MEDICAMENTOS "HERMANOS DEL AGREAL/VERALIPRIDA" -- PARA QUE LUEGO DIGAN QUE NO EXISTIAN ESTUDIOS AÑO 1995- ESPAÑA

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DOPAMINA

Neurotransmisión dopaminérgica

La dopamina (DA), considerada en un principio como un simple intennediario de la síntesis de adrenalina y noradrenalina, fue identificada como neurotransmisor en los años 60 (ver Molinoffy Axelrod, 1971). La investigación acerca de la transmisión neural mediada por DA aumentó rápidamente debido, en parte, al descubrimiento de la iníplicación de la DA en la enfermedad de Parkinson y en la
esquizofrenia (ver p. ej. Cóté y Cmtcher, 1991 yKandel, 1991).

Metabolismo de la DA

La DA se sintetiza en el citosol de las neuronas a partir de la tirosina mediante la acción de las enzimas tirosina-hidroxilasa y dopa-decarboxilasa La enzima limitante en esta ruta de síntesis es la tirosma-hidroxílasa.
Esta enzima se encuentra en el citosol de las neuronas catecolaminérgicas, requiere de la presencia de 02, Fe2~ y el cofactor tetrahidrobiopterina y es inhibida por su producto(ver las revisiones de Weiner y Molinoff, 1989 y Cioldsteín, 1995).
La degradación de la DA se lleva a cabo por medio de la acción de dos enzimas: la
monoamninoxidasa y la catecol-O-metiltransferasa.
La monoaminooxidasa es una enzima intracelular que se encuentra localizada en la cara externa de las mitocondrias y degrada la DA citoplasmática que no está almacenada dentro de las vesículas presinápticas. La catecol-O-metiltransferasa es una enzima prmcipalmente extracelular que, en el Sistema Nervioso, degrada la DA liberada a la hendidura sináptica (Weiner y Molinoff, 1989).

Almacenamiento, liberación e inactivación de la DA

La DA sintetizada en el citosol de la neuronas es introducida en las vesículas presinápticas a través de sistemas de transporte acoplados a un gradiente de H* que es mantenido por una AT Pasa dependiente de Mg2~ (Seiden et aL. 1993). Sin embargo, no toda la DA neuronal se encuentra dentro de las vesículas: existe una pequeña proporción de DA libre en el citosol.
La DA vesicular es liberada de forma dependiente de Ca~ tras una despolarización de la membrana neuronal. La DA que se encuentra en el citoplasma puede ser liberada de forma independiente de Ca2+ mediante la inversión del sentido del transporte de DA a través de los sistemas transportadores que se encuentran en la membrana de la terminación nerviosa, aunque esta liberación independiente de Ca2 no parece ser fisiológica (Leví y Raiteri, 1993; Seiden eta!, 1993).
La activación de la DA liberada a la hendidura sináptica se produce por captura a través de sistemas de transporte dependientes de Na y CF o por degradación de la misma mediante la acción de la catecol-O-metiltransferasa (Amara y Kuhar, 1993; Seiden el aL, 1993).

