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LA MENOPAUSE:
1998-10-01
LA MENOPAUSELes traitements hormonaux des troubles liés à la préménopause et à la ménopause étymologiquement "arrêt des règles", la ménopause est un phénomène qui dure plusieurs années et comprend deux phases : la préménopause de 40 à 50 ans environ, où les ovulations deviennent rares, a pour conséquence une diminution de la fertilité et des irrégularités sécrétoires portant sur les estrogènes et surtout sur la progestérone avec un déficit en progestérone le plus souvent (insuffisance lutéale), tandis que la ménopause proprement dite qui survient entre 50 et 55 ans réalise avec la disparition de tous les follicules un syndrome de privation estrogénique.- le risque de la préménopause est celui de l'hyper-estrogénie relative avec son retentissement cellulaire sur les tissus-cibles.- le problème de la ménopause confirmée est l'atteinte de la trophicité tissulaire, non seulement génitale, mais généralisée (cutanée, osseuse, vasculaire...) qu'entraîne la privation d'estrogènes.Le traitement logique est substitutif : progestatif pendant la phase de préménopause, estrogénique sous couverture progestative, lors de la ménopause confirmée.LA PREMENOPAUSECette période est marquée par une hypofertilité et un déséquilibre estro-progestatif aux dépens de la progestérone. Or, au niveau des organes-cibles (sein, utérus) les estrogènes favorisent vasodilatation, extravasation et odème interstitiel et stimulent la multiplication cellulaire. En revanche, la progestérone (et ses dérivés) tend(ent) à freiner ces actions des estrogènes, et à induire la différenciation, l'organisation sécrétoire de la cellule.Les dysovulations ou anovulations de cette période peuvent entraîner des manifestations d'hyperestrogénie relative :- syndrome prémenstruel,- règles abondantes et prolongées ("ménorragies") qui peuvent témoigner de l'hyperplasie endométriale, irrégularités menstruelles, fibromyomes utérins,- tension douloureuse des seins ("mastodynie") et nodules mammaires.Un tel déséquilibre estro-progestatif fait partie des facteurs hormonaux considérés d'après les études épidémiologiques comme favorisant la survenue de cancer de l'endomètre et du sein.1. Quand traiterLors de la survenue de manifestations précédemment décrites, après les explorations nécessaires, ou lorsqu'un déficit en progestérone a été mis en évidence.Il est toujours nécessaire d'éliminer les autres causes de saignement.2. Comment traiterLe traitement est progestatif.3. ClassificationIl existe schématiquement trois classes de progestatifs :a) Progestérone naturelle et dérivé proche : dydrogestérone (rétroprogestérone)- action progestative modérée- administrés 10 j/mois à titre substitutif, à partir du 16ème jour du cycle. Leur pouvoir progestatif et antiestrogénique est souvent insuffisant à cette phase de la vie.b) Autres progestatifs de synthèse dérivés de la progestérone ou de la 17-hydroxyprogestérone (pregnane et norpregnane)- action progestative bonne, antiestrogénique plus marquée sur l'endomètre que le sein, antigonadotrope limitée, administrés à titre substitutif 10 J/cycle.Leur tolérance métabolique et vasculaire est meilleure que celle de la classe suivante, mais leur action antiestrogénique et antigonadotrope est moindre.c) Progestatifs "norstéroïdes" (dérivés de la norméthyltestostérone ; noyau estrane)- action progestative, antiestrogénique et antigonadotrope marquée,- administrés soit à titre substitutif du 16ème au 25ème jour du cycle,- soit à titre contraceptif : du 5ème au 25ème jour du cycle,- en l'absence de contre-indications métaboliques ou cardio-vasculaires.LA MENOPAUSE PROPREMENT DITEEn dehors de la disparition des règles (qui ne garantit pas l'arrêt de la sécrétion des estrogènes) et, mieux que les dosages de E2 et FSH (dont les taux peuvent être variables