Muchos fármacos son capaces de ejercer una actividad androgénica o anti-andrógenos y por lo tanto interferir con el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-testicular. Esta interferencia puede ser utilizado con fines terapéuticos, pero también puede cambiar el valor de los parámetros de muy biológicos para evaluar el balance puede ser efectos androgénicos o secundarios del tratamiento prescrito para otros fines.
Andrógenos o andrógenos fármacos activos contra pueden estar involucrados en las diferentes etapas de la síntesis, el transporte, la actividad o la regulación periférica del balance de andrógenos. Se pueden agrupar según su actividad, androgénico o anti-androgénicos y clasificados en diferentes categorías según su modo de acción.
II. Medicamento tiene una actividad androgénica
El modo de acción de estos medicamentos puede ser indirecta mediante la estimulación de la síntesis de andrógenos o andrógenos actividad por una nítida y directa.
1 - Medicamentos actividad androgénica indirectos un GnRH)
El descubrimiento y síntesis de GnRH (gonadorelina) permite su uso para estimular la secreción hipofisaria de los hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico de origen hipotalámico [11, 15]. El tratamiento con GnRH no tiene aplicación práctica en los seres humanos debido a su costo y la carga de su gestión. Demostró su interés por los contras como una herramienta de exploración fisiológica [13]. b) los análogos de GnRH agonistas de GnRH (triptorelina, leuprorelina, buserelina, goserelina, nafarelina) se utilizan principalmente en los hombres adultos en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata. El objetivo es obtener una castración química reversible a través de su efecto de desensibilización de la pituitaria a la acción de la GnRH endógena. Esta inhibición de la secreción de GnRH es precedida por una fase de estimulación con aumento transitorio de la testosterona. Esta fase del brote refleja la actividad androgénica indirectos que temporalmente pueden ser responsables de reacciones adversas con el empeoramiento de los síntomas. c) La gonadotropina coriónica humana hCG tiene una actividad similar a la de la LH. Actúa como LH, estimulando la actividad de la LH / CG del receptor. Es más a menudo se utiliza como una herramienta farmacológica para evaluar la capacidad funcional de los testículos para sintetizar andrógenos [4]. En la terapia, los hombres jóvenes adultos, se utiliza en el tratamiento de la infertilidad asociada con hipogonadismo hipogonadotrófico [1, 7]. Debe estar asociada en este contexto a la FSH, si se quiere estimular los testículos junto endocrinas y exocrinas. d) El advenimiento de la alfa recombinante lutropina LH debe permitir su uso en las mismas indicaciones que la hCG, evitando los efectos de inducir la desensibilización de los receptores de LH / hCG. e) Los medicamentos inhibidores de la vía de los estrógenos con antiestrógenos (tamoxifeno, clomifeno) y los inhibidores de la aromatasa (testolactona, anastrozol, exemestano letrozol), inducen un aumento de la LH sérica de testosterona y por lo tanto aumentando la la inhibición ejercida por los estrógenos sobre la secreción de gonadotropinas [3]. f) Los agonistas de la dopamina (pergolida, bromocriptina, rapiriline, piribidil, lisurida) indirectamente estimula la secreción endocrina testicular, para la corrección de la hiperprolactinemia responsables de la inhibición de la gonadotropina.
2 - Los fármacos con actividad androgénica directamente
Además de los andrógenos naturales y sus ésteres, algunos medicamentos tienen una baja actividad androgénica como lo demuestra el riesgo de hirsutismo cuando se usa en las mujeres. Esto esencialmente danazol (un derivado de la síntesis de andrógenos, éthystérone) y tibolona, la acción selectiva de esteroides. Estos tratamientos no se utilizan en la práctica en los seres humanos. ¿?
