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Fonte:
Diário Oficial da União - Agência Nacional de Vigilância Sanitária/MS
Dicionário de Especialidade Farmacêutica - DEF 01/02
Observação
Encontra-se publicada a 12.ª Atualização das Listas constantes da Portaria SVS/MS n.º 344/98*, através da Resolução da Diretoria Colegiada nº 249, de 05 de setembro de 2002 (*) (DOU 06/09/2002)Sempre que a ANVS/MS emitir atualização das listas da Portaria nº 344/98*, os dados desta lista sofrerá alterações, seja por inclusão ou exclusão, de medicamentos.
Os medicamentos contendo substâncias de controle especial, mesmo não constando desta página, ficam sujeitas as exigências da Portaria SVS/MS n.º 344/98*.
Medicamentos - Lista de Medicamentos Psicotrópicos
Atualizada em 18/11/2002
Produto (Substância-Lista)...... AGREAL (veraliprida-C1)
Tipo de Receita....... receita duas vias.
¿PORQUÉ A LAS MUJERES EUROPEAS "COMPLETAMENTE SANAS" UN PSICOTROPICO?
¿PORQUE LES CONSIENTEN A LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS, SEGUIR CON ESE "PSICOTRÓPICO" EN OTROS PAISES"?
¿PORQUÉ NOS HAN DEJADO ASÍ?.
¿PORQUÉ NO "NOS REMATARON" ?.
MAS VALE ESO "QUE ESTAR COMO ESTAMOS".
SRA. MINISTRA Dª TRINIDAD JIMENEZ "COMO DECLARÓ LA DRA. SOBRE LA VACUNA A."
ENTRE TRES "LUCHADORAS DEL AGREAL DE ESPAÑA" LE PODEMOS FACILITAR, SOLO 3 CAJAS DE AGREAL-VERALIPRIDA, QUE SE VENDIAN EN ESPAÑA O SEA 3 MESES, LO QUE "NUNCA SE ADVIRTIÓ" EN EL PROSPECTO:
¿SERÍA USTED CAPAZ DE TOMARSELAS? CREEMOS QUE YA ESTÁ USTED EN EL "CICLO NATURAL DE LA MUJER, LLAMADO "MENOPAUSIA".
ESCRIBANOS QUE CON MUCHO GUSTO SE LAS MANDAMOS "VERÁ POR USTED" LO QUE NOSOTRAS, HEMOS, ESTAMOS Y LO QUÉ NOS QUEDARÁ POR PASAR.
POR SOLO TRES MESES.
PERO LAS QUE LAS TOMAMOS: AÑO-AÑOS Y AÑOS.
COMO TAMBIEN "ES PARA LOS HOMBRES" LE DARÍAMOS AL SR. SUBDIRECTOR DEL MEDICAMENTO ESPAÑOL "PARA QUE CON MAS FUERZA" DIGA EN LOS JUZGADOS "QUE NO EXISTEN ESTUDIOS DEL AGREAL-VERALIPRIDA DE LOS SANOFI AVENTIS".
SU ULTIMA DECLARACIÓN Y SEGÚN DATOS DE SOCIAS LUCHADORAS, CON DOCUMENTACIÓN APORTADA "FUÉ EN JULIO DE 2009".
"POCA VERGÜENZA LA QUE TIENE USTED SR. SUBDIRECTOR DEL MEDICAMENTO"
¿PORQUÉ NO LO HAN CESADO? BUENO ES QUE ENTONCES TENDRÍAN QUE "CESAR" A MUCHOS MÁS QUE ESTÁN AHI DESDE 1983 EN QUE FUÉ "AUTORIZADO ESE PSICOTRÓPICO- AGREAL-VERALIPRIDA" DENOMINADO ASÍ, EN OTROS LUGARES "NO EN ESPAÑA" AQUI: "OTRAS HORMONAS SEXUALES" Y SE PODIA TOMAR "POR LOS SIGLOS DE LOS SIGLOS".
Domicilio Fiscal: C/ Melíes, nº 50, Urbanización Santa María - 08800 - Vila Nova i la Geltrú - BARCELONA. NUESTRA JUNTA DIRECTIVA ESTÁ FORMADA POR: PRESIDENTA: FRANCISCA GIL QUINTANA-- TELF. 630-23-20-50 SECRETARIA: ROSARIO CARMONA JIMÉNEZ - TELF. 636-46-05-15 VICEPRESIDENTA: CONCEPCIÓN PÉREZ GONZÁLEZ. TESORERA: DOLORES ARTILES DEL PINO
domingo, 27 de septiembre de 2009
AGREAL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "TÉMOIGNAGES FEMMES FRANÇAIS"
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FRANCES Y ESPAÑOL:
"PARA QUE LA COMUNIDAD INTERNACIONAL EN MEDICAMENTOS" SE ENTERE LO QUE HA PRODUCIDO Y ESTÁ PRODUCIENDO: VERALIPRIDE/VERALIPRIDA FUERA DE EUROPA QUE AÚN SE VENDE "SIN NINGÚN ESCRÚPULO POR LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS".
"JUNTAS IREMOS A LA UE."
"JUNTAS IREMOS A LA EMEA."
"JUNTAS IREMOS A ESTRASBURGO"
C’est inadmissible, combien de femmes hospitalisées dans des hôpitaux psychiatriques.Combien de femmes se sont suicidées ou ont intentées à leur vie.Combien de familles brisées.C’est INTOLERABLE !!!
Pour ma part,
Je suis victime de ce médicament, celui-ci m’à été prescrit en 2004 afin de lutter contre les bouffées de chaleur.
En mai 2004, après quelques mois de prise de ce médicament, je ne me reconnaissais plus, pire encore, ma famille, mes enfants, mon compagnon se demandaient ce qu’il m’arrivait.
Plus envie de rien, dégoût de la vie, tout me semblait fade, insignifiant,
Tout était sombre, j’avais peur de tout et ne pensais qu’à une chose MOURIR !!!Bien sûr, je ne comprenais pas ce qu’il m’arrivait alors j’ai cherché et découvert que ce médicament était la cause de tous mes problèmes.
A l’arrêt ce fût l’horreur, des douleurs atroces dans la nuque, le dos, la tête, les membres, de la torture, comme si m’on corps s’enflammait.
Je n’avais plus d’équilibre et ne pouvais plus faire les courses, impossible de tenir dans un magasin tant le mal être était violent.
Je suis maintenant à 3 ans et 5 mois de sevrage, toujours une tension des nerfs avec douleurs dans la nuque, la tête, nausées les jambes raides etc …
On m’a volé ma vie et celle de ma famille.
Je ne peux plus vivre comme AVANT AGREAL, c’est inadmissible et CRIMINELLE !!!