Receptores dopaminérgicos

Clásicamente, y basándose en estudios farmacológicos. se han descrito dos tipos de receptores para la DA: los receptores Dl y los receptores 02 (Kebabian y Calne,1979).
Ambos son receptores acoplados a proteínas G.La activación de los receptores Dl estimula la adenilato-ciclasa y eleva, por tanto, la concentración de AMIPc. La activación de los receptores D2, en general, inhibe la adenilatociclasa, aunque también pueden actuar a través de la apertura de canales de K~, el bloqueo de canales de Ca2’ y la inhibición de la ruta de los fosfatidil-inositoles (ver Sibley y Momsma,1992).
Los estudios moleculares han demostrado la existencia de un mayor número de receptores dopaminérgicos (ver p. ej. las revisiones de Sibley y Momsma, 1992 y Civelli, 1995).
Hasta la fecha se han descrito seis tipos de receptores dopaminérgicos: Dl, D2s, D2, D3,04 y 05. A pesar de todo, estos receptores se pueden seguir clasificando en base a los tipos farmacológicos clásicos. Así, los receptores Dl y 05 estimulan la adenilato-ciclasa y forman la familia de receptores DI (se los denomina a veces como DíA y 018 respectivamente). Por otra parte, los receptores D2s, D21, 03 y 04 inhiben la adenilato-ciclasay forman la familia de receptores D2 (denominados a veces como D2As, D2AI, D2By D2C respectivamente).
Farmacológicamente. los receptores Dl y 05 son equivalentes (el SKF-38393 y el
fenoldopam actúan como agonistas selectivos en ambos y el SKF-83566 y el SCH-23390 actúan sobre ellos como antagonistas selectivos>. La única diferencia conocida actualmente entre ambos tipos de receptores es su localización: ambos son postsinápticos, pero los Dl se localizan en el estriado, el núcleo accumbern y el tubérculo olfatorio mientras que los 05 se encuentran en el hipocampo y el hipotálamo (ver Sibley y Momsma, 1992).
En cuanto a la familia de receptores 02, el N-0437 y la bromocriptina actúan como agonistas selectivos en todos ellos; sin embargo, el sulpiride y el YMO-91512 son antagonistas selectivos de los receptores D2 y D3, mientras que la clozapina actúa como antagonista selectivo de los receptores 04. Por otra parte, los D2 se encuentran, fundamentalmente, en el esiriado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio, los D3 en el núcleo accwnbens, el tubérculo olfatorio y el cerebelo, y losD4 en la corteza frontal, la médula espinal y el mesencéfalo (ver Sibley y Momsma, 1992 y fliazetat, 1995).
La presencia de receptores 03 en areas cerebrales que reciben una inervación dopaminérgica pobre sugiere que estos receptores podrían participar en acciones de la DA no mediada por contactos sinápticos (ver liMar et aL, 1995).
En general, los receptores 02 se pueden localizar a nivel tanto pre como post-sináptico.
Los receptores 02 presinápticos (autorreceptores) se encuentran en terminaciones nerviosas, flmdamentalmente en las terminaciones dopaminérgicas, y no parecen estar acoplados a proteínas O. Estos receptores presinápticos regulan la síntesis y liberación de DA (se puede consultar una revisión en Roth, 1984). Los receptores 02 postsinápticos sí están acoplados a la adenilato-ciclasa a través de proteínas O de forma que su activación inhibe la adenilato-ciclasa.

Vías dopaminérgicas

Las príncipales vías dopaminérgicas del cerebro de la rata (ver Bjñrklund y Lindvall, 1984) son las que forman los sistemas de proyección mesoestriatal, mesolímbico y mesocortical. Se originan en la sustancia negra y el área venirotegmental del mesencéfalo y proyectan a estriado, áreas límbicas y áreas de la corten cerebral respectivamente.
Se han descrito otras vías dopaininérgicas (ver Bjórklund y Lindvali, 1984) que van desde hipotálamo dorsal y posterior hacia médula espina]; desde zona incierta e hipotálamo periventricular a área preóptica e hipotálamo periventricular; desde sustancia gris periacueductal y sustancia gris periventricular del hipotálamo a sustancia gris periacuedultal, tálamo medial e hipotálamo medial; y desde núcleos arcuato y periventricular a pituitaria y eminencia media.
Además de estas neuronas de proyección, existen intemeuronas dopaminérgicas en bulbo olfatorio y retina.
El más importante de todos estos sistemas dopaniinérgicos es el mesoesiriatal. De hecho, se ha calculado que el 80% de toda la DA cerebral se encuentra en el estriado (ver Weiner y Molinoff 1989).

AÑO 1995.
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EMILIO VARGAS CASTRILLON Y DEMÁS CATEDRÁTICOS:

" ESO ES PRECISAMENTE LO QUE NOS HAN HECHO COON EL AGREAL/VERALIPRIDA"

"ENVEJECERNOS EL CEREBRO" Y CON ELLO "NOS HA PRODUCIDO TODAS LAS SECUELAS QUE PADECEMOS Y PADECEREMOS DE POR "VIDA".