drogas III tiene anti-androgénicos
1 - Las drogas se oponen a la liberación de gonadotropina o ACTH una agonistas)
GnRH Tras la fase inicial y la estimulación de gonadotropina fisiológicas, los agonistas de GnRH ejercen una acción inhibitoria sobre la síntesis de gonadotropinas por la desensibilización pituitaria. La administración de las formas de depósito de los agonistas de la GnRH produce una castración hormonal profunda y reversible en la interrupción del tratamiento. Esta eficacia ha permitido su uso, además de las indicaciones clásicas del tratamiento paliativo del cáncer de próstata, de las indicaciones tan diversas herramientas farmacológicas o terapéuticas contra libidinal. b) Los antagonistas de GnRH están actualmente disponibles análogos de GnRH con la capacidad para ocupar los receptores de GnRH sin estimular la pituitaria, y así inhibir su acción. Los antagonistas de la GnRH son los mejores cetrorelix conocidos y ganirelix. Que hasta ahora no han indicado hombres terapéutico. c) El estrógeno-progestina estrógenos (estradiol, etinilestradiol), y algunos progestágenos (acetato de ciproterona, medroxiprogesterona), si bien de conformidad con un mecanismo diferente, inhiben la síntesis y / o la liberación de gonadotropinas hipofisarias, en un futuro, en el mismo sentido inhibidor de la secreción de testosterona que los análogos de GnRH [12]. d) tranquilizantes y sustancias Muchos de ellos pueden inducir hiperprolactinemia. Es capaz de oponerse a la liberación de GnRH por el hipotálamo su acción inhibitoria y ser una fuente de hypoandrogénie con el desarrollo consecuente de los signos del hipogonadismo. Estos medicamentos tienen la distinción de ser muy popular, especialmente entre los ancianos. limitación de frecuencia en la tierra refleja la importancia de la investigación de drogas en cualquier mesa de hipogonadismo en hombres de edad avanzada.
Esta hiperprolactinemia efecto es más frecuente con las drogas antipsicóticas, incluyendo piperidina fenotiazinas psicotrópicas (pipotiazina, tioridazina, périciazine), fenotiazinas alifáticas (clorpromazina, levomepromazina, cyamemazine) y benzamidas (sulpirida, tiaprida). Otros medicamentos comúnmente recetados en los hombres mayores también pueden generar importantes hiperprolactinemia. Estos incluyen ciertos antidepresivos (imipramina, clomipramina, veraliprida) o productos como la metoclopramida y la dopa alphaméthyl. e) El glucocorticoide cortisol y sus derivados sintéticos: cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, causan hypoandrogénie por una acción compleja en los diferentes niveles [5, 10]:
- A nivel hipotalámico, que reducen la secreción de ACTH y por lo tanto los andrógenos suprarrenales. Ellos también se oponen a la secreción de gonadotropinas.
- En los testículos, los glucocorticoides son capaces de reducir la sensibilidad testicular a las gonadotropinas, lo que aumenta las consecuencias de su impacto en la función gonadal.
- En los tejidos periféricos, que ejercen un punto catabólicos en el punto opuesto al de los andrógenos.
2 - Medicamentos modificar la síntesis de andrógenos testiculares y / o suprarrenal
a) Además de su frénatrice actividad estrogénica sobre la secreción de gonadotropinas, que pueden inhibir directamente la síntesis de andrógenos testiculares. Esto se logra a través de los receptores de estrógeno de las células de Leydig con la inhibición de la 17a-hidroxilasa y desmolasa 17-20, enzimas que participan en las primeras etapas de la síntesis de andrógenos.
b) También tienen receptores de glucocorticoides en las células de Leydig. Además de reducir la sensibilidad de los testículos endocrinos a la LH o hCG se ha mencionado anteriormente, los glucocorticoides parecen como estrógenos deprimen la actividad enzimática de la 17a-hidroxilasa y desmolasa 17-20.
c) Tanto si se utiliza la espironolactona sola o en combinación con diuréticos (Altizide, furosemida), espironolactona se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la hipertensión. Son antagonistas de los mineralocorticoides. Se unen a los receptores de la aldosterona periférica e inhibir sus efectos. La espironolactona también son capaces de alterar la síntesis de andrógenos testiculares que actúan sobre la enzima compleja 17a-hydroxylase/17-20 desmolasa. También reducen los niveles de testosterona mediante la promoción de su conversión en 17b-estradiol [3].