Je vous prie de bien vouloir diffuser cette information sur votre chaîne de télévision afin d’aider les personnes qui ne savent pas encore ainsi que toutes les familles ayant perdu un proche et ne sachant pas POURQUOI !!!
De plus, nous aimerions avoir une reconnaissance des faits ainsi qu’une aide sur la manière dont nous pourrions être soulagées.
Merci de votre compréhension.
Esto es inaceptable, el número de mujeres hospitalizadas en hospitales psiquiátricos. ¿Cuántas mujeres se han suicidado o se trajeron a sus vidas. ¿Cuántas familias rotas. Esto es intolerable! Por mi parte, Soy una víctima de esta droga, que yo estaba previsto en 2004 para luchar contra los sofocos. En mayo de 2004, después de varios meses de tomar este medicamento, ya no sabía yo mismo, peor aún, mi familia, mis hijos, mi compañero se preguntó qué pasó. Más quiero nada, asco de vida, todo parecía insípido, insignificante, Todo estaba oscuro, con miedo de todo y sólo pensaba en un dado nada! Por supuesto, yo no entiendo lo que me pasó a mí, así que buscó y encontró que esta droga fue la causa de todos mis problemas. Cuando se detuvo fue el horror, el terrible dolor en el cuello, espalda, cabeza, las extremidades, la tortura, como si el cuerpo estuviera muy pronto se prendió fuego. Yo no tenía saldo y no podía ir de compras, usted no puede mantener una tienda como la de ser el mal era violento. Estoy ahora 3 años y 5 meses de destete, siempre una tensión con el dolor del nervio en el cuello, cabeza, piernas, etc náuseas dura ... Me robaron mi vida y mi familia. No puedo vivir como antes Agreal es inaceptable y criminal! Por favor, amablemente distribuir esta información en su canal de televisión para ayudar a las personas que no conocen todavía, y todas las familias que perdieron seres queridos y no saber por qué! Además, se han reconocido los hechos y la asistencia en la forma en que podría ser aliviado. Gracias por su comprensión.
Moi aussi j'ai été victime du médicament Agréal et j'ai vécue ce que vie Chantal que j'ai connue par le biais d'un forum consacré à ce médicament !
Je l'ai pris durant 7 ans à raison de 2 comprimés par jour, les 3 dernières année et 365 jours par an sans que mon médecin me dise quoique ce soit à ce sujet.
Aujourd'hui je ne lui en veux plus il a fait une attaque vasculaire cérébrale le mois dernier et n'exercera plus donc pas la peine que je m'acharne sur lui ! le destin le fait pour moi !
Moi aussi j'ai connu : dépression, manque de sommeil, douleurs incontrolable des muscles dans la nuque et les épaules, impossibilité de me déplacer car je n'arrivais plus a marcher, tentative de suicide à 3 reprises, J'ai perdu 15 mille euros sans savoir comment et j'ai failli me faire interner a vie car je ne voyais plus comment m'en sortir et j'avais peur de mon entourage.
Celà fait près de 3 ans que j'ai caremment arrêté mais avec les mêmes effets que subis un drogué lorsqu'il est en manque !
J'ai cru devenir folle mais j'avais la rage de m'en sortir et sans l'aide des médocs car je n'ai plus confiance aux médecins !
Ce sont eux qui vous amènent à de telles situations pour bénéficier desavantages que leur font miroiter les laboratoires pharmaceutiques : vacances et séminaires tout frais payés et autres pots de vin qui ne laissent pas de traces !
J'entends encore mon nouveau médecin qui m'a dit en 2007 : Madame, l'Agréal n'a aucun effets secondaires nocifs c'est vous qui vous trompez ! alors qu'il savait ce qui se passait !
Je vie relativement normalement en sachant que je ne suis pas à l'abri d'effets secondaires dans une dizaine d'année et c'est pour celà que j'ai accepté de représenter l'association qui défends les personnes victimes des médicaments, dans des commissions de médiation afin de tenir tête aux médecins et magistrats qui défendent les laboratoires et font passer les malades pour des menteurs !
Iol ne faut plus que de telle choses se reproduisenta vec d'autres médicament donc il faut diffuser la vérité et non se laisser museler !
Merci d'avoir écouté Chantal et de faire connaître notre problèmes.
Moi, je suis sur la Région d'Orléans.
Yo también he sido víctima de Agreal de drogas y he experimentado lo que la vida Chantal sabía a través de un foro sobre esta droga! Lo tomé durante 7 años con 2 comprimidos por día, los últimos 3 años y 365 días al año sin mi médico me dirá nada al respecto. Hoy le deseo lo mayor hizo un ataque de apoplejía el mes pasado y yo tanta, ya no vale la pena que persiste en él! El destino es para mí! Yo también he experimentado depresión, insomnio, dolores musculares incontrolables en el cuello y los hombros, incapaz de moverse porque yo no podía caminar, intento de suicidio 3 veces, he perdido 15 millas del euro y no saber cómo podría haber vida interna, porque no podía ver cómo salir y tenía miedo de mi entorno. Durante casi 3 años desde que dejé de carent pero con el mismo efecto que se experimenta cuando un adicto es que falta! Pensé que estaba loca, pero la rabia para salir sin utilizar el Médoc porque ya no confían en los médicos! Ellos son los que le traen a esas situaciones para tomar ventaja que hacen ese brillo farmacéutica y todos los gastos pagados para seminarios y otros sobornos que no dejan rastro! Todavía puedo oír a mi nuevo médico que me dijo en 2007: Señora, el Agreal no tiene efectos secundarios nocivos es que te equivocas! entonces él sabía lo que estaba sucediendo! Yo vivo relativamente normal, sabiendo que no soy inmune a los efectos secundarios en diez años y es por eso que aceptó representar a la asociación que defiende a las víctimas de las drogas en juntas de mediación para enfrentarse a los médicos y los jueces que mantienen los laboratorios y posando para las mentirosas enferma! IOL sólo requiere que sucedan esas cosas de nuevo de otras drogas ITH por lo que debe difundir la verdad y no se dejan amordazada! Gracias por escuchar Chantal y el conocimiento de nuestros problemas. Estoy en la zona de Orleans.
Bravo Chantal d'avoir osé révéler cette affaire, et félicitations à ceux qui ont permis de la publier. Ton témoignage va sans doute aider bien des femmes à comprendre l'origine de troubles jusqu'alors inexpliqués. Bravo d'avoir soulevé cette chape de plomb. Mais combien de médicaments aussi dangereux que l'Agréal sont-ils prescrits ?... Ce serait bien un hasard qu'Agréal soit le seul.... Les pharmacies doivent regorger de poisons délivrés en toute connaissance de cause... Tout ce commerce sur fond de magouilles et de profits honteux est terrifiant. En ayant le courage de témoigner, Chantal donne l'exemple à suivre : parler, dénoncer. COURAGE, CHANTAL !
