOPA)
⇒ Mouvements choréiques induits par la L-DOPA.
⇒ Sensibilité à la L-DOPA supérieure à 4 ans (lune de miel)
⇒ Durée d’évolution supérieure à 9 ans

Attention pas de présence de signe d’alerte, c'est-à-dire pas de drapeau rouge

Les signes d'alerte devant un syndrome parkinsonien

• Instabilité posturale et chutes fréquentes
• Dysphagie, dysarthrie précoce, syndrome pseudobulbaire
• Dysautonomie sévère et précoce (initiale ou <2ans)>

V SYNDROMES PARKINSONIENS DEGENERATIFS AUTRES QUE LA MALADIE DE PARKINSON Réf François Tisson neurologie n°6 Déc. 1998 1/) Atrophie multisystématisée (AMS) Il s’agit d’une atrophie de plusieurs systèmes regroupant des entités différentes comme l’atrophie au niveau olivo-cérebelleux, l’atrophie striatonigrique, le syndrome de Shy et Drager. Tableau critères consensuels pour le diagnostic d’atrophie multisystématisée (MSA) Minneapolis 2) Syndrome de Steele Richardson Olszewski ou paralysie supranucléaire progressive (PSP), se caractérise par l’hyperextension avec chutes fréquentes et paralysie de l’élévation du regard. Critères d'inclusion Critères d'exclusion Critères en faveur Possible : 1. Début progressif 2. Début après 40 ans 3. Paralysie supranucléaire verticale ou lenteur des saccades verticales et instabilité posturale avec chutes dans la première année 4. absences d'autres maladies pouvant expliquer les troubles indiqués dans les critères d'exclusion Probable :

• 1+2

• 3: paralysie supranucléaire et instabilité posturale avec chutes dans la première année.

• +4 Certain :

• Probable cliniquement et examen neuropathologique typique.

• Encéphalite récente

• Main étrangère, signes sensitifs corticaux , atrophie frontale ou temporo-pariétale

• Hallucinations, délires non iatrogènes.

• Démence corticale type Alzheimer (aphasie, apraxie, agnosie)

• Syndrome cérébelleux précoce ou prédominant.

• Dysautonomie marquée ou précoce

• Syndrome parkinsonien asymétrique sévère

• Anomalies neuroradiologiques structurales.

• Maladie de Whipple confirmée

• Syndrome parkinsonien symétrique et proximal.

• Postures anormales du cou, retrocollis.

• Réponse à la Lévodopa absente ou pauvre.

• Dysphagie et dysarthrie précoces.

• Troubles cognitifs précoces. Tableau ; critères du diagnostic clinique de la maladie de Steele-Richardson (NINDS-SPSP) 3) Dégénérescence cortico-basale : très rare Syndrome akinéto-hypertonique unilatéral Contracture et dystonie en flexion Des signes corticaux avec notamment une apraxie et des troubles sensitifs pariétaux Critères d'inclusion Critères d'exclusion

• Histoire chronique progressive

• Début asymétrique (parole, dyspraxie, dysphasie inclus)

• Troubles des fonctions supérieures avec soit : a. Apraxie idéomotrice b. Troubles sensitifs corticaux c. Membre étranger

• Trouble du mouvement avec syndrome akinéto-rigide résistant à la L Dopa avec soit : a. Posture dystonique du membre b. Myoclonies focales réflexes ou spontanées

• Réponse à la L-Dopa (autre qu'aggravation légère à l'arrêt)

• Tremblement de repos parkinsonien typique

• Dysautonomie sévère incluant hypotension posturale symptomatique, incontinence urinaire ou fécale, constipation avec fécalome répétés.

• Présentation de troubles cognitifs autre qu'une apraxie ou des troubles de la parole et du langage.

• Présence de démence (DSM IV) alors que le patient est encore ambulatoire Proposition de critères du diagnostic clinique de dégénérescence cortico-basale 4) Démence à corps de Lewy (DCL) Début soit par une démence soit par un syndrome parkinsonien puis association des deux avec hallucinations précoces et sensibilité aux neuroleptiques 1. Requis Détérioration cognitive progressive suffisante pour interférer avec une activité sociale ou professionnelle normale. Des troubles prédominants et persistants de la mémoire peuvent manquer au début mais habituels avec l'évolution. Des déficits aux tests d'attention et des performances frontales sous-corticales et visuospatiales peuvent être particulièrement marqués. 2. Deux des signes cardinaux pour le diagnostic de forme probable, un pour une forme possible

• Cognition fluctuante avec variations prononcées dans l'attention et éveil comportemental

• Hallucinations récurrentes habituellement bien systématisées et détaillées 3. Arguments en faveur

• Chutes répétées

• Syncope

• Perte de conscience transitoire

• Sensibilité aux neuroleptiques

• Délire systématisé

• Hallucinations d'autres modalités

4. Critères d'élimination

• AVC : signes focaux ou imagerie

• Maladie générale ou cérébrale pouvant expliquer le tableau clinique.

• Consensus sur les critères du diagnostic clinique du consortium sur la démence à Corps de Lewy

VI AUTRES ETIOLOGIES DU SYNDROME PARKINSONIEN

1) Toxiques - Intoxication grave au monoxyde de carbone (CO) - Intoxication au manganèse Les médicaments (iatrogènes) - Les neuroleptiques classiques - Les neuroleptiques cachés - Antiémétiques (Métopinazine, Métoclopramide) - Traitement des bouffées de chaleur (Véralipride) - Hypnotiques (Mépromabate-Acéprométazine, Clorazépate-Acéprométazine- Acépromazine) - - Autres médicaments calcium bloqueur : Fluazirine - Antiépileptique : Valproate de Na - Thymorégulateurs : Divalproate de Na et sels de Lithium. - Autres : Trimétazidine - Autres toxiques MPTP, il s’agit d’un produit retrouvé comme impureté dans l’héroïne touche les sujets toxicomanes jeunes.

2) Maladie métabolique : maladie de Wilson Sujet jeune, antécédent d’atteinte hépatique, antécédent psychiatrique, en plus du syndrome de parkinson, il existe des dystonies.

3) Vasculaire : parkinsonisme du syndrome pseudo bulbaire dans l’état lacunaire

4) Traumatique maladie des boxeurs (Mohamed Ali)

5) Tumorale : tumeur du 3ème ventricule, tumeur frontale

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON AU CABINET DU GÉNÉRALISTE Atelier 2 : ÉVOLUTION ET MÉDICAMENTS DE LA MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE FORMATEURS : Docteurs Isabelle BONNET, Kamel MASMOUDI, Marc ALBERGE et André LECAREUX SOMMAIRE Pour le lecteur pressé Page 28 Correction du test 29 Cas clinique N° 6 30 QROC : références DOROSZ® 2007 32 Traitements de la MPI 35 L-Dopa 35 Agonistes dopaminergiques 36 ICOMT 37 IMAO B 39 Adamantanes 41 Anticholinergiques 42 Rappel des messages 28 POUR LE LECTEUR PRESSÉ Par définition, une maladie de parkinson idiopathique doit répondre au traitement par la L-Dopa et cette bonne sensibilité va durer quelques années, il s’agit de la lune de miel. Concernant la L-Dopa, il faut limiter la compétition avec le bol alimentaire qui peut favoriser sa dégradation en Dopamine qui, elle, ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Devant un syndrome parkinsonien induit par un neuroleptique, il faut rediscuter de l’indication de ce dernier, si l’indication de la poursuite du neuroleptique est posée, on utilisera alors un anticholinergique ; la L-Dopa n’agit pas car le récepteur D2 striatal est occupé par le neuroleptique. Les ICOMT doivent êtres prescrits simultanément à la L-Dopa, car ils ne passent pas seuls la barrière hémato-encéphalique. Mais ils augmentent au niveau cérébral la biodisponibilité de la Dopamine en bloquant sa dégradation. L’adénome de prostate et le glaucome à angle fermé sont des contre-indications des anticholinergique mais même en dehors de ces deux situations, l’utilisation de cette famille n’est pas bien tolérée après 70 ans, car les troubles psychiques avec confusion et hallucinations sont fréquents. Après quelques années d’utilisation sans problème du Pergolide, agoniste ergoté, des cas d’atteinte des valves cardiaques ont été décrites liée à des doses cumulées importantes. TEST 2 Affirmations VRAI FAUX NSP Les Inhibiteurs de la Cathéchol-O-Méthyl Transférase (ICOMT) doivent être prescrits simultanément à la L-Dopa. X La maladie de Parkinson est due à une dégénérescence des neurones dopaminergiques du Locus Niger. X Une dépression chez un patient de 60 ans sans antécédents psychiatriques doit faire rechercher une maladie de Parkinson. X Il est intéressant de prescrire la L-Dopa au cours du repas. X Les anti-cholinergiques sont bien tolérés chez le sujet âgé s’il ne souffre pas de Glaucome ou d’adénome prostatique. X Le Pergolide (agoniste dopaminergique ergoté) peut être responsable de lésion des valves cardiaques. X Un syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques peut être traité par la L-Dopa. X La maladie de Parkinson est significativement améliorée pendant plusieurs années par la L-Dopa. X CAS