d) Algunos ketoconazol sistémico antifúngico imidazólico y myconazole tienen la capacidad de bloquear la síntesis de andrógenos. El sitio de acción es más complejo de la enzima 17a-hydroxylase/17-20 desmolasa [2]. Su uso como anti-andrógeno está limitada por la dificultad de la manipulación del producto, el bloqueo concomitante de la síntesis de la suplementación con glucocorticoides y obligándolos a efectos secundarios.
e) y aminoglutetimida Op'DDD Bloquean la esteroidogénesis suprarrenal todo al actuar en uno de los primeros pasos de la esteroidogénesis, común a las tres vías metabólicas de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos.
f) Los 4 azasteroids Ellos bloquean la actividad de la 5a-reductasa y, por tanto inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona en los tejidos periféricos. Esta actividad inhibitoria aparece subtipos más o menos específica de las enzimas de acuerdo a las moléculas involucradas. Finasteride es más específicamente historia de 5a-reductasa tipo no andrógeno-dependientes II, presente en el tracto urogenital. Finasteride y deja intacto el efecto de la testosterona sobre la fuerza muscular y la libido, y reduce la de la dihidrotestosterona, que inhibe la síntesis. Otras moléculas como el minoxidil parece que tienen una menor capacidad para inhibir la actividad de las diferentes formas de la 5a-reductasa.
3 - Los medicamentos que afectan al transporte de los andrógenos plasmáticos
Actúan reduciendo o con más frecuencia al aumentar la concentración de SHBG. a) "Los estrógenos y hormonas tiroideas estimulan la síntesis hepática de SHBG. Esto explica la ginecomastia en el hipertiroidismo. Con respecto a los estrógenos, su afinidad por la SHBG es menor que la de los andrógenos. La administración de estrógenos por lo tanto conduce a un desequilibrio en favor de estradiol con disminución relativa de la actividad plasmática de andrógenos. Este mecanismo es conocido por los estrógenos, sino también para la hormona tiroidea (levotiroxina, T4, T3, liotironina). b) El Op'DDD y algunos medicamentos antiepilépticos, que estimulan directamente la síntesis hepática de SHBG. c) Aumentan los niveles plasmáticos anti-andrógeno de SHBG por la supresión de la supresión androgénica de la síntesis de SHBG.
4 - Las drogas se oponen a la acción periférica de los andrógenos
Pertenecientes a las familias estructurales muy diferentes, que son el único grupo al que el término anti-andrógenos puede ser cierto porque en realidad se oponen a la actividad adjunta periférica de la testosterona. El mecanismo de acción puede ser: a) el bloqueo de la 5a-reducción de la testosterona en DHT bloqueando Esto tiene el efecto de limitar el efecto de los andrógenos en los tejidos donde la conversión en dihidrotestosterona es necesaria, pero no elimina la acción de testosterona en otros tejidos diana. Algunos esteroides naturales (desoxicorticosterona, progesterona) y más inhibidores específicos de la 5a-reductasa como el finasteride tener este efecto. b) La inhibición de la unión de los andrógenos a sus receptores, que induce un bloqueo completo de la actividad de los andrógenos. Entre las moléculas utilizadas en la terapia humana, que casi se puede identificar dos grupos:
1. Los antiandrógenos iatrogénica
Estos son fármacos con efecto anti-androgénico es un satélite de su importancia terapéutica.
Este efecto puede ser molesto, especialmente en los ancianos.
Debe incluir la cimetidina principalmente espironolactona (acción antagonista de los receptores de esteroides mineralocorticoides), (Acción gástrica antagonista de los receptores H2), el acetato de ciproterona (progesterona y la gonadotropina acción anti-), pero la lista es, probablemente, no se cierra . La pluralidad de lugares de acción de estas moléculas se explica el perfil hormonal observado es diferente de la de pura anti-andrógenos. Y el acetato de ciproterona, a través de su progestina de acción, bloquea la secreción de gonadotropinas y consecutiva de la testosterona. La mesa está hecha de hipogonadismo hipogonadotrópico, el aumento de la inhibición competitiva de los receptores de andrógenos en los tejidos [12].