Bravo Chantal se han atrevido a revelar el asunto, y felicitaciones a aquellos que ayudaron a publicar. Su testimonio, sin duda, ayudará a muchas mujeres a comprender el origen de los trastornos anteriormente explicado. Bravo por traer este plomo. Pero, ¿cómo muchas drogas tan peligrosas como Agreal están prescritos? ... Sería qu'Agréal coincidencia agradable es la única .... Las farmacias están repletos de sustancias tóxicas emitidas a sabiendas ... Todo el comercio en medio de injerto y sin fines de lucro vergonzoso es aterrador. Al tener el coraje de dar testimonio, Chantal da un ejemplo a seguir: hablar, denunciar. CORAJE, Chantal!
FRANCES Y ESPAÑOL:
"PARA QUE LA COMUNIDAD INTERNACIONAL EN MEDICAMENTOS" SE ENTERE LO QUE HA PRODUCIDO Y ESTÁ PRODUCIENDO: VERALIPRIDE/VERALIPRIDA FUERA DE EUROPA QUE AÚN SE VENDE "SIN NINGÚN ESCRÚPULO POR LOS LABORATORIOS SANOFI AVENTIS".
"JUNTAS IREMOS A LA UE."
"JUNTAS IREMOS A LA EMEA."
"JUNTAS IREMOS A ESTRASBURGO"
C’est inadmissible, combien de femmes hospitalisées dans des hôpitaux psychiatriques.Combien de femmes se sont suicidées ou ont intentées à leur vie.Combien de familles brisées.C’est INTOLERABLE !!!
Pour ma part,
Je suis victime de ce médicament, celui-ci m’à été prescrit en 2004 afin de lutter contre les bouffées de chaleur.
En mai 2004, après quelques mois de prise de ce médicament, je ne me reconnaissais plus, pire encore, ma famille, mes enfants, mon compagnon se demandaient ce qu’il m’arrivait.
Plus envie de rien, dégoût de la vie, tout me semblait fade, insignifiant,
Tout était sombre, j’avais peur de tout et ne pensais qu’à une chose MOURIR !!!Bien sûr, je ne comprenais pas ce qu’il m’arrivait alors j’ai cherché et découvert que ce médicament était la cause de tous mes problèmes.
A l’arrêt ce fût l’horreur, des douleurs atroces dans la nuque, le dos, la tête, les membres, de la torture, comme si m’on corps s’enflammait.
Je n’avais plus d’équilibre et ne pouvais plus faire les courses, impossible de tenir dans un magasin tant le mal être était violent.
Je suis maintenant à 3 ans et 5 mois de sevrage, toujours une tension des nerfs avec douleurs dans la nuque, la tête, nausées les jambes raides etc …
On m’a volé ma vie et celle de ma famille.
Je ne peux plus vivre comme AVANT AGREAL, c’est inadmissible et CRIMINELLE !!!
Je vous prie de bien vouloir diffuser cette information sur votre chaîne de télévision afin d’aider les personnes qui ne savent pas encore ainsi que toutes les familles ayant perdu un proche et ne sachant pas POURQUOI !!!
De plus, nous aimerions avoir une reconnaissance des faits ainsi qu’une aide sur la manière dont nous pourrions être soulagées.
Merci de votre compréhension.
Esto es inaceptable, el número de mujeres hospitalizadas en hospitales psiquiátricos. ¿Cuántas mujeres se han suicidado o se trajeron a sus vidas. ¿Cuántas familias rotas. Esto es intolerable! Por mi parte, Soy una víctima de esta droga, que yo estaba previsto en 2004 para luchar contra los sofocos. En mayo de 2004, después de varios meses de tomar este medicamento, ya no sabía yo mismo, peor aún, mi familia, mis hijos, mi compañero se preguntó qué pasó. Más quiero nada, asco de vida, todo parecía insípido, insignificante, Todo estaba oscuro, con miedo de todo y sólo pensaba en un dado nada! Por supuesto, yo no entiendo lo que me pasó a mí, así que buscó y encontró que esta droga fue la causa de todos mis problemas. Cuando se detuvo fue el horror, el terrible dolor en el cuello, espalda, cabeza, las extremidades, la tortura, como si el cuerpo estuviera muy pronto se prendió fuego. Yo no tenía saldo y no podía ir de compras, usted no puede mantener una tienda como la de ser el mal era violento. Estoy ahora 3 años y 5 meses de destete, siempre una tensión con el dolor del nervio en el cuello, cabeza, piernas, etc náuseas dura ... Me robaron mi vida y mi familia. No puedo vivir como antes Agreal es inaceptable y criminal! Por favor, amablemente distribuir esta información en su canal de televisión para ayudar a las personas que no conocen todavía, y todas las familias que perdieron seres queridos y no saber por qué! Además, se han reconocido los hechos y la asistencia en la forma en que podría ser aliviado. Gracias por su comprensión.
Moi aussi j'ai été victime du médicament Agréal et j'ai vécue ce que vie Chantal que j'ai connue par le biais d'un forum consacré à ce médicament !
Je l'ai pris durant 7 ans à raison de 2 comprimés par jour, les 3 dernières année et 365 jours par an sans que mon médecin me dise quoique ce soit à ce sujet.
Aujourd'hui je ne lui en veux plus il a fait une attaque vasculaire cérébrale le mois dernier et n'exercera plus donc pas la peine que je m'acharne sur lui ! le destin le fait pour moi !
Moi aussi j'ai connu : dépression, manque de sommeil, douleurs incontrolable des muscles dans la nuque et les épaules, impossibilité de me déplacer car je n'arrivais plus a marcher, tentative de suicide à 3 reprises, J'ai perdu 15 mille euros sans savoir comment et j'ai failli me faire interner a vie car je ne voyais plus comment m'en sortir et j'avais peur de mon entourage.
Celà fait près de 3 ans que j'ai caremment arrêté mais avec les mêmes effets que subis un drogué lorsqu'il est en manque !
J'ai cru devenir folle mais j'avais la rage de m'en sortir et sans l'aide des médocs car je n'ai plus confiance aux médecins !
Ce sont eux qui vous amènent à de telles situations pour bénéficier desavantages que leur font miroiter les laboratoires pharmaceutiques : vacances et séminaires tout frais payés et autres pots de vin qui ne laissent pas de traces !
J'entends encore mon nouveau médecin qui m'a dit en 2007 : Madame, l'Agréal n'a aucun effets secondaires nocifs c'est vous qui vous trompez ! alors qu'il savait ce qui se passait !
