Efectos locales del tratamiento transdérmico con rotigotina
Pedro Emilio Bermejo, María Ascensión Zea, Lucía Alba-Alcántara, Cristina Ruiz-Huete
Servicio de Neurología; Hospital Universitario Puerta de Hierro; Majadahonda, Madrid (P.E. Bermejo).
Servicio de Neurología; Fundación Instituto San José (P.E. Bermejo, L. Alba-Alcántara). Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas, CIEN; Departamento de Neurología; Instituto de Salud Carlos III (M.A. Zea). Sanatorio Nuestra Señora del Rosario; Sanitas (C. Ruiz-Huete). Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. Pedro Emilio Bermejo Velasco.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitario Puerta de Hierro.
Manuel de Falla, 1. E-28222
Majadahonda (Madrid).
E-mail:
pedro.bermejo.v@gmail.com
Aceptado tras revisión externa:
25.02.13.
Cómo citar este artículo:
Bermejo PE, Zea MA, Alba-Alcántara L, Ruiz-Huete C. Efectos locales del tratamiento transdérmico con rotigotina. Rev Neurol 2013; 56: 359-62.
Introducción. La rotigotina es el primer agonista dopaminérgico transdérmico no ergótico utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Presenta importantes ventajas, como una única administración diaria, ausencia de interacciones con alimentos, niveles plasmáticos estables y estimulación continua de receptores dopaminérgicos. Aunque sus efectos secundarios sistémicos son similares a los de otros agonistas dopaminérgicos, también produce diversos efectos locales derivados del sitio de aplicación, efectos que pretendemos analizar en este artículo.
Pacientes y métodos. Se realizó un análisis retrospectivo de 165 pacientes tratados con rotigotina. Se descartaron aquéllos con lesiones intracraneales, patología psiquiátrica y demencia. Los pacientes fueron evaluados antes y tras dos, cuatro y seis meses de iniciar el tratamiento con rotigotina.
Resultados. Se identificaron 94 varones y 71 mujeres, con una edad media de 65,2 años y una dosis media de rotigotina de 11,3 mg/día. Los efectos adversos locales afectaron a 21 pacientes y provocaron el abandono del tratamiento en dos casos por eritema y picor. Treinta pacientes se quejaron de problemas de adherencia del parche, sobre todo en los momentos de mayor calor, y 36 comunicaron la formación de arrugas. Ninguno de estos problemas se asoció a fluctuaciones motoras u otras complicaciones.
Conclusiones. Las complicaciones locales de la rotigotina transdérmica son leves, pero frecuentes. Consideramos necesario tenerlas en cuenta para lograr un mejor tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Palabras clave. Agonista dopaminérgico. Enfermedad de Parkinson. Eritema. Parche. Rotigotina.
Introducción
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergótico comercializado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de piernas inquietas. Supone el primer fármaco de este grupo que usa la vía transdérmica para su administración, lo que implica importantes ventajas para este colectivo de pacientes [1,2]. Entre ellas se incluyen una sola administración diaria, la evitación del primer paso hepático, la ausencia de interacciones con los alimentos, el mantenimiento de niveles estables del fármaco en plasma y la utilidad en los pacientes con disfagia. Además, proporciona una estimulación continua de los receptores dopaminérgicos, lo que conlleva la prevención o reducción de las complicaciones motoras a largo plazo y las fluctuaciones motoras o las discinesias [3].
Existen varios estudios controlados con placebo en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson que han demostrado una mejoría significativa en las partes II y III de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) [4,5]. La rotigotina transdérmica, por lo general, suele ser bien tolerada, y los efectos secundarios son similares a los de los otros agonistas dopaminérgicos no ergóticos.
Sin embargo, la forma de administración da lugar a problemas locales que no tienen otros fármacos administrados por vía oral, que, aunque son leves, sí pueden llegar a ser molestos para el paciente e interferir con la farmacocinética de la rotigotina.
En este artículo pretendemos determinar en una serie de pacientes con EP los distintos efectos secundarios y problemas en el sitio de aplicación de la rotigotina.
Pacientes y métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de la base de datos de nuestras consultas que identificó 165 pacientes diagnosticados de EP que habían sido tratados con rotigotina transdérmica. Los criterios de exclusión del estudio fueron los siguientes: parkinsonismo secundario a otras causas, demencia asociada a la EP, complicaciones psiquiátricas o presencia de lesiones intracraneales en las pruebas de neuroimagen.
