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REVALORIZACIÓN DE Agreal, cápsulas (véralipride)
EUROPEA EN EL MARCO DEL ARBITRAJE
De julio de 20071. INTRODUCCIÓNEl 19 de julio de 2007,
El Comité Europeo de Especialidades Farmacéuticas (CHMP) ha propuesto la retirada deAutorización de comercialización (AMM) para Agreal, cápsulas (véralipride) en los procedimientos
Arbitraje a nivel europeo sobre la base del artículo 31 de la Directiva Europea 2001/83/CE.
El ingrediente activo de esta especialidad es véralipride, neuroléptico de la familia de benzamides. Agreal un obtenido una autorización de comercialización en Francia el 3 de diciembre de 1979 en la indicación "tratamiento de los sofocos eventos catastróficos asociados con psico-funcional de la menopausia confirmada. "La dosis es de 100 mg, una cápsula por día, por curso de 20 días por mes. La duración del tratamientose limita a tres meses (MOA actualizado en 2006).
Contexto del proceso normativo
El véralipride se vendió en 6 países europeos: Bélgica, España, Francia, Italia,Luxemburgo y Portugal, donde las autorizaciones de comercialización nacional.
Algunos estados han revisado el equilibriobeneficio / riesgo en 2005.
- Revalorizaciones nacional equilibrio riesgo / beneficio en 2005:
En Francia:
Una investigación formal de los efectos de drogas sobre los problemas neurológicos y psiquiátricos con el véralipride informó se estableció el 16 de febrero de 2005 debido a un aumento de las tasas de notificación de efectos extrapiramidales en los nacionales de farmacovigilancia. Los resultados de esta encuesta fueron presentados a la Comisión Nacional de Farmacovigilancia 31 de mayo de 2005 (véase el anexo).
Los efectos secundarios neurológicos de Agreal, que se espera los efectos farmacológicos de los neurolépticos, manifestaciones extrapiramidales incluyen la discinesia tardía. La gravedad de este último reside en la persistencia de las posibles secuelas. En el estudio presentado, se produjo principalmente disquinesias tardías en pacientes tratados de forma continua y a largo plazo, de ahí la importancia de limitar la duración del tratamiento a 3 meses de tratamiento con 20 días por mes .
En cuanto a las reacciones adversas psiquiátricas (fundamentalmente depresión y ansiedad), están aquellos que se producen durante el tratamiento, que no son, por su número o su naturaleza, un problema importante, y más numerosos, que se producen a intervalos entre la libertad de dos tratamientos o interrumpir el tratamiento.
Estos son probablemente relacionadas con el tratamiento, pero los efectos psiquiátricos observados en esta investigación no se el mismo grado de gravedad de la discinesia tardía.
Cabe señalar que la tasa de presentación de informes adversos neurológicos y trastornos psiquiátricos fue baja y estable en el tiempo.
La Comisión para la autorización de comercialización, escrito por la Comisión Nacional de Farmacovigilancia, examinó el equilibrio beneficio / riesgo véralipride en julio de 2005. Llegó a la conclusión de que el balance de beneficio-riesgo favorable en los pacientes que respondieron al tratamiento, pero la necesidad de mejorar la información del Resumen de las Características del Producto (RCP) en las condiciones y riesgos del tratamiento y el tratamiento se limita a un período total de tres meses.
Se ha añadido un cuadro que indica que se trata de un neuroléptico que puede causar discinesia y los síndromes parkinsonianos, y la posibilidad de ocurrencia de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, especialmente entre dos tratamientos o interrumpir el tratamiento.
En los otros Estados europeos:
En 2005, Italia y Portugal han llegado a la conclusión, como Francia, que el balance beneficio / riesgo sigue siendo positiva.
Estos países han reforzado la información sobre los efectos secundarios de este medicamento y también han limitado la duración total del tratamiento en tres meses.