Je vie relativement normalement en sachant que je ne suis pas à l'abri d'effets secondaires dans une dizaine d'année et c'est pour celà que j'ai accepté de représenter l'association qui défends les personnes victimes des médicaments, dans des commissions de médiation afin de tenir tête aux médecins et magistrats qui défendent les laboratoires et font passer les malades pour des menteurs !
Iol ne faut plus que de telle choses se reproduisenta vec d'autres médicament donc il faut diffuser la vérité et non se laisser museler !
Merci d'avoir écouté Chantal et de faire connaître notre problèmes.
Moi, je suis sur la Région d'Orléans.
Yo también he sido víctima de Agreal de drogas y he experimentado lo que la vida Chantal sabía a través de un foro sobre esta droga! Lo tomé durante 7 años con 2 comprimidos por día, los últimos 3 años y 365 días al año sin mi médico me dirá nada al respecto. Hoy le deseo lo mayor hizo un ataque de apoplejía el mes pasado y yo tanta, ya no vale la pena que persiste en él! El destino es para mí! Yo también he experimentado depresión, insomnio, dolores musculares incontrolables en el cuello y los hombros, incapaz de moverse porque yo no podía caminar, intento de suicidio 3 veces, he perdido 15 millas del euro y no saber cómo podría haber vida interna, porque no podía ver cómo salir y tenía miedo de mi entorno. Durante casi 3 años desde que dejé de carent pero con el mismo efecto que se experimenta cuando un adicto es que falta! Pensé que estaba loca, pero la rabia para salir sin utilizar el Médoc porque ya no confían en los médicos! Ellos son los que le traen a esas situaciones para tomar ventaja que hacen ese brillo farmacéutica y todos los gastos pagados para seminarios y otros sobornos que no dejan rastro! Todavía puedo oír a mi nuevo médico que me dijo en 2007: Señora, el Agreal no tiene efectos secundarios nocivos es que te equivocas! entonces él sabía lo que estaba sucediendo! Yo vivo relativamente normal, sabiendo que no soy inmune a los efectos secundarios en diez años y es por eso que aceptó representar a la asociación que defiende a las víctimas de las drogas en juntas de mediación para enfrentarse a los médicos y los jueces que mantienen los laboratorios y posando para las mentirosas enferma! IOL sólo requiere que sucedan esas cosas de nuevo de otras drogas ITH por lo que debe difundir la verdad y no se dejan amordazada! Gracias por escuchar Chantal y el conocimiento de nuestros problemas. Estoy en la zona de Orleans.
Bravo Chantal d'avoir osé révéler cette affaire, et félicitations à ceux qui ont permis de la publier. Ton témoignage va sans doute aider bien des femmes à comprendre l'origine de troubles jusqu'alors inexpliqués. Bravo d'avoir soulevé cette chape de plomb. Mais combien de médicaments aussi dangereux que l'Agréal sont-ils prescrits ?... Ce serait bien un hasard qu'Agréal soit le seul.... Les pharmacies doivent regorger de poisons délivrés en toute connaissance de cause... Tout ce commerce sur fond de magouilles et de profits honteux est terrifiant. En ayant le courage de témoigner, Chantal donne l'exemple à suivre : parler, dénoncer. COURAGE, CHANTAL !
Bravo Chantal se han atrevido a revelar el asunto, y felicitaciones a aquellos que ayudaron a publicar. Su testimonio, sin duda, ayudará a muchas mujeres a comprender el origen de los trastornos anteriormente explicado. Bravo por traer este plomo. Pero, ¿cómo muchas drogas tan peligrosas como Agreal están prescritos? ... Sería qu'Agréal coincidencia agradable es la única .... Las farmacias están repletos de sustancias tóxicas emitidas a sabiendas ... Todo el comercio en medio de injerto y sin fines de lucro vergonzoso es aterrador. Al tener el coraje de dar testimonio, Chantal da un ejemplo a seguir: hablar, denunciar. CORAJE, Chantal!
devant les nombreuses réactions à ce sujet, je voudrai ajouter mon témoignage : j'ai pris Agréal de 2002 à 2004 prescrit par une spécialiste, pour pallier aux bouffées de chaleur Je pensais que c'était un médicament de confort, bénin. stress inoui, tension intérieure incontrôlable, tremblements, angoisse, peurs, crises de larmes, idées noires, vision floue, douleurs de nuque, amaigrissement inexpliqué, soif intense, envie d'en finir et surtout, surtout cet épuisement, cette fatigue qui me prenait dès que je posais le pied à terre chaque matin. J'avais de plus en plus de mal à me lever pour aller travailler, et bien évidemment, je cachais tout ce mal-être, et ces difficultés de concentration, et je luttais me demandant toujours ce qui m'arrivait et combien de temps j'allais pouvoir encore tenir... Un facteur déclenchant à mon travail a été la goutte d'eau et sous l'effet de ce stress et de cet épuisement, j'ai démissionné brusquement perdant mes droits. Je pensais alors que mes conditions de travail en étaient la cause. J'étais pourtant une femme dynamique et sportive, je ne me reconnaissais plus. Ce traitement, je l'ai arrêté en 2004, après un énième épisode de tremblements (je ne maîtrisais plus mon stylo lorsque j'écrivais, j'avais l'impression aussi de marcher sur du verglas...). J'ai alors regardé la notice sur laquelle à l'époque, il n'était pas précisé que c'était un neuroleptique, sinon, je ne l'aurai jamais pris, et j'ai lu dans les effets secondaires : tremblements parkinsonniens. J'ai cessé immédiatement de le prendre sans savoir qu'il fallait effectuer un sevrage. s'en sont suivis l'accentuation du stress, j'avais souvent froid, je n'en pouvais plus. Démission brutale après un facteur déclenchant... et une dépression que je n'ai pas voulu soigner avec d'autres médicaments... un glaucome, un épisode de troubles extrapyramidaux, des tendinites récalcitrantes, des torticolis (depuis 2003...) et toujours cette fatigue qui subsiste encore … Et puis en Décembre 2007, mon quotidien régional publie un article sur les médicaments retirés du marché à cause de leurs effets secondaires, AGREAL était dedans. J'ai enfin compris ce qui m'arrivait ! je mettais enfin un NOM sur l'origine de tous mes maux ! Je me suis renseignée sur le net, et découvert de multiples témoignages de symptômes identiques... et je ne les ais pas tous énumérés... Depuis quelques semaines, d'autres médias après "Santé magazine" de mars 2008 apportent d'autres témoignages : "Le Parisien",vous et "MAXI". Les médecins ou spécialistes qui nous ont prescrit AGREAL se sont bien gardés de nous prévenir des effets secondaires aussi dramatiques et de l'état de manque après son arrêt. Car il a eu l'effet d'une drogue. Oui, nous avons été droguées à notre insu.