à cette période), c'est l'absence de survenue d'hémorragie de privation après administration d'un progestatif (norstéroïde de préférence) 10 J/mois pendant au moins 3 mois consécutifs qui témoigne de l'absence de muqueuse endométriale et reflète l'hypoestrogénie durable.Un traitement estrogénique devient nécessaire.1. Quand traiterEn cas de ménopause confirmée c'est-à-dire lorsque le test au progestatif est négatif (voir paragraphe précédent).Ce traitement peut être débuté quel que soit le délai après l'installation de la ménopause.En cas de ménopause "précoce" (spontanée ou induite) le traitement doit être instauré le plus tôt possible, en l'absence de contre-indication.2. Objectifs- correction des troubles vasomoteurs,- maintien de l'équilibre psychique,- maintien de la trophicité cutanéo-muqueuse, notamment uro-génitale,- réduction du risque cardio-vasculaire,- prévention de la déperdition osseuse et des fractures ostéoporotiques. Le bénéfice global du traitement substitutif est reconnu.3. Qui traiter* les femmes qui le souhaitent, après information,et* qui n'ont pas de contre-indications :- cellulaires : antécédent personnel de cancer de l'endomètre ou du sein (= contre-indication absolue), mastopathie bénigne ou fibromyome utérin (= contre-indication relative),- métaboliques : obésité, diabète compliqué, (hypertriglycéridémie, en cas d'administration d'estrogènes par voie orale...),- thromboemboliques : qui constituent une contre-indication absolue à l'administration d'estrogènes oraux et de progestatifs de synthèse, et une contre-indication relative à l'administration de 17 bêta estradiol par voie extradigestive (percutanée ou transdermique).4. Pendant combien de temps traiterDans l'état actuel des connaissances, il s'agit d'un traitement prolongé. Une durée minimale de 10 ans est souhaitable pour diminuer le risque des fractures ostéoporotiques.5. Comment traiterLe traitement est substitutif estrogénique :- chez les femmes ne présentant pas de contre-indications,- administré aux doses minimales permettant la prévention de la déperdition osseuse,- sur un mode discontinu,- habituellement 25 jours par mois, ou 21 jours sur 28.Les doses doivent être adaptées en fonction des signes cliniques :- signes de surdosage en estrogène : mastodynie, sensation de gonflement, irritabilité,- signes de sous-dosage : réapparition de bouffées de chaleur, asthénie, sécheresse vaginale.Un traitement de "couverture" progestatif doit lui être associé, au moins 10 jours par mois si l'estrogène est administré 21 jours sur 28 et 12 à 14 jours/mois si l'estrogène est administré 25 jours.6. Comment surveillerLe traitement doit être assorti d'une surveillance clinique : examen génital et mammaire chaque semestre ; frottis cervico-vaginaux réguliers ; mammographie tous les 3 ans.Des hémorragies "de privation" peuvent survenir pendant les périodes d'interruption du traitement estrogénique (dans 15 à 20 % des cas, généralement d'abondance faible, et avec une tendance à diminuer et disparaître avec le temps, lorsque les doses d'estrogènes administrées restent modérées). De tels saignements ont un caractère "fonctionnel" et ne doivent pas inquiéter. En revanche, un saignement qui surviendrait pendant la période d'administration hormonale pourrait être « organique » et doit faire l'objet d'une exploration (hystéroscopie...).CLASSIFICATION DES ESTROGENESLes estrogènes se distinguent par leur structure chimique et leur voie d'administration qui conditionnent leurs caractéristiques pharmacologiques et leur impact métabolique.1. Estrogènes "naturels" ou assimilésa) il s'agit du 17 bêta-estradiol, hormone sécrétée par l'ovaire et de ses esters (valérate, hexa-hydroxybenzoate, _), ainsi conçus pour permettre une meilleure stabilité et biodisponibilité de l'estradiol.b) Estrogènes dits "conjugués équins" dérivés "équins" car