España también ha reevaluado el balance beneficio / riesgo véralipride principalmente porquereacciones adversas psiquiátricas y de los síndromes de retirada (principalmente la depresión y la ansiedad), y decidió retirar la autorización de comercialización para el producto, el 27 de junio de 2005.- Procedimiento de arbitraje a nivel europeo puesto en marcha en septiembre de 2006:
Antes de las diferencias de resultados entre los distintos Estados europeos, el arbitraje en el equilibrio beneficio / riesgo véralipride en el tratamiento de los sofocos de la menopausia ha sido provocada por el CHMP solicitado por la Comisión Europea el 7 de septiembre de 2006.
Francia y los Países Bajos han sido nombrados ponentes para el arbitraje.
Los datos de eficacia de historia clínica presentada por el titular de la licencia
en el marco del procedimiento de arbitraje fueron similares a las presentadas en los planos nacional de revalorización. Los datos de seguridad en el empleo se han completado por la farmacovigilancia datos comunicados desde 2005.
2. DATOS
Farmacodinámica
El véralipride es un neuroléptico que este experimentalmente un antagonista de la dopamina. Estimula la secreción de prolactina. El véralipride carece de cualquier actividad o de la hormona esteroide.
3. DATOS CLÍNICOS
3.1. SCHEMA TERAPIA
Un estudio doble ciego en comparación, la eficacia y seguridad de la administración de una administración continua y discontinua (20 días por mes), de véralipride administrado a una dosis de 100 mg / día durante 3 meses en 39 pacientes y postmenopáusicas con sofocos. La eficacia de la frecuencia y la intensidad de los sofocos no fue significativamente diferente entre los 2 grupos de tratamiento. La tolerancia clínica fue similar en los 2 grupos. Biológicos como en contra de la tolerancia fue mejor en lote, con un menor aumento de prolactinémie bajo tratamiento continuo.
El perfil de seguridad para el uso de dosificación discontinua calendario parece más favorable que el patrón continua, manteniendo la efectividad del tratamiento.
3.2. EFICACIA CLÍNICA
El véralipride obtenido una licencia para comercializar en 1979. Por lo tanto, los estudios de eficacia son generalmente de edad (construido entre 1975 y 1994), y presentar una metodología para las normas en vigor en aquel momento. La mayoría de estos estudios han incluido un pequeño número de pacientes, y fueron de corta duración, generalmente inferior o igual a 3 meses.
El archivo contenía 19 estudios de eficacia clínica, incluidos 11 estudios comparativos frente a placebo (10 a doble ciego y de un solo ciego) y 2 estudios comparativos frente a los estrógenos equinos conjugados.
Diez estudios comparativos frente a placebo en doble-ciego han evaluado la eficacia de la administración de cursos de 20 días véralipride. En total, 543 mujeres fueron incluidos en estos estudios, 327 recibieron véralipride.
Las principales características de estos estudios son los siguientes:
- El número de mujeres que se analizaron entre 32 y 144 según los estudios (13 a 77 en el grupo véralipride);
- La duración del tratamiento fue de entre 1 y 4 cursos de 20 días consecutivos por mes;
- La edad de la menopausia y la frecuencia y gravedad de los sofocos en la inclusión no se especifica;
- En la mayoría de los estudios de la eficacia fue un criterio de puntuación como la frecuencia y la gravedad de los sofocos.
Sólo 2 estudios han investigado el efecto de véralipride específicamente en la frecuencia de los sofocos, y un estudio específico sobre la gravedad de los sofocos.Todos los estudios mostraron una mayor eficacia de véralipride con el placebo en los sofocos de la menopausia. La reducción de los sofocos fue de aproximadamente el 60% véralipride y el 35% con placebo. La eficacia de véralipride se mantuvo a lo largo de la duración del tratamiento, por lo menos 3 meses.
Pocos pacientes estaban expuestos a véralipride más de 3 meses, principalmente en estudios no comparativos.
Los estrógenos son el tratamiento de los síntomas vasomotores de referencia de la menopausia. Dos estudios pequeños han comparado los véralipride estrógenos equinos conjugados. La metodología y el reducido número de mujeres incluidas en estos estudios no cuantificar la diferencia de eficacia entre los dos tratamientos.