a las numerosas reacciones a este tema, me gustaría sumar mi testimonio: que tomé Agreal 2002 a 2004 recetado por un especialista, para aliviar los sofocos pensé que era una droga de conveniencia, Benin. Inaudito de estrés, temblores incontrolables de tensión interna, ansiedad, miedos, crisis de llanto, pensamientos oscuros, visión borrosa, dolor de cuello, pérdida de peso inexplicable, sed, deseo de terminar y, sobre todo, este agotamiento, el cansancio me llevó tan pronto como me ponga pie en el suelo cada mañana. Yo tuve más problemas para levantarse para el trabajo, y, obviamente, me escondía todo el malestar y las dificultades de concentración, y siempre luchó preguntando lo que estaba pasando y por cuánto tiempo j "todavía va a tomar ... Un factor desencadenante en mi trabajo fue la gota de agua bajo el efecto del estrés y el agotamiento, que dimitió de repente perder mis derechos. Pensé entonces que mis condiciones de trabajo eran la causa. Sin embargo, yo era una mujer muy dinámica y el deporte, yo ya no era yo. Este tratamiento, me detuve en 2004 después de otro episodio de temblor (he perdido el control de mi pluma que escribí cuando sentí que yo también caminar sobre el hielo ...). Entonces miró el registro en el que en ese momento, no estaba claro que se trataba de un neuroléptico, o nunca se han tomado, y he leído los efectos secundarios: temblores parkinsonniens. Dejé de tomar de inmediato, sin saber que tenía que hacer un retiro. que generan una tensión elevada, a menudo frío, yo estaba agotada. La renuncia después de un disparo repente ... y la depresión que no quería que el tratamiento con otros medicamentos ... El glaucoma, un episodio de trastornos extrapiramidales, tendinitis recalcitrantes, rigidez de cuello (desde 2003 ...) y siempre la fatiga que persiste ... Y luego, en diciembre de 2007, mi periódico regional publicó un artículo sobre los medicamentos retirados del mercado debido a efectos secundarios, Agreal estaba dentro. Finalmente entendí lo que estaba pasando a mí! Finalmente poner un nombre sobre el origen de todos mis males! Tengo información en la red, y encontró pruebas de múltiples síntomas idénticos ... y hago las tablas no todos en la lista ... En las últimas semanas, otros medios de comunicación después de "Health Magazine" de marzo de 2008, ofrecen evidencia adicional: "Le Parisien" y "MAXI". Los médicos o especialistas que han prescrito Agreal tuvieron el cuidado de advertirnos de estos efectos secundarios graves y los síntomas de abstinencia después de la interrupción. Debido a que tenía el efecto de una droga. Sí, hemos sido drogado sin nuestro conocimiento.
10 ans d'AgréalJ'ai pris Agréal suite à un cancer du sein. Dès le premier mois à l'arrêt des 10 jours je n'étais plus moi-même, déjà dépendante. Je l'ai donc pris en continu sur les conseils de mon médecin pendant 10 ans jusqu'à l'arrêt de la commercialisation fin sept. 2007. Les premiers mois ont été un cauchemar, symptômes de manque terribles et aucun médicament de substitution. J’ai eu recours, comme beaucoup d’entre nous à des médecines naturelles pour ne pas « retomber » dans une dépendance médicamenteuse. Voilà 18 mois que je vis au ralenti souffrant d'angoisses, de douleurs neuro-musculaires dans les yeux, la nuque, le dos, d’insomnie, de grande fatigue, de tachycardie et surtout de l'incompréhension des médecins et de l'entourage. J’ai supporté les traitements lourds suite à mon cancer, je ne supporte pas cet état de mal-être et de douleurs que je vis et même si je vais mieux je n'ai pas repris une vie normale. Je remercie le forum qui a été notre seul .
10 años Agreal
Me mandaron Agreal, después del cáncer de mama. Desde el primer mes de estancia 10 días en que era más yo misma, ya su cargo. Por tanto, he tomado continuamente en el consejo de mi médico por 10 años hasta la interrupción de finales de septiembre de 2007. Los primeros meses fueron una pesadilla, los síntomas de abstinencia terrible y no de sustitución de drogas. He usado no como muchas de nosotras en la medicina natural para "caer" en una adicción a las drogas. Que es 18 meses que vi en la lenta agonía de los que sufren de dolor neuro-muscular en los ojos, cuello, espalda, insomnio, fatiga, taquicardia, y especialmente la falta de médicos y el séquito. He dado lo fuerte del tratamiento de mi cáncer, no puedo soportar este estado de malestar y el dolor que yo vivo, y aunque estoy mejor yo no reanudar una vida normal. Doy las gracias al foro en el que era nuestro único apoyo, y nos informó acerca de nuestros problemas. Espero que por fin hemos oído.
Je tiens a vous dire mon parcours.un cachet agréal pour soit disant nous rendre la vie agréable .je sais par la la genyco que j'ai commencer a le prendre en 2002 mais j'avais oublié,je me souvient seulement ,l'année 2005 ,que je déprimé,envie de rien,mal de dos,les jambes sans force qui tremblait ,la tête a cote de ses pompes ,toujours entrain de gambergé des idées noirs et les tremblements ,la peur de tout sursauter au moindre bruit,le sommeil par épisode chaud, froid,jai arrêté agreal en septembre 2005je le prenais 20jours avec un arrêt de 10jours et je prenais aprozolam en même tant, que mon médecin m'avait prescrit vu ma déprime et comme ça empire ,il ma envoyé chez un psychiatre j'ai eu pleins de cachets ,pour la journée effexor 75,alprazolam 0,50 3 par jours mianserine 30mg et lisanxia 35gouttes en deux fois et imovane pour dormir , A ce jour je suis toujours suivis par mon psychiatre et nom psychologue je prend effexor, Athymil,Atarax ,Lyxancia ,je ne travaille plus ,j'ai toujours des tremblementsqui s'intensifie plus ou moins ,la peur et les angoisses .CE médicament ne devait être prescrit que pour 3 mois pourquoi nous l'avoir donner pendant des année !!!!!!tara
Quiero decirle a mi fondo. Agreal un sello para supuestamente hacer la vida agradable. Sé que por la genyco empecé a tomar en el 2002 pero se me olvidó, sólo recuerdo el año 2005 que me deprimido, sin sentir nada, dolor en la espalda, las piernas temblando sin poder , al lado de su cabeza bombas, siempre animada Gamberg ideas de los negros y los temblores, miedo de cualquier salto al menor ruido, episodio de sueño por calor, frío, me detuve en septiembre de Agreal 2005je le llevó 20 días con una parada 10 días Tomé aprozolam mismo, que mi médico le había recetado visto mi depresión y como se pone peor, él me envió a un psiquiatra que estaba lleno de sellos para el día 75 effexor alprazolam 0,50 3 por día y 30 mg mianserina en lisanxia 35gouttes Imovane dos veces a dormir para el día de hoy soy seguido siempre por mi psiquiatra y psicólogo nombre Aprovecho Effexor, Athymil, Atarax, Lyxancia, ya no trabajo, todavía tengo temblores la intensificación de temor más o menos y la ansiedad. Este medicamento debe ser prescrito por 3 meses Por eso hemos dado durante años !!!!!! tara
Voici mon parcours AgréaL...Le poison qui m'a détruite ....