Todos los pacientes habían sido evaluados a través de un régimen de cuatro visitas: la visita basal y a los dos, cuatro y seis meses después de iniciar el
Efectos locales del tratamiento transdérmico con rotigotina
Pedro Emilio Bermejo, María Ascensión Zea, Lucía Alba-Alcántara, Cristina Ruiz-Huete
Introducción.
La rotigotina es el primer agonista dopaminérgico transdérmico no ergótico utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Presenta importantes ventajas, como una única administración diaria, ausencia de interacciones con alimentos, niveles plasmáticos estables y estimulación continua de receptores dopaminérgicos. Aunque sus efectos secundarios sistémicos son similares a los de otros agonistas dopaminérgicos, también produce diversos efectos locales derivados del sitio de aplicación, efectos que pretendemos analizar en este artículo.
Pacientes y métodos.
Se realizó un análisis retrospectivo de 165 pacientes tratados con rotigotina. Se descartaron aquéllos con lesiones intracraneales, patología psiquiátrica y demencia. Los pacientes fueron evaluados antes y tras dos, cuatro y seis meses de iniciar el tratamiento con rotigotina.
Resultados.
Se identificaron 94 varones y 71 mujeres, con una edad media de 65,2 años y una dosis media de rotigotina de 11,3 mg/día. Los efectos adversos locales afectaron a 21 pacientes y provocaron el abandono del tratamiento en dos casos por eritema y picor. Treinta pacientes se quejaron de problemas de adherencia del parche, sobre todo en los momentos de mayor calor, y 36 comunicaron la formación de arrugas. Ninguno de estos problemas se asoció a fluctuaciones motoras u otras complicaciones.
Conclusiones.
Las complicaciones locales de la rotigotina transdérmica son leves, pero frecuentes. Consideramos necesario tenerlas en cuenta para lograr un mejor tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Palabras clave. Agonista dopaminérgico. Enfermedad de Parkinson. Eritema. Parche. Rotigotina.
Introducción
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergótico comercializado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de piernas inquietas. Supone el primer fármaco de este grupo que usa la vía transdérmica para su administración, lo que implica importantes ventajas para este colectivo de pacientes [1,2]. Entre ellas se incluyen una sola administración diaria, la evitación del primer paso hepático, la ausencia de interacciones con los alimentos, el mantenimiento de niveles estables del fármaco en plasma y la utilidad en los pacientes con disfagia. Además, proporciona una estimulación continua de los receptores dopaminérgicos, lo que conlleva la prevención o reducción de las complicaciones motoras a largo plazo y las fluctuaciones motoras o las discinesias [3].
Existen varios estudios controlados con placebo en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson que han demostrado una mejoría significativa en las partes II y III de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) [4,5]. La rotigotina transdérmica, por lo general, suele ser bien tolerada, y los efectos secundarios son similares a los de los otros agonistas dopaminérgicos no ergóticos.
Sin embargo, la forma de administración da lugar a problemas locales que no tienen otros fármacos administrados por vía oral, que, aunque son leves, sí pueden llegar a ser molestos para el paciente e interferir con la farmacocinética de la rotigotina.
En este artículo pretendemos determinar en una serie de pacientes con EP los distintos efectos secundarios y problemas en el sitio de aplicación de la rotigotina.
Pacientes y métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de la base de datos de nuestras consultas que identificó 165 pacientes diagnosticados de EP que habían sido tratados con rotigotina transdérmica. Los criterios de exclusión del estudio fueron los siguientes: parkinsonismo secundario a otras causas, demencia asociada a la EP, complicaciones psiquiátricas o presencia de lesiones intracraneales en las pruebas de neuroimagen.
Todos los pacientes habían sido evaluados a través de un régimen de cuatro visitas: la visita basal y a los dos, cuatro y seis meses después de iniciar el tratamiento con rotigotina. En la visita inicial se recogieron los datos demográficos, incluyendo la edad y el sexo, las patologías concomitantes y el estado clínico de la enfermedad según la UPDRS. Además, se le explicó al paciente la pauta de ascenso de la rotigotina.