CLINIQUE N°6 M. Isidore BOULLU, marbrier de 72 ans (retraité à 70 ans) sans antécédents particuliers, en dehors d’une dépression traitée par un Tricyclique et un Hypnotique depuis un an (il n’a jamais pu réparer une marche du Château de Moulinsart). Il vous consulte alors que son humeur s’est nettement améliorée, mais se sent fatigué et souffre de son épaule droite. Madame BOULLU le trouve vieilli depuis sa retraite. Elle le trouve beaucoup moins dynamique et d’avantage « rhumatisant » (elle doit l’aider pour se relever du fauteuil ou se retourner dans son lit). Il ne monte plus les escaliers ( !...) comme d’habitude et ressent le besoin de « se tenir », il a aussi parfois un tremblement du menton quand il regarde la télévision.

1. Quels sont les éléments de l’énoncé qui peuvent vous faire évoquer un syndrome parkinsonien ?

a) Une dépression après 60 ans chez un patient sans antécédents psychiatriques peut précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson. Parfois il s’agit d’une pseudo-dépression du fait de la présence d’un faciès figé (triste ?), d’une asthénie et d’une akinésie.

b) Une douleur de l’épaule : la pseudo périarthrite scapulo-humérale est secondaire à l’akinésie (une articulation qui ne travaille pas devient douloureuse !).

c) L’akinésie qui entraîne une difficulté pour se retourner dans le lit avec demande d’aide. d) Tremblement de repos de la houppe du menton.

2. Comment allez-vous chercher ces éléments par l’examen clinique ?

a) On va rechercher un syndrome akinéto-hypertonique :

 Faciès figé, ralentissement du pas, perte du ballant d’un bras, akinésie des membres supérieurs (mouvement des marionnettes)

 Rechercher une hypertonie, avec renforcement du tonus en tuyau de plomb et le phénomène de la roue dentée, sensibilisée par la manoeuvre de Froment.

b) Rechercher un tremblement par l’épreuve du calcul mental.

3. L’hypnotique en question est une Phénothiazine associée (Acéprométazine + Acépromazine + Clorazépate dipotassique). Qu’allez-vous faire ?

Les Phénothiazines sont des hypnotiques de la famille des neuroleptiques « cachés ». Ils doivent être arrêtés car ils peuvent provoquer l’apparition d’un syndrome parkinsonien ou aggraver une maladie idiopathique, de plus leur maintien contrariera la bonne action de la L-Dopa. L’arrêt de la Phénothiazine ne l’améliore que partiellement et, 6 mois après, les signes sont toujours présents.

4. Quel diagnostic peut-on évoquer ? Quel en sera le traitement ?

 À l’évidence l’arrêt de la Phénothiazine n’apporte qu’une amélioration modérée et transitoire de la symptomatologie.

 Il s’agissait d’un facteur aggravant d’une maladie de Parkinson et le caractère asymétrique du tableau plaide en faveur d’une Maladie de Parkinson idiopathique.

 Étant donné l’âge du patient (> 70 ans) un test d’introduction de la L-Dopa est indiqué. On évitera la prise au cours des repas en raison d’une compétition avec le bol alimentaire.

 La bonne réponse confirmera le diagnostic de Maladie de Parkinson idiopathique
Q.R.O.C. : ci-dessous quelques références tirées du DOROSZ® 2007

1. Citer au moins une molécule de chaque famille médicamenteuse recommandée dans le
traitement de la MPI et leurs indications :

-> L-Dopa : formes akinéto-hypertoniques et sujets âgés, ou dont l’activité nécessite une
correction maximale de leurs troubles.

-> IMAO : en monothérapie au début de l’affection (permet de retarder le recours à la LDopa) ; ou en association à la L-Dopa afin de renforcer son action et diminuer ainsi sa posologie.

-> COMT (Entacapone) : adjuvant de la L-Dopa en cas d’akinésie de fin de dose.

-> Agonistes dopaminergiques :

Pergolide : en association à la L-Dopa en cas de fluctuation de ses effets, ou de mouvements
anormaux involontaires.

Lisuride : en association précoce ou tardive à la L-Dopa.

Bromocriptine, Ropinirole et Pramipexole monothérapie de 1e intention (pour différer la mise
sous L-Dopa) ou en association avec la L-Dopa.

Apomorphine injectable : traitement d’appoint des fluctuations sévères d’activité de la L-Dopa.

Piribédil : formes débutantes ou en association à la L-Dopa.

-> Adamantanes :

Amantadine : formes débutantes akinéto-hypertoniques ne justifiant pas encore la L-Dopa, ou
en association avec celle-ci.

-> Anticholinergiques (Trihexyphénidyle, Tropatépine et Bipéridène) : formes trémulantes
pures ou accompagnées d’hypersialorrhée et en traitement adjuvant de la L-Dopa, ou des
agonistes dopaminergiques + SP des neuroleptiques.

2. Citer les CI et effets indésirables des médicaments ci-dessous :

- Anticholinergiques :

CI absolues : Risque de glaucome par fermeture de l’angle et risque de rétention urinaire par obstacle urétro-prostatique, iléus paralytique, achalasie, spasmes de l’oesophage ;
cardiopathies décompensées, détérioration intellectuelle, sujets de plus de 70 ans.

Principaux effets indésirables : effets atropiniques (tachycardie…), agitation, confusion mentale, hallucinations, dépression respiratoire.

- Agonistes dopaminergiques :

CI absolues (par molécules) :

Pergolide : hypersensibilité au Pergolide ou à d’autres alcaloïdes de l’ergot de seigle ; certaines
associations ; grossesse et allaitement.

Lisuride : insuffisance coronarienne, troubles circulatoires artériels sévères ; troubles
psychiques sévères et/ou antécédents psychiatriques.

Bromocriptine : hypersensibilité à la bromocriptine ou à d’autres alcaloïdes de l’ergot de seigle ;
hypertension gravidique ou du post-partum, insuffisance coronarienne ; troubles psychiques
sévères et/ou antécédents psychiatriques.

Ropinirole : hypersensibilité connue au Ropinirole ; insuffisance rénale sévère ; insuffisance
hépatique ; grossesse et allaitement.

Pramipexole : hypersensibilité connue au Pramipexole ou à l’un des excipients ; grossesse et
allaitement.

Apomorphine injectable : insuffisance hépatique ; déficit intellectuel, confusion mentale,
manifestations psychotiques ; allergie au produit (sulfites).

Principaux effets indésirables :

Nausées, vomissements, dyskinésies, variations tensionnelles et troubles psychiques. Fibrose
pleuro-pulmonaire, rétro-péritonéale et valvulaires propre au Pergolide.

3. Citer les complications motrices d’un traitement par la L-Dopa :

Mouvements anormaux involontaires tardifs fréquents (50 % des cas après 5 ans).

Dystonies de fin de dose : crampes douloureuses.

Dyskinésies de milieu de dose : mouvements choréiques des extrémités, voire cervico-faciaux.

Les médicaments de la MPI : L-Dopa

Généralités :

Pierre angulaire de la prise en charge.

Médicament le plus puissant pour l'amélioration des troubles moteurs.

La dopa-sensibilité est un critère du diagnostic positif de MPI.

Pharmacocinétique :

Absorption rapide de la L-Dopa au niveau du tube digestif.

Transformation en dopamine sous l'action de la dopadécarboxylase périphérique.
Une faible quantité de L-Dopa ingérée franchit la barrière hémato-encéphalique pour être
transformée en dopamine grâce à la dopadécarboxylase centrale.
Indications : MPI à tous les stades.