2. Antiandrogénica fármacos que actúan exclusivamente
Bicalutamida, flutamida, nilutamida, son puros anti-andrógenos que se unen al sitio de unión de la AR, pero no inducir la transcripción de ADN [9]. El aumento de la inhibición de andrógenos, anti-andrógenos inducen una elevación puros de LH endógena de testosterona y por lo tanto sigue siendo ineficaz debido a la ocupación de su dispositivo receptor. El perfil hormonal se hace entonces que una insensibilidad a los andrógenos.
El uso de los resultados de anti-andrógenos en un cuadro clínico con disminución de la libido, disfunción eréctil, la alteración de la piel y el pelo [14]. La ginecomastia es lejos de ser poco común. Los antiandrógenos también son capaces de modificar la función del hígado a través de la inducción enzimática. Por ejemplo, flutamida es responsable de los cambios en el metabolismo del colesterol similares a los observados durante la colestasis [9].
IV. CONCLUSIONES
Los fármacos con actividad androgénica o anti-andrógenos son numerosas y sus mecanismos de acción. Estas propiedades implican los productos de uso común en otros objetivos terapéuticos, especialmente en los ancianos. Cualquier medicamento que se tomen deben ser identificadas y tenidas en cuenta en la evaluación de consultores clínicos y biológicos de un paciente de edad avanzada los síntomas debido al desequilibrio de andrógenos.
Références
1. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult males ‹ 2002 update. Endocr Pract, 2002, 8, 440-456.
2. EIL C.: Ketoconazole binds to the human androgen receptor. Horm Metab Res, 1992, 24, 367-370.
3. EIL C., EDELSON S.K.: The use of human skin fibroblasts to obtain potency estimates of drug binding to androgen receptors. J Clin Endocrinol Metab, 1984, 59, 51-55.
4. FOREST M.: How should we perform the human chorionic gonadotrophin (hCG) stimulation test? Int J Androl, 1983, 6, 1.
5. KAMISCHKE A., KEMPER D.E., CASTEL M.A., LUTHKE M., ROLF C., BEHRE H.M., MAGNUSSEN H., NIESCHLAG E.: Testosterone levels in men with chronic obstructive pulmonary disease with or without glucocorticoid therapy. Eur Respir J, 1998, 11, 41-45.
6. KUHN J., SIBERT L.: Les pathologies du vieillissement masculin. Montrouge, F, John Libbey Eurotext, 2002, 165p.
7. KUHN J.M., LAUDAT M.H., WOLF L.M., LUTON J.P.: Hypertestostéronémies masculines. Presse Med, 1987, 16, 675-679.
8. KUHN J.M., LUTON J.P.: Médicaments androgéniques et anti-androgéniques. Rev Prat, 1987, 37, 347-355.
9. LABRIE F.: Mechanism of action and pure antiandrogenic properties of flutamide. Cancer, 1993, 72, 3816-3827.
10. MACADAMS M.R., WHITE R.H., CHIPPS B.E.: Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med, 1986, 104, 648-651.
11. MULLIGAN T., IRANMANESH A., KERZNER R., DEMERS L.M., VELDHUIS J.D.: Two-week pulsatile gonadotropin releasing hormone infusion unmasks dual (hypothalamic and Leydig cell) defects in the healthy aging male gonadotropic axis. Eur J Endocrinol, 1999, 141, 257-266.
12. RAUDRANT D., RABE T.: Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs, 2003, 63, 463-492.
13. SANTEN R.J., PAULSEN C.A.: Hypogonadotrophic eunuchoidism. II. Gonadal responsiveness to exogenous gonadotropins. J Clin Endocrinol Metab, 1973, 36, 55-63.
14. SINGH S.M., GAUTHIER S., LABRIE F.: Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships. Curr Med Chem, 2000, 7, 211-247.
15. SPRATT D.I., CHIN W.W., RIDGWAY E.C., CROWLEY W.F., JR.: Administration of low dose pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) to GnRH-deficient men regulates free alpha-subunit secretion. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 62, 102-108.
Mots clés : fertilite, andropause, vieillissement