extraits de l'urine de jument, "conjugués", du fait qu'une majorité de ces estrogènes est sulfoconjuguée (sulfates d'estrone, d'estradiol, d'équilénine et dihydroéquilénine).2. Dérivés à faible pouvoir estrogéniqueDans cette catégorie, sont réunis des estrogènes faibles considérés actifs essentiellement sur la sphère cervico-vaginale. Il s'agit de l'estriol, (voir tableau : Thérapeutique estrogénique substitutive - IIb). Cette catégorie conserve néanmoins les mêmes contre-indications cellulaires et métaboliques que les autres estrogènes.3. Estrogènes de synthèseIls sont représentés par l'éthinyl-estradiol.Ces estrogènes sont utilisables en pathologie ovarioprive chez la femme jeune. Leurs risques vasculaires et métaboliques (augmentation nette de la synthèse de l'angiotensinogène, des triglycérides et de leur fraction VLDL, élévation de la fraction HDL du cholestérol) de certains facteurs de la coagulation (pouvant augmenter le risque thromboembolique) diminution de la tolérance aux glucides, les font déconseiller à partir de l'âge de 40 ans. Ils ne sont pas indiqués chez la femme ménopausée ; en conséquence ils ne figurent pas dans les tableaux annexés.Les estrogènes efficaces dans le traitement des troubles liés à la ménopause et de l'ensemble des conséquences de la privation estrogénique sont l'estradiol et ses dérivés "naturels" ou assimilés.I- ESTROGENES "NATURELS" OU ASSIMILES ("ESTERIFIES" OU "CONJUGUES") ADMINISTRES PER OS(voir tableau : Thérapeutique estrogénique substitutive - IIa)Administrés per os, sous forme micronisée, estérifiée ou conjuguée, les estrogènes naturels peuvent avoir des effets hépatiques, comme les estrogènes de synthèse mais à un moindre degré, avec des risques métaboliques et thromboemboliques possibles :- stimulation de la synthèse lors du premier passage hépatique de protéines synthétisées par le foie : angiotensinogène, VLDL-triglycérides, modification des facteurs de la coagulation dans le sens d'une hypercoagulabilité,- augmentation du HDL-cholestérol.Les conséquences de ces modifications ne sont pas réellement connues en clinique. Certaines études épidémiologiques anglosaxones réalisées avec des estrogènes conjugués équins suggèrent une moindre morbidité coronarienne chez les femmes recevant une estrogénothérapie substitutive. Toutefois, en raison des effets hépatiques suscités, il convient de prendre en compte les risques métaboliques et thromboemboliques éventuels.II- ESTROGENES NATURELS ADMINISTRES PAR VOIE PERCUTANEE OU TRANSDERMIQUE(voir tableau : Thérapeutique estrogénique substitutive - I)L'administration extradigestive (percutanée ou transdermique) permet :1 - d'éviter les effets du premier passage hépatique, c'est-à-dire :a) le métabolisme intense des stéroïdes : du fait de la voie extradigestive, l'estradiol, hormone naturelle sécrétée par l'ovaire, peut être utilisée.b) les inconvénients métaboliques de la voie digestive.Néanmoins, à ce jour et par mesure de prudence, ces spécialités restent contre-indiquées de manière relative chez les femmes à risque thromboemboliques.2 - d'avoir un effet plus prolongé du fait de l'effet « réservoir » du tissu sous-cutané (administration percutanée) ou du « patch » (administration transdermique).III- ESTROGENES (ESTERS DE L'ESTRADIOL) A EFFET PROLONGE ADMINISTRES PAR VOIE PARENTERALE(voir tableau : Thérapeutique estrogénique substitutive - III)La voie d'administration intramusculaire évite le premier passage hépatique et ses effets métaboliques indésirables, à condition de respecter des doses physiologiques.L'effet de charge lors de l'injection et l'effet prolongé qui peut s'avérer intempestif en cas d'apparition d'une contre-indication, constituent un manque de souplesse, sur un terrain où il est indispensable de pouvoir moduler les doses administrées.Ces estrogènes sont représentés par :1) le benzoate et