En conclusión, sobre la base de los datos presentados, la eficacia a corto plazo de véralipride sobre los bochornos de la menopausia, de acuerdo con el régimen recomendado (curar 20 días por mes), se demuestra. Esta eficacia es, sin embargo moderada.
3.3. PERFIL DE SEGURIDAD DE EMPLEO
El Observatorio Internacional de Drogas, a partir de la 1 ª comercialización véralipride abarca 27 años, o sea 1,8 millones de años de tratamiento, de los cuales aproximadamente el 75% en Francia y el 9% en España. Un total de 588 notificaciones fueron registradas en la licencia titular de Farmacovigilancia Internacional hasta el 31 de agosto de 2006.
La mayoría de los casos consistió en los eventos adversos psiquiátricos (61%) o neurológicos (52% de los casos) (notificación podrá informar varios eventos adversos). Entre estas notificaciones, el 54% se han notificado en España (hasta el 96% como resultado de la comunicación relativa a la retirada de Español MOA).
- Adversos neurológicos
Los principales trastornos neurológicos son síntomas extrapiramidales, discinesia tardía raramente. Estos eventos adversos están relacionados con el perfil farmacológico de la dopamina véralipride antagonista. Ellos se han notificado principalmente en España (54%, 99% después de la retirada de la autorización de comercialización) y Francia (40%).
La discinesia tardía (16% de los casos) son los eventos adversos potencialmente graves por el riesgo de irreversibilidad (49% de los casos). La duración del tratamiento fue superior a 3 meses en 86% de los casos.
En el 31% de los casos, un concomitante o de la historia pueden contribuir a la aparición de discinesia tardía han sido identificados. El análisis de caso francés pone de manifiesto un período de tiempo se produjo en general (de 1 año a más de 10 años).
Los efectos secundarios psiquiátricos
Los principales trastornos psiquiátricos se reportan la depresión y la ansiedad, de los cuales 37% se produjo después de la interrupción del tratamiento o 2 tratamientos. De estos, el 13% se han notificado en Francia, y el 81% en España (incluyendo el 97% después de la retirada de la EM).Entre los casos francés:- 61% se produjo después de la interrupción del tratamiento o 2 tratamientos, ninguno de estos casos han sido codificados y seria la rendición de cuentas se consideró probable que en el 12% de ellos;- 33% se produjeron durante el tratamiento, incluyendo un caso de depresión grave codificados, la rendición de cuentas se consideró probable que en un caso.
En algunos casos, estos trastornos persisten después de la suspensión de véralipride a pesar de la introducción de los tratamientos que pueden sugerir un trastorno subyacente, más que una pre-existente a los efectos secundarios relacionados con el tratamiento con véralipride.
Aunque un efecto de clase como con el síndrome de los antagonistas dopaminérgicos no se puede excluir, algunos elementos no están a favor de esta posibilidad. Por un lado, en comparación con otros antagonistas de la dopamina, la naturaleza de los eventos adversos se produjeron después de la suspensión de véralipride es diferente. Por otro lado, el impacto de los síntomas vasomotores y el período de transición de la pre-menopausia después de la menopausia son factores que predisponen a la aparición de trastornos del estado de ánimo, independientemente de cualquier efecto farmacológico.
En conclusión, durante un periodo de más de 20 años después de la comercialización, la tasa de efectos adversos neurológicos y psiquiátricos informes es baja (en Francia, respectivamente, 0,25 y 0,096 casos por millón de días de tratamiento).
Limitar la duración del tratamiento a 3 tratamientos dirigidos a mejorar el perfil de seguridad de empleo véralipride. De hecho, el 78% de los casos, incluido un trastorno psiquiátrico, el 68% de los casos, incluidos los trastornos extrapiramidales, y el 86% de los casos, incluida la discinesia tardía ocurrió más allá de 3 meses de tratamiento.
FARMACOVIGILANCIA OFICIAL DE INVESTIGACIÓN SOBRE LOS EFECTOS
Neurológicos y psiquiátricos observados con Agreal (VERALIPRIDE) EN FRANCIA.