Produits :

Lévodopa + Carbidopa et Lévodopa + Bensérazide (cf. tableau plus loin).

Associent de la L-Dopa et un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique qui permet de
minimiser les effets périphériques digestifs et hypotensifs de la dopamine.
Modalités de prescription :

Cibler la dose minimale efficace. A distance des repas.
Fourchette comprise entre 50 mg 3 fois par jour et 2 g (avec alors généralement 5 à 6 prises).
Effets secondaires et contre-indications : cf. tableau 1 plus loin.
Cas particulier des fluctuations motrices : Complications de la maladie liées au traitement par
L-Dopa, associent blocages moteurs, dystonie et dyskinésies.

Les médicaments de la MPI : Agonistes dopaminergiques

Généralités :

Action directe sur les récepteurs à la dopamine sans devoir être captés ou transformée
par les cellules nerveuses.
Effet moins puissant et moins durable à terme que celui de la L-Dopa.
Effets secondaires plus marqués que ceux de la L-Dopa.
Intérêt : durée de vie plus longue que celle de la L-Dopa : permet d'éviter une stimulation
pulsatile des neurones dopaminergiques et de retarder les fluctuations motrices.
Deux formes : les ergotés et les non ergotés.
Indications :
Traitement de première intention en monothérapie pour différer le traitement par L-Dopa.
Association à la L-Dopa en cours de l'évolution de la maladie, en cas d'effet insuffisant ou
d'apparition de fluctuations.
Attention au risque de troubles psychiques chez le sujet âgé.
Produits et modalités de prescription : cf. tableau 2 et 3 plus loin.
Effets secondaires et contre-indications : cf. tableau plus loin.
Garder en tête le risque de fibrose et de valvulopathie des agonistes ergotés qui font
préférer la prescription d'agonistes non ergotés en première intention.

Les Médicaments de la MPI : ICOMT
Généralités :

Produisent l'inhibition d'enzymes responsables de la destruction de la L-Dopa.

Participent à stabiliser les taux sanguins de L-Dopa.

Utilisés uniquement en association avec la L-Dopa : ils augmentent sa biodisponibilité.

Indications : fluctuations motrices de fin de dose, en association à la L-Dopa.

Produits :

Entacapone 200 mg et Tolcapone.

Le Tolcapone expose à des effets secondaires hépatiques graves et ne doit pas être utilisé
en première intention (si prescrit, la surveillance est très lourde).

Car particulier de l’association : Lévodopa (50 – 100 - 150 mg) + Carbidopa (12,5 – 25 - 37,5
mg) + Entacapone (200 mg).

Modalités de prescription :

1 comprimé par prise de L-Dopa.
Maximum 6 comprimés par jour.

Principaux effets secondaires : souvent d'intensité légère à modérée

- Dyskinésies (réduire les doses de L-Dopa).
- Troubles digestifs : diarrhée en particulier.
- Coloration brun-rouge des urines : bénin mais prévenir le patient.
- Possibles troubles psychiatriques : confusion, hallucinations, insomnie.
- Possible aggravation paradoxale du syndrome parkinsonien.
- Possibles vertiges.
- Rares anomalies des tests hépatiques avec l’Entacapone.

- Somnolence et accès de sommeil en association à la L-Dopa.
Contre-indications :

Allergie, insuffisance hépatique, phéochromocytome.

Association à certains IMAO non sélectifs.

Association possible à la Sélégiline dont la posologie ne doit pas dépasser 10 mg.
Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.

Les médicaments de la MPI :
Inhibiteurs spécifiques de la monoamine-oxydase B ou IMAO B

Généralités :

Bloquent une enzyme impliquée dans la dégradation de la dopamine.
Permettent d'augmenter la quantité de dopamine disponible pour le cerveau.
Peuvent prolonger l'effet de la L-Dopa.

Indications :

Monothérapie des formes débutantes et modérées de MPI du sujet jeune ; en association à
la L-Dopa : peut renforcer son action et prolonger son efficacité.

Produits :

Sélégiline 5 mg.
Chlorhydrate de sélégiline comprimés à 1,25 mg.
Modalités de prescription :
Sélégiline : 5 à 10 mg par jour en une prise.
Chlorhydrate de sélégiline : 1 comprimé le matin à jeun, attendre 5 minutes pour boire,
manger ou fumer.

En attente : Rasagiline.

Principaux effets secondaires :

Sélégiline seule : troubles du rythme cardiaque (bradycardie, BAV, troubles du rythme
supraventriculaire), sécheresse buccale, étourdissements, insomnie.

Sélégiline associée à la L-Dopa : renforcement des effets secondaires de la dopathérapie.
Chlorhydrate de sélégiline : nausées, hypotension, confusion, tremblements, maux de gorge,
insomnie, hallucinations, étourdissements. Plus grave : dépression, douleurs thoraciques,
myopathie, hypotension artérielle et diarrhée.

Chlorhydrate de sélégiline associé à la L-Dopa : potentialisation des effets secondaires de
la dopathérapie.

Contre-indications :
Hypersensibilité.
Sérotoninergiques (exemples : Triptans).
Opioïdes et Inhibiteurs sélectifs de la Recapture de la Sérotonine.
En association avec la L-Dopa : angor, troubles du rythme récent, glaucome à angle fermé,
hypertension artérielle, hyperthyroïdie, démence, phéochromocytome, adénome prostatique avec rétention urinaire résiduelle.

Les Médicaments de la MPI : Adamantanes

Généralités :

Intérêt : faible action de type dopaminergique et effet anti-glutamate qui explique en
partie son action sur les mouvements involontaires liés à la dopathérapie.

Indications : MPI au stade des complications motrices avec dyskinésies.

Produit : Amantadine (cp à 100 mg).

Modalités de prescription : 2 à 3 comprimés par jour, la dernière prise avant 16 heures.

Principaux effets secondaires :
Insomnie, nervosité, vertiges.

Hallucinations, confusion.

Sécheresse de bouche, hypotension orthostatique, céphalées.
OEdèmes des membres inférieurs dans le traitement prolongé.
Contre-indications : Hypersensibilité.

Les Médicaments de la MPI : Anticholinergiques
Généralités :
Efficaces essentiellement sur le tremblement et peu ou pas sur le syndrome akinéto rigide.
Utilisation limitée par les effets secondaires.
Indications :
Forme tremblante de MPI du sujet jeune.
Produits :
Trihexyphénidyle : comprimés à 2 mg ou 5 mg et solution buvable.
Trihexyphénidyle LP : gélules à 2 mg et 5 mg.
Modalités de prescription : 4 à 15 mg pour la forme comprimé par jour en 2 à 3 prises ; ou 4 à
15, voire 20 mg pour la forme LP en une prise.
Augmentation lente des posologies.
Principaux effets secondaires :
Effets atropiniques : sécheresse buccale, troubles d'accommodation, hypertonie oculaire,
troubles mictionnels, constipation voire iléus paralytique.
Hallucinations et confusion mentale chez les sujets âgés.
Contre-indications :
Glaucome par fermeture de l'angle.
Troubles urétro-prostatiques.
Cardiopathie décompensée.
Allergie.
Intolérance au gluten pour la forme comprimés 2 et 5 mg.

RAPPEL DES MESSAGES
ATELIER 1 :

Le diagnostic positif d’un SP est clinique, posé sur une triade (non obligatoirement
complète) associant tremblement de repos, akinésie et rigidité.
Tout SP chez un patient de moins de 40 ans impose la recherche d’une maladie de
Wilson.
Devant tout SP, il faut éliminer en première intention une cause iatrogène.

ATELIER 2 :
La L-Dopa a fait la preuve de son efficacité sur la triade symptomatique de la MPI et cette sensibilité de la MPI à la dopathérapie en fait un critère de diagnostic positif de forte valeur prédictive positive.

Tous les agonistes dopaminergiques partagent les mêmes effets secondaires psychiatriques qui les font déconseiller chez les parkinsoniens âgés.

Les ICOMT doivent être prescrits simultanément à la L-Dopa pour augmenter la biodisponibilité de la Dopamine au niveau cérébral.

.................................................................

MINISTERIO DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL:

¿QUIÉN MIENTE SOBRE EL AGREAL EN ESPAÑA?

USTEDES.

LABORATORIOS SANOFI AVENTIS:

¿QUIENES MIENTEN SOBRE EL AGREAL EN ESPAÑA?

USTEDES.