l'hexahydroxybenzoate d'estradiol2) le diundécanoate d'estradiolIV - ESTROGENES ADMINISTRES PAR VOIE VAGINALE(voir tableau : Thérapeutique estrogénique substitutive - voie vaginale)Actuellement ne sont commercialisés que des estrogènes faibles, à tropisme cervico-vaginal. Même s'ils ont un effet local prédominant, ils passent la muqueuse vaginale, c'est pourquoi ils sont contre-indiqués en cas d'antécédents de cancer de l'endomètre ou du sein.Des posologies limitées sont souvent suffisantes : soit administration de courte durée, soit administration espacée 1 à 2 fois/semaine.TRAITEMENTS PROGESTATIFS QUI PEUVENT ETRE ASSOCIES AUX ESTROGENESLe traitement progestatif permet de contrôler l'effet odémateux et mitotique des estrogènes au niveau des organes-cibles, en favorisant la différenciation cellulaire et l'eutrophie tissulaire.Le choix doit tenir compte :a) du pouvoir progestatif et antiestrogénique de la molécule,b) du terrain auquel s'adresse le traitement : risque cellulaire (cancer de l'endomètre et du sein) et risque vasculaire,c) des effets métaboliques possibles.1. Classification : voir chapitre Préménopause2. Comment traiterOn utilise préférentiellement la progestérone orale ou les dérivés de la progestérone et de la 17 OH progestérone qui ont un pouvoir progestatif suffisant chez ces femmes dont l'imprégnation estrogénique doit rester modérée et qui sont généralement dénués d'effets métaboliques et vasculaires.La présomption d'un risque cellulaire accru, à partir des antécédents personnels ou familiaux, peut faire recourir aux norstéroïdes.Le progestatif est prescrit en association à l'estrogène :- si l'estrogène est utilisé du 1er au 25ème jour du mois, le progestatif est associé les 12 à 14 derniers jours de l'estrogène.- lorsque l'estrogène est administré 21 jours sur 28, le progestatif lui est généralement associé les 10 derniers jours.L'équilibre estro-progestatif doit être adapté en fonction des symptômes (voir : "Comment traiter").ASSOCIATIONS ESTROPROGESTATIVESBien que simples d'emploi, ces associations ne permettent cependant aucune adaptation quant au choix :* des molécules,* de la voie d'administration (ce sont toutes des formes orales), * des doses,* de la séquence estro-progestative.- Il s'agit d'associations d'estrogènes oraux et de progestatifs, soit de type norstéroïde, soit dérivés proches de la progestérone, soit possédant des propriétés antiandrogéniques, présentées sous forme combinée ou séquentielle.- Lorsque leur administration est continue, elle rend difficile l'interprétation de saignements intercurrents et risque de multiplier les investigations à visée étiologique.ASSOCIATIONS ESTROGENES-ANDROGENESEn raison des effets indésirables (virilisation) dus à la molécule androgénique, ces associations n'ont plus d'indication dans le traitement de la ménopause et n'ont donc pas été inclues dans les tableaux.TRAITEMENTS EXCLUSIFS DES TROUBLES VASOMOTEURS (BOUFFEES DE CHALEUR)Bien que d'efficacité marginale, certains médicaments sont proposés dans de rares cas de contre-indications absolues du traitement hormonal de la ménopause. Ils contiennent soit un acide aminé soit un neuroleptique.LEXIQUELes différentes périodes de la Ménopause et de son installationPREMENOPAUSE : période précédant d'environ 10 ans la ménopause proprement dite, marquée par une détérioration progressive de la fonction ovulatoire avec montée de FSH, insuffisance de progestérone, hyperestrogénie relative.MENOPAUSE proprement dite : marquée par l'arrêt total de la sécrétion estrogénique."PERI MENOPAUSE" (terme anglo-saxon) : période recouvrant une partie de la préménopause (quand commencent les irrégularités menstruelles) et la 1ère année de la ménopause.

¿ESTA FUE LA INFORMACIÓN QUE LE DIÓ "LABORATORIOS DELAGRANGE" Y LUEGO "LABORATORIOS SANOFI SYNTHELABO", CUANDO LOS LABORATORIOS GRÜNENTHAL EN FRANCIA LO VENDIA?