Federación Mexicana de Colegios de Obstetricia y Ginecología
Alcalá de Henares 31 de julio de 2012
Distinguido Dr: Los firmantes de esta carta, Antonio Piga Rivero, Mª Teresa Alfonso Galán, y Ángel Asúnsolo del Barco, somos profesores de las Área de Medicina Legal y Forense y de Medicina Preventiva y Salud Pública, de la Universidad de Alcalá que, tras actuar como peritos en varias demandas por daños por Agreal (Veraliprida) hemos publicado, en noviembre de 2011, el libro "El caso Agreal (Veraliprida). Responsabilidad por daños por medicamentos", que incorpora en sus Anexos varios documentos fundamentales de la Agencia Española del Medicamento, la Agencia Europea del Medicamento, la Comisión de la Unión Europea y la Organización Mundial de la Salud, citados en la bibliografía al final de esta carta y de fácil acceso por Internet.
Desafortunadamente es evidente que en marzo de 2012, los autores del artículo "Consenso de la Asociación Mexicana para el estudio del climaterio para la indicación de veraliprida a pacientes con síntomas vasomotores", no habían alcanzado a conocer esa documentación, pues tiene información muy importante que es ignorada dadas las recomendaciones que cierran ese artículo, que contiene varios extremos muy objetables y, sobre todo, que puede ser causa de riesgo de graves efectos adversos en las mujeres que sean tratadas con Veraliprida en los países en los que continúe su uso.
Mencionaremos brevemente los principales aspectos de ese artículo, que debían haber sido tomados en cuenta:
"Cuadro 1. Efecto de la veraliprida en la supresión de bochornos, según diversos estudios" . En este cuadro se citan algunos de los ensayos clínicos realizados para evaluar la eficacia de veraliprida. Pues bien, es muy importante tener en cuenta que los cuatro ensayos clínicos referenciados fueron realizados hace más de 20 años, con serias deficiencias metodológicas (no se indicaban valores basales, el plan estadístico no estaba claro o no existía, el número de pacientes analizadas era muy pequeño ....) lo que impide valorar adecuadamente la "mejoría" observada. Además los tiempos de tratamiento, que según el cuadro oscilan entre uno y tres meses (en un caso no citan el tiempo de tratamiento) son muy breves, por lo que la conclusión es que no hay datos experimentales de los efectos terapéuticos del producto.
"Cuadro 2. Efectos colaterales de la veraliprida según diversos estudios"
Este cuadro, impreciso y confuso en su presentación pues no se puede conocer si los números presentados son absolutos (n) o relativos (%), presenta una lista de "efectos secundarios" que, cuanto menos, obliga a cualquier clínico a realizar tres tipos de reflexión: el primero es sobre la relación fisiopatológica de esos efectos colaterales entre sí; el segundo sobre si estos efectos en cada caso se presentan agrupados como síndromes adversos; y el tercero sobre la gravedad y reversibilidad de estos efectos. Se referencia solo tres artículos, siendo el de Masmoudi K el único relativamente reciente (2005), y en él se presenta efectos secundarios de gravedad (parkinsonismo, discinesias aguda y tardía, distonías,...).
Lo que es claro es que los efectos colaterales de veraliprida que en el artículo se citan, son mucho más graves que los síntomas que veraliprida combate, que son "los bochornos y las sudoraciones nocturnas".
"Selección de pacientes para ser tratadas con veraliprida": En este apartado lo más destacable por su importancia es " la dosis .... con máximo de tres ciclos continuos". Es cierto que la mayoría de efectos adversos, tanto psiquiátricos como neurológicos, aparecieron después de más de tres meses de tratamiento. No obstante también se han notificado casos, incluso de discinesia tardía, en los tres primeros meses de tratamiento, siendo imposible predecir que mujeres pueden correr riesgo. Por tanto se desaconseja su utilización (conclusión de la Agencia Europea del Medicamento y de la OMS). Globalmente la limitación del uso a 3 meses en combinación con exploraciones neurológicas y vigilancia de las mamas no se considera adecuada para limitar el riesgo de todos los efectos adversos notificados, en algunos casos irreversibles.
Valoración del riesgo/beneficio. Si bien los autores afirman que un compuesto no estrogénico no significa que sea inocuo, lo que es obvio, el artículo puede llegar a confundir al no señalar que Veraliprida se ha retirado en toda la Unión Europea por la reevaluación de su riesgo/beneficio, con resultados desfavorables a sus indicaciones terapéuticas en el climaterio. La alusión a la Agencia Europea es totalmente vaga y no quedan reflejadas en la bibliografía sus documentos fundamentales. Se remite al de la OMS, añadiendo después, en referencia a la Alerta de julio de 2007, que hay otro documento de la OMS que contradice el anterior, lo que no justifican documentalmente.