SEÑORES "CATEDRÁTICOS" QUE DEFIENDEN "LO INDEFENDIBLE" SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA:

QUIENES MIENTEN?

USTEDES DRES.:

AYUSO-DR-ALVAREZ-DR-LABORDA-DRA. FERNANDEZ- DR. SANCHEZ etc.

AQUI EN ESE ESTUDIO DE LOS DRES.:

Docteurs Isabelle BONNET, Kamel MASMOUDI, Marc ALBERGE et André
LECAREUX.

NO SOLO DRES. CATEDRÁTICOS ESPAÑOLES QUE DEFIENDEN AL MINISTERIO DE SANIDAD Y POLITICA SOCIAL, COMO A LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS:

PUEDEN (AUNQUE SABEMOS QUE LO SABEN) NO SOLO ESTUDIAR Y VER LO QUE NOS HA PRODUCIDO EL "AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA" SINO DE OTROS MEDICAMENTOS.

CATEDRÁTICOS :

¿DE QUÉ ?

DE MENTIR Y MENTIR.

SI DICEN LA VERDAD SOBRE EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA.

¿LES PUEDEN COSTAR LA CÁTEDRA?

O LES QUITAN ?

"LAS DONACIONES" ?

México: Ratifica Cofepris orden de retirar medicamentos con "Sibutramina"

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La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) ratificó ante los laboratorios nacionales y multinacionales que fabrican y comercializan medicamentos con "Sibutramina", la orden de retirarlos del mercado mexicano y proceder a su destrucción.

Tras una reunión sostenida con los fabricantes de productos con Sibutramina, la dependencia solicitó a las autoridades federales detener las importaciones y exportaciones de esta sustancia y solicitó la cancelación de protocolos de investigación donde se use Sibutramina.

Al respecto, al Cofepris señala que a partir de ahora verificará no sólo la cancelación de las ventas, sino también la destrucción de los medicamentos que contengan este principio activo.

Luego del llamado que hiciera el pasado 9 de agosto, la dependencia ratifica esta decisión toda vez que, señala, el consumo de estas sustancias contenida en productos para bajar de peso como Obectiv o Redumed constituyen un riesgo a la salud mayor que el beneficio.

Detalló que esta decisión se tomó luego de evaluar el perfil de seguridad de los medicamentos con Sibutramina, valoración que inició desde el pasado enero y que fue realizada por el comité interno de evaluación, y del área de farmacovigilancia, de la Cofepris:

Esta evaluación incluyó el análisis de reacciones adversas notificadas al Centro Nacional de Farmacovigilancia antes y después del comunicado del 12 febrero donde se pedía a la población notificar posibles efectos adversos, observándose un aumento en notificaciones de taquicardia, hipertensión, sincope, arritmia, edema, opresión torácica e hipotensión, infarto agudo al miocardio y otro como edema cerebral.

Se tomó tras conocer el resultado de seguimiento de seis años a más de 10 mil pacientes que consumían estas sustancias, donde se observa un incremento de riesgo vascular del 16 por ciento con el consumo de Sibutramina, aunado a que la baja de peso con el producto en un periodo prolongado no es tan significativo.

Después de allegarse de información, de iniciativas de otras agencias reguladoras de medicamentos, se llegó a la conclusión de que el perfil de seguridad de la Sibutramina no es aceptable; es decir, que el balance beneficio/riesgo para el producto es negativo.

Por ello, todas las presentaciones de este producto deberán ser destruidas, entre ellas Affilare, Obectiv, Gea Sandoz, Yeduc Sbl, Adelseril, Redumed, Tramicell, Randism, Tramentel, Raductil y Adelvag, entre otros nombres comerciales.

LA VIDA DE UN SER HUMANO "NO TIENE PRECIO" PERO SI SE PRODUCE ¿VALE SOLO 15.000 EUROS? CONDENAN A SACYL A .......

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LEÓN Tribunales

Sacyl obligado a indemnizar a los hijos de un fallecido por dañar sus riñones.

Sacyl debe pagar 15.000 euros a los cinco hijos del paciente.

Europa Press León

El Tribunal Superior de Justicia de Castilla y León ha dictado Sentencia que establece que Sacyl debe indemnizar con 15.000 euros a los cinco hijos de un paciente fallecido en León en 2003 tras ser tratado con gentamicina, un medicamento que le causó fallo renal unos días antes de su muerte definitiva por un fallo multiorgánico.

Según han informado fuentes de la asociación Defensor del Paciente, que gestionó las acciones judiciales de la familia del fallecido, el tratamiento escogido por el Servicio de Cirugía Plástica del Hospital de León, donde el paciente había sido sometido a una cirugía de fractura abierta de tibia y peroné, fue de "dudosa elección".

Además, el texto legal recoge que el antibiótico, que el perito de la parte recurrente consideraba "claramente inadecuado" habría requerido una monitorización de la función renal del paciente, A.M.B.A, de 71 años en el momento del fallecimiento; debido a que tenía antecedentes de insuficiencia en estos órganos.

A.M.B.A, ingresó en el Hospital de León el día 15 de septiembre de 2003, para la realización de cirugía de fractura abierta de tibia y peroné que sufrió en una caída casual cinco meses antes en su domicilio, y que no había llegado a cerrar tras los primeros tratamientos médicos recibidos. Unos años antes, en 1999, se le había colocado una prótesis de rodilla.

Desde su ingreso, el paciente recibió tratamiento con gentamicina, un medicamento que según la Asociación Defensor del Paciente tiene "conocidos y graves efectos nefrotóxicos". Sin embargo, el paciente no fue monitorizado pese a que presentaba antecedentes de insuficiencia renal del mencionado paciente.

Durante los primeros cuatro días y hasta su ingreso en UCI por el deterioro en su estado de salud el día 19 de septiembre, el paciente estuvo recibiendo tratamiento con gentramicina y al no estar monitorizado fue imposible ver que A. M. no estaba eliminando la sustancia, por lo que su función renal se encontraba deteriorada a consecuencia de los altos concentrados del componente.

Finalmente, el hombre falleció el día 24 de octubre de 2003 por un fallo multiorgánico, si bien el Alto Tribunal considera que el fallo renal fue una "con-causa" que contribuyó al fatal desenlace. Cinco hijos del paciente presentaron una reclamación de responsabilidad patrimonial, resuelta tácitamente por la Consejería de Sanidad; y a posteriori plantearon el recurso contencioso-administrativo que ha derivado en la sentencia.

Así, la sentencia del TSJ aplica el criterio de la pérdida de oportunidad terapéutica, considera que la posibilidad de que si la Administración sanitaria hubiera actuado de otra manera, el paciente habría tenido la oportunidad de obtener un resultado distinto y más favorable para su vida o integridad física. "Un tratamiento diferente, dice la sentencia, habría evitado el resultado finalmente acaecido, o habría ampliado la posibilidad de obtener un resultado satisfactorio", han señalado desde la Asociación.

Por ello, el texto legal, ante el cual cabe recurso de casación, interpreta que, al concurrir otras con-causas distintas a la nefrotoxicidad denunciada, procede aplicar un porcentaje del 30 por ciento sobre la cuantía que los demandantes reclamaban en el recurso. Finalmente, cada uno de los cinco hijos de A.M. recibirá una indemnización de 3.000 euros.

AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA: "SON 49 FOLIOS" INCLUIDO LO DE ESPAÑA ¿SEGUIMOS EXPONIENDO EL PORQUÉ NO SE RECONOCE LA VERDAD "NO SOLO EN ESPAÑA"……. 3

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Por último, las dos partes de la concentración provienen de países con diferentes orígenes legales, tras la definición en La Porta et al. (1998). Sin embargo, las dos partes de la concentración provienen de países con similares características institucionales, el desarrollo económico, y los mercados financieros. Por otra parte, tanto Francia como Alemania son miembros de la Unión Europea y el Sistema Monetario Europeo. Por lo tanto, algunos aspectos del trato que suelen pertinentes en otros las fusiones transfronterizas no son difíciles aquí: combinación de los diferentes mercados, las consideraciones de tipo de cambio, y el domicilio de la empresa de nueva creación. Sin embargo, una de las mayores dificultades en la operación fue la integración de las culturas de gestión en las dos empresas.

El caso es un buen ejemplo de una fusión en la que el diseño de reglas de gobierno facilita la integración de las dos culturas empresariales diferentes.