Ésta se comenzó con una dosis de 2 mg/día, que posteriormente fue ascendiendo en 2 mg semanales hasta llegar a la dosis diana deseada. En los pacientes que estaban tomando previamente otros agonistas dopaminérgicos, la dosis diana se calculó a partir de los estudios de bioequivalencia entre estos fármacos previamente publicados [6]. En los pacientes en los que la rotigotina fue el primer agonista utilizado, las pautas de inicio y de escalado fueron iguales que en los otros pacientes, mientras que la dosis diana inicial se situó en 8 mg/día.
Los motivos por los que se cambió de un agonista dopaminérgico a la rotigotina fueron la falta de eficacia, los efectos secundarios, las fluctuaciones motoras, las discinesias, el deseo de utilizar un agonista no ergótico en el caso de los pacientes que estaban siendo tratados con cabergolina o la demanda del paciente.
En las tres visitas posteriores se recogió la dosis de rotigotina, la duración del tratamiento, la eficacia clínica (según la UPDRS), los efectos secundarios tanto locales como sistémicos, los problemas de adherencia y las distintas razones para la suspensión del tratamiento. Además, la dosis de rotigotina se modificó en aquellos pacientes en los que la dosis diana inicial no era la adecuada para el beneficio deseado.
Resultados
Del total de pacientes incluidos en el estudio, 94 (57%) eran varones y 71 (43%) eran mujeres. La edad media fue de 65,2 años: 64,8 para los hombres y 65,6 para las mujeres. El tiempo de evolución medio de la enfermedad fue de 5,8 años.
La dosis media de rotigotina administrada fue de 11,3 mg/día, con un rango de 6-20 mg/día.
Habían recibido previamente tratamiento con otro agonista dopaminérgico 109 pacientes (66%): 69 con pramipexol, 19 con ropirinol, 12 con cabergolina y nueve con una combinación de los anteriores. Un total de 117 (71%) habían sido tratados con una combinación de levodopa y un inhibidor de la dopamina descarboxilasa periférica (benseracida o carbidopa).
Con entacapona habían sido tratados 33 pacientes (20%), 33 (20%) con selegilina y 38 (23%) con rasagilina. Todos los pacientes que estaban tomando previamente un agonista dopaminérgico y pasaron a ser tratados con rotigotina abandonaron el agonista anterior. En 13 pacientes (8%), la rotigotina fue introducida como el primer tratamiento de la EP. El resto de medicaciones (levodopa, carbidopa, benseracida, entacapona, selegilina y rasagilina) no se modificó con la introducción de la rotigotina transdérmica.
En los pacientes que no habían tomado previamente otros agonistas dopaminérgicos se produjo una clara mejoría clínica tras la adición de la rotigotina, con un descenso medio en la UPDRS de 3,1, que se mantuvo a lo largo de los seis meses de seguimiento.
En 58 pacientes (53%) de los 109 que habían recibido previamente otro agonista dopaminérgico fue necesario aumentar la dosis de rotigotina sobre la dosis diana inicial aproximadamente en un 25%, pero la mayoría no suspendió el tratamiento por este motivo. Los pacientes que habían cambiado a rotigotina por discinesias mejoraron considerablemente.
Veintitrés pacientes (14%) suspendieron el tratamiento y, en la mayoría (9%), esto se debió a un empeoramiento clínico de los síntomas parkinsonianos.
Únicamente ocho pacientes (5%) abandonaron el estudio por efectos adversos, de los cuales la mayoría fueron sistémicos: tres por náuseas, dos por somnolencia diurna y uno por discinesias.
Respecto a los efectos adversos locales, éstos afectaron a 34 pacientes (21%) y únicamente provocaron el abandono de la medicación en dos casos, ambos debidos a un intenso eritema y picor en la zona de aplicación del parche. Otros efectos locales cutáneos que no provocaron la retirada de la medicación fueron eritema (n = 13), picor (n = 11), y una combinación de eritema y picor (n = 8).
Aunque se instruyó adecuadamente a los pacientes, según las instrucciones del prospecto, en la aplicación del parche transdérmico de rotigotina, 30 de ellos (18%) se quejaron de problemas de adherencia, fundamentalmente en los momentos de mayor calor, lo que no se asoció necesariamente con fluctuaciones motoras, y 12 pacientes comunicaron la necesidad de utilizar otros adhesivos para mantener el parche en su situación inicial. En 36 casos (22%) se comunicó la formación de arrugas en el parche, lo que ocurrió de modo más frecuente en los pacientes con mayor edad y tampoco se asoció a fluctuaciones motoras u otras complicaciones.