Après avoir pris agréal pendant 2 ans dont 1 en continu,j'ai commencé à me sentir,dès lors de la pause des 10 jours,de plus en plus mal....,mais chose surprenante avec une furieuse envie de le reprendre pour me sentir mieux...
Et un jour crise énorme...tachycardie à 130.. vertiges...angoisses énormes...oppression...diagnostic des urgentistes :surmenage...j'étais encore dans la période d'arrêt ...et j'ai compris qu'agréal était le responsable de mes problèmes...je l'ai donc stoppé....
Là ,l'enfer s'ouvrait devant moi...une vraie toxico en manque...tremblements...douleurs atroces dans tout le corps ...tachycardie jour et nuit....je ne pouvais plus ni marcher ,ni dormir ,ni manger.
Après avoir consulté plusieurs neurologues aussi sceptiques ,les uns que les autres,quant à l'origine de mes maux...,je décidais de refuser leur prescription anti dépresseur,anxiolityque,somnifère,et de suivre des thérapies dites douces....
Je suis actuellement à 27 mois d'arrêt de ce poison,et je souffre toujours beaucoup....de plus ,j'ai perdu mon emploi et toute vie sociale....
Tout celà, pour une simple petite gélule censée atténuer mes bouffées de chaleur.
Je ne savais pas non plus qu'agréal était un neuroleptique.
Descamps nadine
J'espère de tout coeur que toutes les victimes d'agréal qui s'ignorent...pourront reconnaitre enfin l'origine de leur désespoir
Aquí está mi itinerario Agreal ... El veneno que me destruyó .... Después de Agreal de 2 años de los cuales 1 continuamente, empecé a sentir, por lo tanto, la pausa de 10 días, más y más ...., mal, pero sorprendentemente con un deseo furioso de volver a Me siento mejor ... Y un día ... taquicardia enorme crisis en el 130 .. mareos enorme angustia ... ... ... diagnóstico de la opresión de emergencia: el agotamiento ... yo todavía estaba en el descanso ... y me di cuenta de qu'agréal era responsable de mis problemas .. . .... así que me detuve Aquí, el infierno se abría ante mí ... un drogadicto real necesidad ... temblores ... un dolor insoportable en todo el cuerpo ... de día y de noche taquicardia .... yo no podía caminar ni dormir o comer. Después de haber consultado a varios neurólogos también se muestra escéptico, algunos otros, como el origen de mi dolor ... he decidido rechazar su lucha contra la prescripción-depresivo, anxiolityque, amapola y terapias monitor llamado .... suave Actualmente estoy 27 meses fuera de este veneno, y todavía sufren mucho más .... perdí mi trabajo y la vida social .... Todo esto por tan solo una pequeña cápsula supone para aliviar mis sofocos. No qu'agréal era un neuroléptico. Nadine Descamps Espero sinceramente que todas las víctimas que no son conscientes de Agreal ... finalmente puede reconocer la fuente de su desesperación.
En novembre 2005 , afin de remèdier à des bouffées de chaleur de plus en plus invalidantes , mon médeçin généraliste me vante les bienfaits d'AGREAL et me le prescrit ,évidemment sans me préciser que ce médicament était un neuroleptique,ce qui n'était pas non plus mentionné sur la notice.Je le prends alors en toute confiance et en continu.Comme par miracle,les bouffées de chaleur disparaissent.Ce traitement semble me convenir.Pourtant bien que n'ayant aucun souci particulier à cette époque,une tristesse inexpliquée commence à m'envahir.Puis peu à peu je n'ai plus goût à rien,plus d'entrain.Je me fais violence pour assumer ma vie professionnelle,familiale ainsi que les tâches quotidiennes.Moi qui adorait faire les boutiques,je n'ai même plus envie d'acheter quoi que ce soit.Bref,je ne suis plus moi,je ne me reconnais plus,je ne comprends pas ce qui m'arrive.Mon entourage s'inquiète.J'ai de plus en plus de difficultés à gérer les crises d'angoisse et les attaques de panique qui m'envahissent.J'ai l'impression d'être un automate,dépourvue d'affect.Je dois me rendre à l'évidence,je sombre dans la dépression.Malgré ce douloureux mal-être je refuse tout antidépresseur.Seize mois vont ainsi s'écouler....jusqu'au jour où je découvre que je présente des galactorrhées.La mammographie est sans anomalie,le gynéco conclut que ces manifestations sont inhérentes à la prise d'AGREAL.Cesser le traitement est impératif.Dernière gélule le 03 Mars 2007.Inévitablement,je fais alors un syndrôme de sevrage avec tout son cortège de douleurs physiques et psychiques atroces.Je suis incapable de travailler et les angoisses sont tellement fortes que je dois avoir recours à un anxiolytique.Après 15 jours d'arrêt,je reprends le travail mais je suis exténuée.Par chance pour moi,l'heure de la retraite approche,alors je m'accroche...il faut que je m'en sorte!!!Mon état va fluctuer entre souffrances et périodes de rémission.Un calvaire !!!Aujourd'hui,au terme de 2 années de sevrage,je vais mieux,mais néanmoins,je reste fragilisée psychologiquement et je ne suis plus "la même femme qu'avant AGREAL".Par ailleurs,une question me tarraude:serais-je un jour totalement GUERIE? Cette gélule verte qui était censée m'apporter un confort ne m'a-t-elle pas EMPOISONNEE à vie ?