Aventis es legalmente una empresa francesa. En este trabajo se muestra que, a pesar de la nacionalidad de Aventis, su estructura de gobierno corporativo combina los sistemas de gobierno corporativo de Hoechst y Rhône-Poulenc. De hecho, Aventis prestado algunas de las características del sistema de gobierno que se Hoechst más estrictas para proteger a los inversores que las disposiciones correspondientes de la Región Rhône-Poulenc de gobierno corporativo código. Curiosamente, el documento que ambas empresas operaban bajo estrictas reglas de gobierno corporativo que las dictadas por sus respectivas leyes empresariales nacionales. Gestión empresarial de Aventis, a su vez, fue diseñado combinando, no las leyes nacionales de las empresas en ambos países, los sistemas de forma predeterminada, pero
las normas más estrictas de las dos empresas.

Finally, the two merging parties come from countries with different legal origins, following the definition in La Porta et al. (1998). However, the two merging parties come from countries with similar institutional characteristics, economic development, and financial markets. Furthermore, both France and Germany are members of the European Union and the European Monetary System. Thus, some aspects of the deal that are usually relevant in other cross-border mergers are not challenging here: combination of different markets, exchange rate considerations, and the domicile of the newly created firm. However, one of the major difficulties in the deal was the integration of the managerial cultures in the two firms.
The case is a good example of a merger where the design of governance rules facilitated the integration of the two different managerial cultures.
Aventis is legally a French corporation. In this paper we show that, despite the nationality of Aventis, its corporate governance structure combines the corporate governance systems of Hoechst and Rhône-Poulenc. Indeed, Aventis borrowed some features of the Hoechst governance system that were more protective to investors than the respective provisions in the Rhône-Poulenc corporate governance code. Interestingly, we document that both companies operated under stricter corporate governance rules than the ones dictated by their respective national corporate laws. Aventis’ corporate governance in turn, was designed combining, not the national corporate laws in both countries—the systems by default—but the stricter rules of the two companies.

En especial, estudio de dos características principales del código de Aventis de gobierno corporativo: la organización de la Junta de Directores, y la estructura y funcionamiento de las reuniones de los accionistas.

Con respecto a la Junta de Directores, se describe la gestión empresarial de dos niveles al estilo alemán estructura adoptada por Aventis. Se compone de un Consejo de Supervisión de los directores independientes elegidos por los accionistas y un consejo de administración de los altos ejecutivos seleccionados por el Consejo de Vigilancia. La estructura de dos niveles permite la supervisión de la gestión de los representantes de los accionistas y empleados. Coherente con el modelo alemán, el Consejo de Administración deberá elaborar un informe anual de gestión en el de la empresa. En la reunión anual de accionistas, el Consejo de Vigilancia debe comentar tanto, la gestión de informes y estados financieros. Sin embargo, Aventis toma de Rhône-Poulenc algunos otras características de la Junta los accionistas que favorecen la relación con los de Hoechst: consejo más tamaño, menos empleados en el Consejo, y el requisito de que los miembros de la Junta que debes tener al menos un participación en la empresa.

Con respecto al funcionamiento de las juntas de accionistas, nos encontramos con que tanto Rhône-Poulenc y Hoechst fueron muy similares antes de la fusión. Aventis. Sin embargo, en vez de la combinación de los dos estructuras, Aventis introdujo nuevas disposiciones que la mejora de la estructura de gobierno de la fusión de ambas las empresas. Por ejemplo, mientras que Rhône-Poulenc y Hoechst requieren un depósito de acciones dentro de los cinco y siete días antes de la reunión, respectivamente, Aventis reduce ese período a sólo tres días.

Por último, con respecto a la protección de los accionistas, el punto de partida es que Aventis es una empresa formada bajo las leyes de Francia. Debido a que la partes de la concentración eran entidades multinacionales, los niveles de protección de los acreedores y el Estado de Derecho en Aventis están determinadas por los tribunales del país en el que activos de la empresa se encuentran. Por otra parte, debido a que ambos Rhône-Poulenc y Hoechst había comercio de ADR en los mercados de EE.UU., los asuntos relativos a las operaciones con acciones de Aventis ordinarias o de acciones de depósito estadounidenses son justiciables en los tribunales de los mercados en los que el comercio se produce (Francia, Alemania y EE.UU.) Acreedor asuntos y las cuestiones operativas en general, son exigibles por los tribunales en las distintas jurisdicciones en las que surgen las demandas, o en los que el acusado se encuentra. Con respecto a la responsabilidad de los administradores a los accionistas o a la sociedad, estos asuntos están sujetos a resolución dictada por los tribunales de Francia, independientemente de la ubicación de los accionistas. Por lo tanto, determinar el defecto del sistema jurídico aplicable a los accionistas materia de protección es una cuestión más directa y enfocada a tratar.


We specifically study two main characteristics of the Aventis code of corporate governance: the
organization of the Board of Directors, and the structure and functioning of the shareholder meetings.
With respect to the Board of Directors, we describe the two-tiered German-style corporate governance structure adopted by Aventis. It consists of a Supervisory Board of independent directors elected by shareholders and a Management Board of top executives selected by the Supervisory Board. The two-tier structure permits oversight of management by representatives of shareholders and employees. Consistent with the German model, the Management Board must prepare an annual management report on the company. At the annual shareholders’ meeting, the Supervisory Board must comment on both, the management report and financial statements. However, Aventis borrows from Rhône-Poulenc some other characteristics of the Board which favor shareholders relative to those in Hoechst: a smaller Board size, fewer employees on the Board, and the requirement that Board members must own at least one
share in the company.

With respect to the functioning of the shareholder meetings, we find that both Rhône-Poulenc
and Hoechst were very similar prior to the merger. Aventis. However, rather than combining the two structures, Aventis introduced new provisions that improved the governance structure of both merging companies. For instance, while Rhône-Poulenc and Hoechst require a deposit of shares within five and seven days prior to the meeting respectively, Aventis reduces such period to only three days.

Finally, with respect to shareholder protection, the starting point is that Aventis is a corporation formed under the laws of France. Because the merging parties were multinational entities, the levels of creditor protection and rule of law in Aventis are determined by the courts of the country where the corporate assets are located. Moreover, because both Rhône-Poulenc and Hoechst had ADRs trading in U.S. markets, matters relating to trading in Aventis ordinary shares or American Depository Shares are justiciable in the courts of the markets in which trading occurs (France, Germany, and the U.S.) Creditor matters and operational matters generally are justiciable by courts in the various jurisdictions in which the claims arise, or in which the defendant is located. With respect to director liability to shareholders or to the corporation, such matters are subject to adjudication by the courts of France, irrespective of the location of the shareholders. Therefore, determining the default legal system applicable to shareholder protection matters is a more direct and focused issue to be addressed.

3. Las partes de la concentración

3.1. Hoechst AG

Después de una larga historia, moderna Hoechst renació como un producto químico industrial y la compañía de tintes en Diciembre de 1951. Durante los próximos 40 años Hoechst convertido en un producto químico en todo el mundo y ciencias de la vida empresa a través de crecimiento orgánico y acquisitions.4 En 1994, a raíz de una estratégica global revisión, Hoechst reorganizó como una sociedad de cartera y cambió su enfoque exclusivamente a la vida sciences.5
Este cambio organizativo y estratégico permitió Hoechst a "promover la iniciativa empresarial y rendición de cuentas, así como para facilitar la venta de actividades no esenciales. "6 Hoechst implementado el estrategia a través de una serie de adquisiciones y empresas conjuntas en la década de 1990.
En el momento de la fusión, Hoechst tenía siete negocios principales. Entre ellos Hoechst Marion Roussel (HMR), AgrEvo, veterinario de recursos humanos, Dade Behring, Centeon, Celanese (con químicos varios más pequeños empresas), y Messer. HMR, el grupo farmacéutico, los medicamentos desarrollados en una variedad de terapéuticas areas.7 AgrEvo, un emprendimiento conjunto con Schering, producido y vendido productos fitosanitarios y el control de plagas productos.8 HR Vet investigado, desarrollado, producido y vendido productos a "prevenir y tratar enfermedades que sufren los animales de granja y animales domésticos. "9 La Dade Behring y empresas Centeon conjunta se centró en proteínas del plasma sanguíneo y el diagnóstico respectivamente.10 Celanese y Messer producen los productos químicos, el acetato de productos, e industriales gases.11