Discusión
Al igual que en estudios previamente publicados, en el nuestro la rotigotina demostró ser eficaz en la mejora de los síntomas motores de la EP, según se refleja en la variación de la puntuación obtenida en la parte III de la UPDRS. Sin embargo, fue necesario incrementar la dosis diana en aquellos pacientes que habían tomado previamente otros agonistas dopaminérgicos, lo que sugiere que las bioequivalencias descritas [7,8] podrían indicar dosis de rotigotina menores que las que realmente son.
La liberación transdérmica de un agonista dopaminérgico puede suponer importantes ventajas para los pacientes con EP. En primer lugar, la liberación uniforme de rotigotina ha demostrado mantener niveles plasmáticos estables a lo largo de las 24 horas del día en modelos animales, lo que parece producir una estimulación continua de los receptores dopaminérgicos. La estimulación pulsátil crónica de estos receptores, propia de las actuales terapias dopaminérgicas, parece favorecer el desarrollo de las complicaciones motoras [9]. Sin embargo, aún se necesitan más estudios para comprobar la mejoría de las complicaciones motoras a largo plazo con el tratamiento de rotigotina transdérmica.
Otros beneficios de la estimulación dopaminérgica continua son el no afectar a la estructura del sueño ni al ritmo circadiano [10], la disminución de la somnolencia diurna, el alivio de las alteraciones nocturnas, la evitación del aparato gastrointestinal y la reducción del riesgo de desarrollo de psicosis o alteraciones del comportamiento.
Aunque la estimulación continua de los receptores dopaminérgicos ya se ha intentado mediante el uso de los inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa o los preparados de liberación prolongada de la levodopa, estas medidas no eliminan por completo la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos, con lo que el método de liberación transdérmica de rotigotina cobra especial interés.
Los efectos sistémicos del parche transdérmico de rotigotina son similares a los de los otros agonistas dopaminérgicos no ergóticos [11,12], siendo las náuseas y la somnolencia las principales causas de abandono en nuestro estudio. Respecto a los efectos adversos derivados del sitio de aplicación, éstos parecen ser leves y, con frecuencia, similares a los de otros parches ya comercializados [13]. En nuestro estudio, 34 pacientes (21%) se quejaron de efectos secundarios locales, y el eritema fue el efecto adverso más frecuente, seguido de picor y una combinación de ambos en las zonas cutáneas de aplicación del parche. Sin embargo, únicamente provocaron la retirada del fármaco en dos pacientes. Estos números son similares a los descritos previamente.
Según el estudio de Poewe et al [14] sobre una muestra de 201 pacientes a los que se les administró rotigotina transdérmica con una dosis similar a la de nuestro estudio, el 18% de ellos experimentó efectos secundarios derivados del sitio de aplicación, y el eritema y el prurito fueron los dos efectos adversos más frecuentes. Por su parte, el porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento por los efectos locales fue del 2%.
El parche transdérmico de rotigotina tiene, en un número no despreciable de pacientes (18%), una adherencia limitada, y en algunos casos se precisa la utilización de otros adhesivos para sujetar el parche al sitio de aplicación. Este problema de adherencia fue mayor en los períodos de calor, en probable relación con una mayor sudación, y afectó ligeramente más a los sujetos de mayor edad, posiblemente por mayores dificultades en la colocación del parche correctamente. Este problema de adherencia podría tener especial importancia en los países cálidos, y el hecho de que las investigaciones iniciales de la rotigotina se desarrollasen en países fríos podría ser la causa de que se pasase por alto este problema de adherencia del medicamento. Sin embargo, estos problemas de adhesión no parecen relacionarse con un mayor incremento de las fluctuaciones motoras o con un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.
Otro problema local que consideramos en nuestro estudio y que no ha sido bien estudiado hasta ahora es la aparición de arrugas en el parche. Teóricamente, dado que la liberación de la rotigotina es proporcional al área de la superficie de contacto con la piel, la formación de arrugas podría disminuir esta superficie de contacto, provocando una mala administración del fármaco y una disminución de la dosis efectiva de rotigotina. A pesar de que la formación de arrugas se describió en un porcentaje no desdeñable de pacientes (18%), sobre todo en los parches de mayor tamaño (6 y 8 mg), parece que no se asoció a un empeoramiento clínico.