En noviembre de 2005, para hacer frente a oleadas de calor cada vez más incapacitante mi médico de cabecera me ensalzar los beneficios de Agreal y me curso prescrito sin mí aclarar que se trataba de un fármaco antipsicótico, que no fue no mencionados en el notice.Je luego tomar con confianza y continu.Comme milagrosamente tratamiento de los sofocos disparaissent.Ce me parece convenir.Pourtant aunque sin especial preocupación en este momento, la tristeza inexplicable comienza a invadir a mí. Luego, gradualmente, no me gusto para nada más alegre. hago la violencia para tomar mi vida, la familia y las tareas quotidiennes.Moi que amaba ir de compras, I n Incluso me siento como la compra de cualquier cosa soit.Bref, ya no soy yo, no sé yo, no entiendo lo que está pasando. Mi entorno se refiere. tengo más difícil de manejar ataques de ansiedad y ataques de pánico sobre mí. Me siento como un robot, carente de afecto. tengo que hacerme con claridad, me hundo en la depresión . A pesar de las molestias dolorosas, mientras que yo me niego meses antidépresseur.Seize transcurrirá bien .... hasta que descubrí que la mamografía galactorrhées.La actual no es una anomalía, el ginecólogo la conclusión de que estos eventos son inherentes a tomar Agreal. cápsula impératif.Dernière Suspender el tratamiento en el 2007.Inévitablement 03 Marte, entonces yo soy un síndrome de abstinencia con todos atroces.Je asistente su dolor físico y psíquico estoy en condiciones de trabajo y la ansiedad son tan más fuerte que tengo que usar un anxiolytique.Après 15 días libres, me tomo el trabajo, pero estoy exténuée.Par suerte para mí, el tiempo de retirarse, por lo que debe aferrarse ... Yo soy así! Mi estado fluctúan entre periodos de sufrimiento y martirio rémission.Un! Hoy, después de 2 años de paralización, yo soy mejor, pero sin embargo, sigo siendo psicológicamente frágil, y lo hago soy "la misma mujer antes de Agreal." Además, tarraude me hizo una pregunta: ¿Volvería a sanar completamente? Esta cápsula verde que se supone que me traiga consuelo que no se envenena la vida?
Bonjour,Je suis une personne qui a pris agréal pendant 16 mois et depuis ma vie est devenue un calvaire. Depuis l'arrêt de ce médicament je suis atteinte de dépression nerveuse sévère avec tentative de suicide, dyskinésie faciale avec atteinte du bras gauche et syndrome parkinsonien Actuellement en arrêt de travail depuis un an, j'avais essayé de continuer de travailler malgré mes tremblements et mes problèmes d'élocution, mais mon entreprise m'a fait passé des visites médicales à la médecine du travail pour savoir d'après leur propre therme"si j'étais encore apte psychologiquement à tenir mon poste de maitrise" voilà ou j'en suis après 38 ans de service dans la même entreprise.Je suis actuellement soigner pour dépression sévère et suivi par un psychologue régulièrement. Ce médicament a gâché ma vie professionnelle et joue sur ma vie familiale. Merci AGREAL.Mme Chantal VIRIEUX
Hola, Soy una persona que tomó Agreal durante 16 meses desde que mi vida se convirtió en un calvario. Desde la interrupción del medicamento estoy sufriendo de depresión severa con intento de suicidio, discinesia facial con el brazo izquierdo afectados y la enfermedad de Parkinson actualmente en paro de labores del año pasado, traté de seguir trabajando a pesar de mis temblores y mis problemas de habla, pero mi empresa me hizo visitas anteriores médica a la medicina del trabajo para saber de sus propios térmica "si yo todavía estaba mentalmente apto para mantener mi posición de dominio" ahora o am, después de 38 años de servicio en la misma empresa. Actualmente estoy en tratamiento para la depresión severa y supervisado por un psicólogo con regularidad. Esta droga ha arruinado mi vida y obras de teatro en mi vida familiar. Agreal gracias. Chantal Virieux
Existen cientos de testimonios, los auiq expuestos y los demás, están en:
SINO ES POR "LAS FOFAS ESPAÑOLAS (SANOFI -AVENTIS)" QUE LLEGAMOS AL "DEFENSOR EUROPEO" AUN ESTARÍAN TOMANDOLO EN BELGICA, LUXENBURGO, PORTUGAL, ITALIA Y FRANCIA.
Y NO PORQUÉ "ESPAÑA LO RETIRARA EN 2005". "LE CONVENIA RETIRARLO, ANTES DE QUE SE DESCUBRIERA LA INEFICACIA EN 22 AÑOS CON ESTE MEDICAMENTO, POR LA AGENCIA REGURADORA DE MEDICAMENTO ESPAÑOL" Y POR LA DIRECTIVA DE LA UE. 2004 "CÓDIGO COMUN".
Y NO PIENSAN AHORA HACER "ALGO POR LAS MUJERES EUROPEAS QUE HEMOS TOMADO EL "VENENO AGREAL-AGRADIL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA" LA UNIÓN EUROPEA, ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD "CON ÉSTE GENOCIDIO" HACIA LAS MUJERES EUROPEAS??.
"NO EXITE ANTÍDOTO PARA NUESTRAS GRAVISIMAS SECUELAS".
MEDICADAS DE POR VIDA, NI AÚN CON LA MEDICACIÓN "NADA DE MEJORÍA"
¿QUÉ PIENSAN HACER?
sábado, 26 de septiembre de 2009
SANOFI AVENTIS ¿DONDE FIGURA: AGREAL-VERALIPRIDE/VERALIPRIDA?
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DOCUMENT DE REFERENCE
- 2000 -
COB
Enregistrement par la Commission des Opérations de Bourse
Le présent Document de Référence a été enregistré en date du 6 juillet 2000 sous le
numéro R.00-398 auprès de la Commission des Opérations de Bourse. Il ne peut être
utilisé à l’appui d’une opération financière que s’il est complété par une note
d’opération visée par la Commission.
I RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE ET
RESPONSABLES DU CONTROLE DES COMPTES
1.1 Responsable du document de référence
Monsieur Jean-François Dehecq, Président Directeur Général de Sanofi-Synthélabo
1.2 Attestation du responsable du document de référence
" A ma connaissance, les données du présent document de référence sont conformes à la réalité ; elles comprennent toutes les informations nécessaires aux investisseurs pour fonder leur jugement sur le patrimoine, l’activité, la situation financière, les résultats et les perspectives de la société "Sanofi-Synthélabo et ne comportent pas d’omission de nature à en altérer la portée.
Paris, le 6 juillet 2000
Président Directeur Général
Le cabinet Ernst & Young Audit a audité les comptes sociaux de Sanofi-Synthélabo (anciennement DGFP Delta) pour les exercices clos les 31 décembre 1997 et 1998.
Les comptes annuels de l'exercice clos le 31 décembre 1999 et les comptes consolidés relatifs à la période de six mois close le 31 décembre 1999, établis en euros, ont été certifiés par nos soins sans réserve, ni observation.
Les comptes consolidés proforma relatifs aux exercices 1998 et 1999 ont fait l'objet d’un examen de notre part et notre rapport en date du 22 février 2000 est présenté en section 5.2.