3. The merging parties

3.1. Hoechst AG

After a long history, modern Hoechst was reborn as an industrial chemical and dyes company in December 1951. Over the next 40 years Hoechst developed into a worldwide chemical and life science company through organic growth and acquisitions.4 In 1994, following a comprehensive strategic review, Hoechst reorganized as a holding company and shifted its focus exclusively to life sciences.5
This organizational and strategic change allowed Hoechst to “promote entrepreneurial initiative and accountability as well as to facilitate the divestment of non-core activities.”6 Hoechst implemented the strategy through a series of acquisitions and joint ventures in the 1990s.
At the time of the merger, Hoechst had seven primary businesses. They included Hoechst Marion Roussel (HMR), AgrEvo, HR Vet, Dade Behring, Centeon, Celanese (with several smaller chemical companies), and Messer. HMR, the pharmaceutical group, developed drugs in a range of therapeutic areas.7 AgrEvo, a joint venture with Schering, produced and sold crop protection agents and pest control products.8 HR Vet researched, developed, produced, and sold products to “prevent and treat diseases suffered by farm animals and domestic pets.”9 The Dade Behring and Centeon joint ventures focused on blood plasma protein and diagnostics respectively.10 Celanese and Messer produced chemicals, acetate products, and industrial gases.11

Rhône-Poulenc

Rhône-Poulenc, una sustancia química importante y el conglomerado industrial, fue nacionalizado por los franceses Gobierno en 1982 y privatizada en 1993. A finales de 1990, Rhône-Poulenc y Hoechst seguido caminos paralelos, como Rhône-Poulenc, también se centró en "la separación de sus empresas ciencias de la vida de su empresas de productos químicos industriales, la formación de empresas conjuntas, y la toma de importantes adquisiciones y desinversiones para reforzar este tipo de empresas "15.

En el momento de la fusión, Rhône-Poulenc operado en la planta farmacéutica, y de los animales industria de la salud, y productos químicos segments.16 Las empresas farmacéuticas incluidas Rhône-Poulenc Rorer, Centeon, y Pasteur Mérieux. Sus productos van desde la cardiología, oncología y enfermedades respiratorias medicamentos para las vacunas y el plasma proteins.17 La planta de Rhône-Poulenc y la división de salud animal incluida Rhône-Poulenc Agro Nutrición Animal de Rhône-Poulenc, y Merial. Ellos ayudaron a prevenir y curar enfermedades de los animales y mejorar "la rentabilidad y la calidad de la producción animal." 18 de Rhône-Poulenc, también tenía una cuota de 67 por ciento en Rhodia, que llevó a cabo su negocio de especialidades químicas. 19.

Rhône-Poulenc
Rhône-Poulenc, a major chemical and industrial conglomerate, was nationalized by the French
Government in 1982 and privatized in 1993. In the late 1990s, Rhône-Poulenc and Hoechst followed parallel paths, as Rhône-Poulenc also focused on “separating its life sciences businesses from itindustrial chemicals businesses, forming joint ventures, and making important acquisitions and divestitures to strengthen these businesses.”15
At the time of the merger, Rhône-Poulenc operated in the pharmaceutical, plant and animal health, and chemicals industry segments.16 The pharmaceutical businesses included Rhône-Poulenc Rorer, Centeon, and Pasteur Merieux. Their products ranged from cardiology, oncology, and respiratory drugs to vaccines and plasma proteins.17 The Rhône-Poulenc plant and animal health division included Rhône-Poulenc Agro, Rhône-Poulenc Animal Nutrition, and Merial. They helped prevent and cure animal diseases and enhance “the profitability and quality of animal production.”18 Rhône-Poulenc also had a 67 percent share in Rhodia, which conducted their specialty chemical business. 19.

Farmacéutica y Ciencias de la Vida Mercado

El mercado de ciencias de la vida creció rápidamente en la década de 1990, impulsada por "la creciente población, el aumento de la vida expectativas, y mejores niveles de vida ... y ... por los avances de los conocimientos básicos y aplicados tecnología en las áreas de la biotecnología y la ingeniería genética. "23 Dos tendencias caracterizan la industria, de acuerdo a los documentos de fusión. En primer lugar, "las nuevas empresas con productos innovadores y más pequeños empresas con posiciones en nichos de mercado están surgiendo a un ritmo rápido. "24 En segundo lugar, los costos crecientes" y más rápida obsolescencia de los productos hacen cada vez más difícil para las empresas existentes para mantener una posición de liderazgo ..., sobre la base de sus propios recursos. "25 Esto llevó a la consolidación de una intensa y una serie de
fusiones que incluyen Upjohn y Pharmacia en 1995, Astra y Zeneca en 1999, y Sanofi y
Synthélabo en 1999.26 Sin embargo el mercado farmacéutico fue relativamente fragmentada, ya que "los principales 20 empresas representaron sólo el 57 por ciento de las ventas farmacéuticas de prescripción. "27

En el mercado agrícola, "cambiar la dinámica empresarial estimulado la cooperación y la
consolidación. "28 A diferencia de productos farmacéuticos, sin embargo," las ciencias del mercado global de cultivos [era] ya relativamente concentrado con los diez primeros fabricantes de contabilidad más del 80 por ciento "del total de ventas en 1997. "29 La demanda regional en el mercado de protección de los cultivos de temporada y fue influenciado por granja global de los productos básicos prices.30 escala significativas y el alcance ayudado a las empresas crecer en el mercado agrícola.

Pharmaceutical and Life Sciences Market

The life sciences market grew rapidly in the 1990s, driven by “growing populations, increasing life expectancies, and higher standards of living…and…by the advances of basic knowledge and applied technology in the areas of biotechnology and genetic engineering.”23 Two trends characterized the industry, according to merger documents. First, “new companies with innovative products and smaller companies with positions in niche markets are emerging at a rapid pace.” 24 Second, rising costs “and faster product obsolescence made it increasingly difficult for existing companies to maintain a leading position…on the basis of their own resources.”25 This led to intense consolidation and a string of mergers that included Upjohn and Pharmacia in 1995, Astra and Zeneca in 1999, and Sanofi and Synthelabo in 1999.26 Still the pharmaceutical market was relatively fragmented, as “the leading 20 companies accounted for only 57 percent of prescription pharma sales.”27

In the agricultural market, “changing business dynamics spurred cooperation and consolidation.”28 Unlike pharmaceutical, however, “the global crop sciences market [was] already relatively concentrated with the top ten manufacturers accounting for over 80 percent” of total sales in 1997.” 29 Regional demand in the crop protection market was seasonal and influenced by global farm commodity prices.30 Significant scale and scope helped companies thrive in the agricultural market.

La Fusión: La Formación de Aventis

Pasos preliminares de Bolsa y la fusión se identificaron tres pasos preliminares: una recompra de acciones por Hoechst, un dividendo especial pago a los accionistas de Hoechst, y que la cesión de Celanese que incluyó especialidad Hoechst activos químicos y € 1 mil millones en neto consolidado debt.31 Hoechst celebró la cuota de mercado abierto recompra para reducir el número de acciones en circulación con el fin de aumentar el beneficio por acción va forward.32 El dividendo especial fue un incentivo adicional para los accionistas de licitación y compensar a los accionistas de Hoechst para los créditos fiscales que debían ser emitido al término de la de cambio. 33 La cesión Celanese más una mayor atención de Aventis en la vida sciences.34 Aunque se trataba de una condición de la oferta de canje, la cesión habría ocurrido incluso si el intercambio no. Antes de la conversión a Aventis, que las empresas planeaban varios cambios
a sus negocios. Todas las entidades no básicos ciencias de la vida de las dos empresas debían cedida, "con el fin de representar mejor el enfoque de Aventis en ciencias de la vida." 35 Hoechst también decidió vender su negocio veterinario de recursos humanos, ya que no encajaba en los negocios de la alimentación de otros animales de Aventis.

Durante el intercambio, que tuvo lugar en octubre de 1999, Rhône-Poulenc adquirido el 90 por ciento de Hoechst.36 Hoechst accionistas recibieron una acción de Rhône-Poulenc por cada 1,333 acciones de Hoechst que celebrada. 37 de Rhône-Poulenc también acordó adquirir la participación de Galo GmbH, una filial de Kuwait Petroleum Company, que llevaron a cabo cerca del 25 por ciento de Hoechst shares.38 El tipo de canje se basó en la relación de las valoraciones de mercado, número de circulación de cada empresa social, y el número deseado de Aventis shares.39 El intercambio estaba condicionado por la compra de Rhône-Poulenc, por lo menos 90 por ciento de Hoechst.40 Sin embargo, cualquiera de las partes podría reducir el requisito de 75 por ciento de acuerdo a una cláusula en la contract.41 Tras la finalización con éxito del canje, los accionistas de Hoechst recibiría el dividendos y acciones de Celanese. Salvo problemas antimonopolio, Rhône-Poulenc sería rebautizado Aventis y comenzará a operar.