"Recomendaciones del grupo multidisciplinario de la Asociación Mexicana para el Estudio del Climaterio en relación con la prescripción de veraliprida".
Compartimos las recomendaciones iniciales relativas a conocer las reacciones adversas y los efectos de los tratamientos que se prescriban, informar al paciente de todas las opciones terapéuticas, evaluarlo adecuadamente, y estimular la cultura de la farmacovigilancia, que en México se empezó a instaurar en 1999.
Sin embargo, es de destacar lo anacrónico que resulta recomendar en 2012 emprender un estudio sobre un medicamento patentado en 1978 y del que la Organización Mundial de la Salud dio una alerta mundial (nº 116, del 23 de julio de 2007) sobre su retirada: "More risks than beneficits with veralipride; marketing autorisation withdrawn for all medicinal products containing veralipride") que nunca estuvo autorizado por la FDA en los Estados Unidos, y que en Europa se ha retirado en 2007 de los únicos cinco países que aún la comercializaban. Pero lo más grave es proponer actualmente realizar un estudio aleatorio para cuantificar efectos adversos ya conocidos y descritos. Esto, en sí mismo, constituiría una vulneración de principios de la Declaración de Helsinki al exponer a las mujeres a un riesgo superior al potencial beneficio del tratamiento.
Conclusión
La Asociación Mexicana para el Estudio del Climaterio ha llegado a conclusiones totalmente divergentes de las alcanzadas por la Agencia Europea de Medicamentos sobre la valoración del riesgo/beneficio y la procedencia de utilizar veraliprida en el tratamiento de los sofocos de la menopausia.
En el artículo que se comenta existen diversos aspectos que muestran que se ha indicado veraliprida para tratar un trastorno funcional natural, con un medicamento y pautas terapéuticas que implican riesgos serios para las pacientes, dándose a entender incluso pautas superiores a tres ciclos.
Es particularmente preocupante para los autores de esta carta que los tratamientos con veraliprida, que se han reconocido como carentes de justificación alguna en "las manifestaciones del climaterio", por su dudosa eficacia y sus elevados riesgos neurológicos y psiquiátricos, se sigan recomendando en México.
Rogándole la publicación de esta "carta al Director" en su Revista, le saludan atentamente,
Prof. Antonio Piga Rivero, Prof. Mª Teresa Alfonso Galán y Prof. Angel Asúnsolo. Departamento de Ciencias Sanitarias y Médico-Sociales. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá (Madrid)
PD: El contenido de esta carta se hará llegar a la Presidenta de la Asociación Luchadoras del Agreal que es quien nos ha remitido el artículo que comentamos.
Bibliografía
1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMyPS). Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. Veraliprida: Evaluación de beneficio-riesgo: Reacciones psiquiátricas y síndrome de retirada. 9 de marzo de 2005.
2. AEMyPS. Suspensión de comercialización de veraliprida (Agreal) (Efectiva el 15 de junio de 2005). Ref.:2005/11; de 20 de mayo de 2005.
3. AEMyPS. Nota informativa. Recomendaciones para la retirada del tratamiento con Agreal (Veraliprida) (continuación de la nota informativa 2005/11); Ref.:2005/15; 7 de septiembre de 2005.
4. Agencia Europea para la evaluación de medicamentos (EMEA). Questions and answers on the recommendation to withdraw the marketing authorization of veralipride. Doc. Ref. EMEA/299468/2007, 23 July 2007.
5. Comisión de la Unión Europea. Decisión UE, 1.10.2007, relativa a la comercialización, en el marco del artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento y del Consejo, del medicamento o los medicamentos para uso humano "Agreal", "Agradil", que contiene o contienen la sustancia activa veraliprida. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Anexo II: Conclusiones científicas y motivos de la retirada de la autorización de comercialización presentados por la EMEA (CHMP/309507/2007.
6. World Health Organisation (WHO). Alert nº 116; QSM/MC/IEA.116: More risks than benefits with veralipride; marketing authorisation withdrawn for all medicinal products containing veralipride. 23.07.2007.
7. Sanofi Aventis. Sanofi Aventis to EMEA -European Medicines Agency. Central Information Group (...) all CHMP members. 2 May 2007. Ref VERALIPRIDE - Article 31 Referral Procedure EMEA/H/A-31/788. Answer to the List of Outstanding issues reference EMEA/CHMP/71873/2007.
8. Piga A, Alfonso MT, Holgado F. El caso Agreal (Veraliprida): Responsabilidad por daños por medicamentos. LAP Lambert Academic Publishing. Saarbrücken 2011. ISBN: 978-3-8465-6297-0.