Los resultados de la investigación formal de la droga fueron presentados a la Comisión Nacional de Farmacovigilancia, el 31 de mayo de 2005. El véralipride se comercializa desde 1980. El estudio abarca el período comprendido de 1985 a marzo de 2005. Los casos analizados son de la base de datos de farmacovigilancia francesa y notificaciones para el fabricante.
El número de mujeres tratadas en Francia se estima entre 122 463 y 489 852, en el supuesto de conformidad con el régimen (y bajo diferentes supuestos de duración del tratamiento en un año (3, 6 y 12 meses) .
- Efectos neurológicos extrapiramidales:
Un total de 119 notificaciones han sido aceptadas. Las observaciones se caracterizan como grave en 29 casos no graves en 35 casos. Esta noción no puede ser identificado en 55 casos. Algunos pacientes se combinan varios tipos de manifestaciones extrapiramidales.
La clínica neurológica fueron:
• 45 síndromes parkinsonianos (parkinsonismo): el retraso de aparición varía entre 2 días (empeoramiento de la enfermedad de Parkinson antes?) Y 20 años. El inicio es gradual e insidioso. En 8 casos, el régimen se recomienda en el RCP (dosis diaria, el tratamiento durante 20 días / mes, el tratamiento a corto plazo), pero en ambos casos la duración se extendió. En otros casos, la pauta de administración continua, sin ventana terapéutica, en un promedio de 3,5 ± 5,4 años (máximo 20 años). La evolución esfavorable en 23 casos con desconocidos o disminución insuficiente en 16 casos, es la persistencia de las manifestaciones de Parkinson con descensos que van desde 1 mes a 1 año en 6 casos.
• 39 casos de disquinesias aguda: el tiempo medio de aparición de disquinesias fue 13,4 días ± 39,4 días, con extremos entre unas horas y 120 días. La mediana es de 2,5 días, indicando un efecto temprano. La edad de los pacientes fue menor que en las observaciones de los síndromes parkinsonianos. La evolución es, en los casos indicados, favorable rápidamente después de interrumpir el tratamiento.
• 26 casos de discinesia tardía: la posología recomendada es a menudo no se respeta, sobre todo en términos de ninguna ventana terapéutica (20 casos de un tratamiento continuo, 6 casos de tratamiento por lotes) o en términos de duración (21 si> 6 meses de tratamiento). El momento de aparición suele ser largo (de 1 año a más de 10 años). La desaparición de la discinesia tardía después de la suspensión de véralipride es en 5 casos. En 15 casos, se ha informado de la persistencia de fenómenos dyskinetic con una disminución de entreun mes y nueve años.
• 6 disquinesias sin que sea posible para ser más precisos, 11 temblores de actitud, el 2 de distonía, trastornos extrapiramidales y 2, sin más precisión.
En resumen, la evolución de los efectos secundarios neurológicos es favorable en 85 casos (71%) después del tratamiento, mientras que persisten las secuelas en 12 casos (siempre en el marco de la discinesia tardía).En 18 casos, no existe un seguimiento adecuado después de interrumpir el tratamiento. Por último, en 7 casos, la evolución es desconocida. Los tratamientos son a menudo muy largo y continuo.
Debemos recordar las disquinesias aguda a menudo dramática, imprevisible, pero no grave. El más importante de los síndromes parkinsonianos, donde la relación con Agreal ® no siempre se hace, así como la discinesia tardía, que a menudo son discapacitantes e irreversibles.
- Adversos psiquiátricos
En Francia, 54 casos de efectos secundarios psiquiátricos han sido seleccionados. Estos se pueden distinguir en dos grandes grupos:
• 33 casos (61%) se produjo después de la interrupción del tratamiento (intervalo entre el cese o 2 cursos): 19 casos de depresión (con o sin ansiedad), 7 casos de síndrome de abstinencia (con o sin ansiedad), y 7 caso de la ansiedad.