The Merger: The Formation of Aventis

Preliminary Steps and the Exchange

The merger identified three preliminary steps: a share repurchase by Hoechst, a special dividend payment for Hoechst shareholders, and a divestiture of Celanese that included Hoechst specialty chemical assets and € 1 billion in consolidated net debt.31 Hoechst held the open-market share repurchase to reduce the number of shares outstanding in order to increase the earnings per share going forward.32 The special dividend served as an added incentive for shareholders to tender and compensate Hoechst shareholders for tax credits that were to be issued after the completion of the exchange. 33 The Celanese divestiture further increased Aventis’ focus on life sciences.34 Though it was a condition of the exchange offer, the divestiture would have happened even if the exchange failed. In advance of the conversion to Aventis, the companies planned several changes to their businesses. All non-core life-sciences entities from the two companies were to be divested, “in order to better represent the focus of Aventis on life sciences.”35 Hoechst also decided to sell their HR vet business, since it did not fit into the other animal nutrition businesses of Aventis.

During the exchange, which took place in October 1999, Rhône-Poulenc acquired 90 percent of
Hoechst.36 Hoechst shareholders received one Rhône-Poulenc share for every 1.333 Hoechst shares they held. 37 Rhône-Poulenc also agreed to acquire the holdings of Gallus GmbH, a subsidiary of Kuwait Petroleum Company that held about 25 percent of Hoechst shares.38 The exchange ratio was based on the ratio of the market valuations, each company’s outstanding share numbers, and the number of desired Aventis shares.39 The exchange was conditional on Rhône-Poulenc purchasing at least 90 percent of Hoechst.40 However, either party could reduce the requirement to 75 percent according to a clause in the contract.41 Following the successful completion of the exchange, Hoechst shareholders would receive the dividend and Celanese shares. Barring anti-trust problems, Rhône-Poulenc would be renamed Aventis and begin operations.

Infusion de Guanabana

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•13 hojas grandes frescas acabadas de recoger de guanábana verde , no retoños.

•64 oz (1.8 litros) de agua. En una olla poner las hojas en esa cantidad de agua a fuego lento, hasta que reduzca el volumen de agua a la mitad. El agua no debe hervir. De esa forma su poder curativo quedara protegido. Notaras que la hoja se marchita.

•O sea quedara la infusion en 32 oz (0,9 litros). Esta infusion quedara de color rojizo un poco oscuro parecido un poco al vino, déjarlo enfriar y luego colarlo en copitos de café, y tomarlo frio dos veces al día, por la mañana al levantarse y por la noche antes de acostarse. Puedes utilizar las tacitas de té de 4 oz (0.110 litros), como medida mas aproximada.
.......................

Si está tomando medicamentos:
Indicad a sus médicos que se están tomando las infusiones de Guanabana.

Interacciones farmacológicas con el saldo de andrógenos del hombre adulto

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Muchos fármacos son capaces de ejercer una actividad androgénica o anti-andrógenos y por lo tanto interferir con el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-testicular. Esta interferencia puede ser utilizado con fines terapéuticos, pero también puede cambiar el valor de los parámetros de muy biológicos para evaluar el balance puede ser efectos androgénicos o secundarios del tratamiento prescrito para otros fines.

Andrógenos o andrógenos fármacos activos contra pueden estar involucrados en las diferentes etapas de la síntesis, el transporte, la actividad o la regulación periférica del balance de andrógenos. Se pueden agrupar según su actividad, androgénico o anti-androgénicos y clasificados en diferentes categorías según su modo de acción.

II. Medicamento tiene una actividad androgénica

El modo de acción de estos medicamentos puede ser indirecta mediante la estimulación de la síntesis de andrógenos o andrógenos actividad por una nítida y directa.

1 - Medicamentos actividad androgénica indirectos un GnRH)

El descubrimiento y síntesis de GnRH (gonadorelina) permite su uso para estimular la secreción hipofisaria de los hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico de origen hipotalámico [11, 15]. El tratamiento con GnRH no tiene aplicación práctica en los seres humanos debido a su costo y la carga de su gestión. Demostró su interés por los contras como una herramienta de exploración fisiológica [13]. b) los análogos de GnRH agonistas de GnRH (triptorelina, leuprorelina, buserelina, goserelina, nafarelina) se utilizan principalmente en los hombres adultos en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata. El objetivo es obtener una castración química reversible a través de su efecto de desensibilización de la pituitaria a la acción de la GnRH endógena. Esta inhibición de la secreción de GnRH es precedida por una fase de estimulación con aumento transitorio de la testosterona. Esta fase del brote refleja la actividad androgénica indirectos que temporalmente pueden ser responsables de reacciones adversas con el empeoramiento de los síntomas. c) La gonadotropina coriónica humana hCG tiene una actividad similar a la de la LH. Actúa como LH, estimulando la actividad de la LH / CG del receptor. Es más a menudo se utiliza como una herramienta farmacológica para evaluar la capacidad funcional de los testículos para sintetizar andrógenos [4]. En la terapia, los hombres jóvenes adultos, se utiliza en el tratamiento de la infertilidad asociada con hipogonadismo hipogonadotrófico [1, 7]. Debe estar asociada en este contexto a la FSH, si se quiere estimular los testículos junto endocrinas y exocrinas. d) El advenimiento de la alfa recombinante lutropina LH debe permitir su uso en las mismas indicaciones que la hCG, evitando los efectos de inducir la desensibilización de los receptores de LH / hCG. e) Los medicamentos inhibidores de la vía de los estrógenos con antiestrógenos (tamoxifeno, clomifeno) y los inhibidores de la aromatasa (testolactona, anastrozol, exemestano letrozol), inducen un aumento de la LH sérica de testosterona y por lo tanto aumentando la la inhibición ejercida por los estrógenos sobre la secreción de gonadotropinas [3]. f) Los agonistas de la dopamina (pergolida, bromocriptina, rapiriline, piribidil, lisurida) indirectamente estimula la secreción endocrina testicular, para la corrección de la hiperprolactinemia responsables de la inhibición de la gonadotropina.

2 - Los fármacos con actividad androgénica directamente

Además de los andrógenos naturales y sus ésteres, algunos medicamentos tienen una baja actividad androgénica como lo demuestra el riesgo de hirsutismo cuando se usa en las mujeres. Esto esencialmente danazol (un derivado de la síntesis de andrógenos, éthystérone) y tibolona, la acción selectiva de esteroides. Estos tratamientos no se utilizan en la práctica en los seres humanos. ¿?

drogas III tiene anti-androgénicos

1 - Las drogas se oponen a la liberación de gonadotropina o ACTH una agonistas)

GnRH Tras la fase inicial y la estimulación de gonadotropina fisiológicas, los agonistas de GnRH ejercen una acción inhibitoria sobre la síntesis de gonadotropinas por la desensibilización pituitaria. La administración de las formas de depósito de los agonistas de la GnRH produce una castración hormonal profunda y reversible en la interrupción del tratamiento. Esta eficacia ha permitido su uso, además de las indicaciones clásicas del tratamiento paliativo del cáncer de próstata, de las indicaciones tan diversas herramientas farmacológicas o terapéuticas contra libidinal. b) Los antagonistas de GnRH están actualmente disponibles análogos de GnRH con la capacidad para ocupar los receptores de GnRH sin estimular la pituitaria, y así inhibir su acción. Los antagonistas de la GnRH son los mejores cetrorelix conocidos y ganirelix. Que hasta ahora no han indicado hombres terapéutico. c) El estrógeno-progestina estrógenos (estradiol, etinilestradiol), y algunos progestágenos (acetato de ciproterona, medroxiprogesterona), si bien de conformidad con un mecanismo diferente, inhiben la síntesis y / o la liberación de gonadotropinas hipofisarias, en un futuro, en el mismo sentido inhibidor de la secreción de testosterona que los análogos de GnRH [12]. d) tranquilizantes y sustancias Muchos de ellos pueden inducir hiperprolactinemia. Es capaz de oponerse a la liberación de GnRH por el hipotálamo su acción inhibitoria y ser una fuente de hypoandrogénie con el desarrollo consecuente de los signos del hipogonadismo. Estos medicamentos tienen la distinción de ser muy popular, especialmente entre los ancianos. limitación de frecuencia en la tierra refleja la importancia de la investigación de drogas en cualquier mesa de hipogonadismo en hombres de edad avanzada.