Como la formación de arrugas es un parámetro difícil de medir y muy variable de unos días a otros, creemos que hacen falta más estudios para estudiar su influencia en la respuesta clínica.
Por otro lado, la dosis diana de rotigotina parece aumentar según se van ampliando los conocimientos sobre este fármaco. Aunque en un principio se situó la dosis máxima en 8 mg/día, cada vez más estudios sugieren la eficacia y la seguridad de este fármaco en dosis de 16 mg/día e incluso mayores, por lo que resulta más frecuente ver a pacientes con varios parches de rotigotina [15,16]. Por ello, dado que los problemas locales se relacionan con la dosis de medicación administrada y el área de liberación, pensamos que pueden tener una mayor importancia al usar dosis mayores del fármaco.
El número de fármacos administrados de forma transdérmica resulta cada vez mayor en la medicina, en general, y en la neurología, en particular. Esta última, debido a la gran cantidad de enfermedades crónicas que precisan un tratamiento continuado, es un campo idóneo para el desarrollo de esta vía de administración de fármacos, y la rotigotina y la rivastigmina han sido los primeros fármacos de esta clase, a los que seguramente les seguirán más [17].
Pensamos que deben ampliarse los estudios que relacionen los factores que afectan la liberación transdérmica de la rotigotina y que favorezcan la aparición de efectos locales adversos, como las características de la piel del sujeto, la temperatura local o la humedad, ya que pueden modificar el perfil de eficacia y seguridad de este agonista dopaminérgico.
Bibliografía
1. Ruiz-Huete C, Bermejo PE, Terrón C, Anciones B. Rotigotina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Experiencia sobre una muestra de 150 pacientes. Rev Neurol 2008; 46: 257-60.
2. García-Ruiz PJ, Luquin MR. Límites de la medicación oral y transdérmica convencional en la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2012; 55 (Supl 1): S3-6.
3. Widnell K. Pathophysiology of motor fluctuations in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005; 20: 17-22.
4. The Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson’s disease. Arch Neurol 2003; 60: 1721-8.
5. Jankovic J, Watts RL, Martin W, Boroojerdi B. Transdermal rotigotine: double-blind, placebo-controlled trial in Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64: 676-82.
6. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, Ondo WG, Gronseth G, Bronte-Stewart H, et al. Practice parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66: 983-95.
7. Le Witt PA, Boroojerdi B, MacMahon D, Patton J, Jankovic J. Overnight switch from oral dopaminergic agonists to transdermal rotigotine patch in subjects with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 256-65.
8. Patton J, Neilson S, Borrojerdi. Tolerability of switching from an oral dopamine agonist to transdermal rotigotine in Parkinson’s disease [abstract]. Eur J Neurol 2006; 13: 217.
9. Steiger M. Constant dopaminergic stimulation by transdermal delivery of dopaminergic drugs: a new treatment paradigm in Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2008; 15: 6-15.
10. Scheller D, Dürmüller N, Moser P, Porsolt RD. Continuous stimulation of dopaminergic receptors by rotigotine does not interfere with the sleep-wake cycle in the rat. Eur J Pharmacol 2008; 584: 111-7.
11. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomised controlled trial. JAMA 2000; 284: 1931-8.
12. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE, et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342: 1484-91.
13. Donner B, Zenz M, Strumpf M, Raber M. Long-term treatment of cancer pain with transdermal fentanyl. J Pain Symptom Manage 1998; 15: 168-75.
14. Poewe WH, Rascol O, Quinn N, Tolosa E, Oertel WH, Martignoni E, et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6: 513-20.
15. Giladi N, Boroojerdi B, Korczyn AD, Burn DJ, Clarke CE, Schapira AH. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, controlled study versus placebo and ropinirole. Mov Disord 2007; 22: 2398-404.
16. Poewe WH, Giladi N, Boothman B. Rotigotine transdermal system in patients with advanced-stage Parkinson’s disease as adjunctive therapy to levodopa: results of a placebo- and pramipexole-controlled trial. Mov Disord 2006; 21: 48.
17. Durán-Ferreras E, Martínez-Parra C, Durán-Quintana JA. Medicamentos transdérmicos en neurología. Neurologia 2007; 22: 416.
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