De éstos, ninguno se codificaron como graves. En 7 casos, los pacientes tienen antecedentes psiquiátricos. La duración media del tratamiento fue de 29,6 meses, hasta 13 años. La rendición de cuentas se consideró probable que en 4 casos, en 28 casos dudosos y no evaluable en 1 caso.
• 18 casos (33%) se produjeron durante el tratamiento: 9 casos de depresión, 2 casos de somnolencia, 2 casos de trastornos de memoria, 1 caso de agitación, la manía (la rendición de cuentas véralipride cuestionable medicamentos más sospechosos), y 1 caso de las pesadillas, dispareunia, disminución de la libido. Entre estos casos, uno fue grave (hospitalizados para la depresión). En ambos casos, hay una historia psiquiátrica. La duración media del tratamiento fue de 4,2 meses. La rendición de cuentas, parece probable que en 1 caso, en 12 casos dudosos y no evaluable en 5 casos.
- En conclusión:
Los efectos secundarios neurológicos de Agreal ® se esperan efectos farmacológicos deneurolépticos.
Entre los efectos neurológicos se señala en la encuesta, la discinesia tardía es grave en la medida en que son difíciles y espinosos regresivo.
El tiempo hasta la aparición de la discinesia tardía es muy variable, pero algunos factores son conocidos por ser favorecido: los cambios en la dosis, la reducción de dosis en caso de aparición de discinesia, la supresión o adición de un anticolinérgico .
En el estudio presentado, la tarde se produjo principalmente disquinesias en pacientes tratados de forma continua ya largo plazo Agreal ®, por lo tanto, la importancia de limitar la duración del tratamiento.
En cuanto a los efectos psiquiátricos, se puede distinguir entre los que salen durante el tratamiento, que no son por su número o la naturaleza de un problema particular, y los más numerosos, que se producen en intervalos de entre dos tratamientos gratuitos o detener la medicina. Estos son, sin embargo, probablemente relacionadas con el tratamiento psiquiátrico, pero los efectos observados en esta investigación que son menos graves efectos neurológicos.
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EN ESPAÑA: ¿ 3 MESES DE TRATAMIENTO? ESO NUNCA SE ADVIRTIÓ EN EL PROSPECTO "NUNCA"
EN ESPAÑA: ¿CONCOMINANTES? ESO NUNCA SE ADVIRTIÓ EN EL PROSPECTO "NUNCA".
EN ESPAÑA: ¿EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES? ESO NUNCA SE ADVIRTIÓ EN EL PROSPECTO "NUNCA".
EN ESPAÑA: ¿ FICHA TECNICA EN ESPAÑA ? NUNCA EXISTIÓ.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA AL PROSPECTO ESPAÑOL, ¿QUÉ DICE AHORA LOS LABORATORIOS SANOFI-AVENTIS? : NUNCA EXISTIÓ NINGUNA INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA EN EL PROSPECTO ESPAÑOL HASTA 2005 EN QUE SE RETIRÓ.
¿QUE MÁS MENTIRAS LES QUEDAN POR DECIR SOBRE EL AGREAL-VERALIPRIDA EN ESPAÑA?.
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Y LABORATORIOS GRÜNENTHAL EN FRANCIA?
MODIFICA EL PROSPECTO EN EL AÑO 2006
¿PARA QUÉ? SI YA SABÍAN QUE LA EMEA TENÍA UN PROCESO EN ESTUDIO SOBRE EL AGREAL-VERALIPRIDA.
COMPAÑERAS LUCHADORAS FRANCESAS, ESTAMOS CON VOSOTRAS.
ntomas. La psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson se correlaciona con factores epidemiológicos y con la elección de los diferentes fármacos dopaminérgicos. Estos factores podrían incluirse en las consideraciones terapéuticas diferencial para minimizar el riesgo de psicosis.
ntomas. La psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson se correlaciona con factores epidemiológicos y con la elección de los diferentes fármacos dopaminérgicos. Estos factores podrían incluirse en las consideraciones terapéuticas diferencial para minimizar el riesgo de psicosis.
Un Kitching (