Esta hiperprolactinemia efecto es más frecuente con las drogas antipsicóticas, incluyendo piperidina fenotiazinas psicotrópicas (pipotiazina, tioridazina, périciazine), fenotiazinas alifáticas (clorpromazina, levomepromazina, cyamemazine) y benzamidas (sulpirida, tiaprida). Otros medicamentos comúnmente recetados en los hombres mayores también pueden generar importantes hiperprolactinemia. Estos incluyen ciertos antidepresivos (imipramina, clomipramina, veraliprida) o productos como la metoclopramida y la dopa alphaméthyl. e) El glucocorticoide cortisol y sus derivados sintéticos: cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, causan hypoandrogénie por una acción compleja en los diferentes niveles [5, 10]:

- A nivel hipotalámico, que reducen la secreción de ACTH y por lo tanto los andrógenos suprarrenales. Ellos también se oponen a la secreción de gonadotropinas.

- En los testículos, los glucocorticoides son capaces de reducir la sensibilidad testicular a las gonadotropinas, lo que aumenta las consecuencias de su impacto en la función gonadal.

- En los tejidos periféricos, que ejercen un punto catabólicos en el punto opuesto al de los andrógenos.

2 - Medicamentos modificar la síntesis de andrógenos testiculares y / o suprarrenal

a) Además de su frénatrice actividad estrogénica sobre la secreción de gonadotropinas, que pueden inhibir directamente la síntesis de andrógenos testiculares. Esto se logra a través de los receptores de estrógeno de las células de Leydig con la inhibición de la 17a-hidroxilasa y desmolasa 17-20, enzimas que participan en las primeras etapas de la síntesis de andrógenos.

b) También tienen receptores de glucocorticoides en las células de Leydig. Además de reducir la sensibilidad de los testículos endocrinos a la LH o hCG se ha mencionado anteriormente, los glucocorticoides parecen como estrógenos deprimen la actividad enzimática de la 17a-hidroxilasa y desmolasa 17-20.

c) Tanto si se utiliza la espironolactona sola o en combinación con diuréticos (Altizide, furosemida), espironolactona se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la hipertensión. Son antagonistas de los mineralocorticoides. Se unen a los receptores de la aldosterona periférica e inhibir sus efectos. La espironolactona también son capaces de alterar la síntesis de andrógenos testiculares que actúan sobre la enzima compleja 17a-hydroxylase/17-20 desmolasa. También reducen los niveles de testosterona mediante la promoción de su conversión en 17b-estradiol [3].

d) Algunos ketoconazol sistémico antifúngico imidazólico y myconazole tienen la capacidad de bloquear la síntesis de andrógenos. El sitio de acción es más complejo de la enzima 17a-hydroxylase/17-20 desmolasa [2]. Su uso como anti-andrógeno está limitada por la dificultad de la manipulación del producto, el bloqueo concomitante de la síntesis de la suplementación con glucocorticoides y obligándolos a efectos secundarios.

e) y aminoglutetimida Op'DDD Bloquean la esteroidogénesis suprarrenal todo al actuar en uno de los primeros pasos de la esteroidogénesis, común a las tres vías metabólicas de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos.

f) Los 4 azasteroids Ellos bloquean la actividad de la 5a-reductasa y, por tanto inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona en los tejidos periféricos. Esta actividad inhibitoria aparece subtipos más o menos específica de las enzimas de acuerdo a las moléculas involucradas. Finasteride es más específicamente historia de 5a-reductasa tipo no andrógeno-dependientes II, presente en el tracto urogenital. Finasteride y deja intacto el efecto de la testosterona sobre la fuerza muscular y la libido, y reduce la de la dihidrotestosterona, que inhibe la síntesis. Otras moléculas como el minoxidil parece que tienen una menor capacidad para inhibir la actividad de las diferentes formas de la 5a-reductasa.

3 - Los medicamentos que afectan al transporte de los andrógenos plasmáticos

Actúan reduciendo o con más frecuencia al aumentar la concentración de SHBG. a) "Los estrógenos y hormonas tiroideas estimulan la síntesis hepática de SHBG. Esto explica la ginecomastia en el hipertiroidismo. Con respecto a los estrógenos, su afinidad por la SHBG es menor que la de los andrógenos. La administración de estrógenos por lo tanto conduce a un desequilibrio en favor de estradiol con disminución relativa de la actividad plasmática de andrógenos. Este mecanismo es conocido por los estrógenos, sino también para la hormona tiroidea (levotiroxina, T4, T3, liotironina). b) El Op'DDD y algunos medicamentos antiepilépticos, que estimulan directamente la síntesis hepática de SHBG. c) Aumentan los niveles plasmáticos anti-andrógeno de SHBG por la supresión de la supresión androgénica de la síntesis de SHBG.

4 - Las drogas se oponen a la acción periférica de los andrógenos

Pertenecientes a las familias estructurales muy diferentes, que son el único grupo al que el término anti-andrógenos puede ser cierto porque en realidad se oponen a la actividad adjunta periférica de la testosterona. El mecanismo de acción puede ser: a) el bloqueo de la 5a-reducción de la testosterona en DHT bloqueando Esto tiene el efecto de limitar el efecto de los andrógenos en los tejidos donde la conversión en dihidrotestosterona es necesaria, pero no elimina la acción de testosterona en otros tejidos diana. Algunos esteroides naturales (desoxicorticosterona, progesterona) y más inhibidores específicos de la 5a-reductasa como el finasteride tener este efecto. b) La inhibición de la unión de los andrógenos a sus receptores, que induce un bloqueo completo de la actividad de los andrógenos. Entre las moléculas utilizadas en la terapia humana, que casi se puede identificar dos grupos:

1. Los antiandrógenos iatrogénica

Estos son fármacos con efecto anti-androgénico es un satélite de su importancia terapéutica.

Este efecto puede ser molesto, especialmente en los ancianos.

Debe incluir la cimetidina principalmente espironolactona (acción antagonista de los receptores de esteroides mineralocorticoides), (Acción gástrica antagonista de los receptores H2), el acetato de ciproterona (progesterona y la gonadotropina acción anti-), pero la lista es, probablemente, no se cierra . La pluralidad de lugares de acción de estas moléculas se explica el perfil hormonal observado es diferente de la de pura anti-andrógenos. Y el acetato de ciproterona, a través de su progestina de acción, bloquea la secreción de gonadotropinas y consecutiva de la testosterona. La mesa está hecha de hipogonadismo hipogonadotrópico, el aumento de la inhibición competitiva de los receptores de andrógenos en los tejidos [12].

2. Antiandrogénica fármacos que actúan exclusivamente

Bicalutamida, flutamida, nilutamida, son puros anti-andrógenos que se unen al sitio de unión de la AR, pero no inducir la transcripción de ADN [9]. El aumento de la inhibición de andrógenos, anti-andrógenos inducen una elevación puros de LH endógena de testosterona y por lo tanto sigue siendo ineficaz debido a la ocupación de su dispositivo receptor. El perfil hormonal se hace entonces que una insensibilidad a los andrógenos.

El uso de los resultados de anti-andrógenos en un cuadro clínico con disminución de la libido, disfunción eréctil, la alteración de la piel y el pelo [14]. La ginecomastia es lejos de ser poco común. Los antiandrógenos también son capaces de modificar la función del hígado a través de la inducción enzimática. Por ejemplo, flutamida es responsable de los cambios en el metabolismo del colesterol similares a los observados durante la colestasis [9].

IV. CONCLUSIONES

Los fármacos con actividad androgénica o anti-andrógenos son numerosas y sus mecanismos de acción. Estas propiedades implican los productos de uso común en otros objetivos terapéuticos, especialmente en los ancianos. Cualquier medicamento que se tomen deben ser identificadas y tenidas en cuenta en la evaluación de consultores clínicos y biológicos de un paciente de edad avanzada los síntomas debido al desequilibrio de andrógenos.

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Mots clés : fertilite, andropause, vieillissement