Nous n'avons pas d'observation à formuler sur la sincérité des informations financières et comptables présentées. »
Fait à Paris, le 6 juillet 2000
Les commissaires aux comptes
Ernst & Young Audit Béfec-Price Waterhouse
Membre de PricewaterhouseCoopers
Dominique Thouvenin Michel Jouan Pierre Coll
II. EMISSION, ADMISSION A LA COTE OFFICIELLE DE VALEURS
MOBILIERES REPRESENTATIVES DE CREANCES
sans objet
LA SOCIETE SANOFI-SYNTHELABO ET SON CAPITAL
La société Sanofi-Synthélabo est la résultante de la fusion-absorption des sociétés Sanofi et Synthélabo par une société sans activité qui a pris le nom de Sanofi-Synthélabo (anciennement dénommée DGFP Delta). Cette société était une filiale à 100% d'Elf-Aquitaine, laquelle avait cédé 50% du capital de DGFP Delta à L'Oréal le 15 décembre 1998. Les fusions-absorptions de Sanofi et de Synthélabo par Sanofi-Synthélabo ont été décidées par les assemblées générales des actionnaires
de respectivement Sanofi, Synthélabo et Sanofi-Synthélabo le 18 mai 1999, avec effet rétroactif au 1er janvier 1999.
Sanofi-Synthélabo a par conséquent arrêté ses comptes sociaux 1999. La date d'effet de la fusion pour les seuls comptes consolidés a été fixée au 30 juin 1999 de sorte que le groupe Sanofi-Synthélabo n'enregistre aucun résultat consolidé pour le premier semestre 1999.
Des comptes consolidés proforma 1998 et 1999 sont présentés afin d'évaluer l'effet des fusions comme si celles-ci s'étaient réalisées au cours de chacune des périodes présentées.
Des données financières proforma résumées sur trois ans sont également présentées. Les chiffres relatifs à 1998 et 1999 sont extraits des états financiers proforma. Les chiffres relatifs à 1997 ont été établis selon les mêmes principes que les précédents, à l'exception de certains ajustements qui ont été estimés.
Il convient de distinguer ces informations consolidées des données combinées proforma historiques non auditées, présentées dans le prospectus COB (visa n°99-399) relatif à la fusion-absorption de Sanofi et Synthélabo par Sanofi-Synthélabo, établies par addition des comptes consolidés publiés de Sanofi et Synthélabo, sans harmonisation de leurs méthodes comptables.
3.1 Renseignements de caractère général concernant la société Sanofi-Synthélabo
Dénomination sociale et siège social Sanofi-Synthélabo
174, avenue de France – 75635 Paris Cedex 13
La dénomination de Sanofi-Synthélabo a été adoptée par l’assemblée générale mixte du 18 décembre 1998 en remplacement de la dénomination DGFP Delta.
Forme juridique
La société est une société anonyme française à conseil d’administration régie par la loi n°66-537 du 24 juillet 1966 sur les sociétés commerciales et le décret n°67-236 du 23 mars 1967.
Législation
La société est régie par la législation française.
. . . . . . . . . . ETC. ETC.
4.1.1 Historique
Jusqu’à la fusion-absorption de Sanofi et de Synthélabo par Sanofi-Synthélabo le 18 mai 1999, la société n’a eu aucune activité hormis le placement en valeurs mobilières ; elle n’employait aucun salarié et n’avait jamais eu de personnel propre depuis sa constitution.
Sanofi-Synthélabo est aujourd’hui un groupe pharmaceutique de premier plan constitué par fusions successives d’une partie des sociétés pharmaceutiques françaises. L’essentiel de ses activités et son siège légal et opérationnel sont situés en France.
Sanofi-Synthélabo est le 2ème groupe pharmaceutique en France, le 7ème groupe pharmaceutique en Europe et l’un des 20 premiers groupes pharmaceutiques mondiaux. Sanofi-Synthélabo est spécialisé dans quatre domaines thérapeutiques :
- Cardiovasculaire/Thrombose
- Système Nerveux Central
- Médecine Interne
- Oncologie
Cette spécialisation lui permet d’avoir des positions significatives dans chacun de ces domaines.
Le groupe commercialise également des produits OTC et génériques.
Sanofi-Synthélabo est présent dans plus de 100 pays.
En Europe, le groupe dispose de filiales dans tous les pays.
Aux Etats-Unis, il est présent à travers sa filiale, une alliance, une joint-venture et des accords de licence.
Au Japon, ses produits sont commercialisés par l’intermédiaire de joint-ventures et d’accords de licence.
La recherche de Sanofi-Synthélabo, ciblée sur les quatre domaines d’expertise du groupe, est dotée de technologies de pointe.
Sanofi-Synthélabo dispose d’un portefeuille de 48 molécules en développement dont 26 en phases II et III et 22 en phases I et préclinique.
Les dates clés de Sanofi-Synthélabo
1970 : rapprochement au sein de Synthélabo des Laboratoires Dausse (fondés en 1834) et des Laboratoires Robert & Carrière (fondés en 1899)
1973 :
- création de Sanofi par Elf Aquitaine et prise de contrôle du Groupe Labaz
- prise de contrôle majoritaire de Synthélabo par L’Oréal
• 1974 : prise de contrôle de Parcor par Sanofi
• 1975 : prise de participation de Sanofi dans Choay
• 1978 : mise sur le marché par Sanofi de Ticlid. (ticlopidine), anti-agrégant plaquettaire, issu de
la recherche Parcor
• 1980 :
- achat par Sanofi de la branche pharmacie du groupe Clin Midy Industries
- fusion de Synthélabo avec Métabio-Jouillié
- lancement par Synthélabo de Tildiem., premier antagoniste calcique
• 1985 : lancement par Sanofi de la Fraxiparine. (nadroparine calcique), première héparine de bas poids moléculaire
• 1988 : mise sur le marché français par Synthélabo de deux molécules innovantes : zolpidem (Stilnox.)/Ambien.) et alfuzosine (Xatral.)
1991 : alliance de Sanofi avec Sterling Winthrop, groupe pharmaceutique américain, filiale de Kodak (puis achat de la pharmacie éthique en 1994)
• 1992 : acquisition par Synthélabo des Laboratoires Delagrange et des Laboratoires Delalande
• 1993 : commercialisation par Synthélabo du zolpidem aux Etats-Unis sous le nom d’Ambien., entrée sur les OTC et intégration des Laboratoires Pharmaceutiques Goupil
• 1994 : Stilnox./Ambien. (Synthélabo) devient le premier hypnotique mondial
• 1995 : entrée de Synthélabo sur le marché des génériques
• 1996 :
- lancement par Sanofi d’Eloxatine.(oxaliplatine) en France et
dépôtmondiald’irbésartan (Aprovel.)
- engagement de la recherche Synthélabo dans la génomique et les hautes technologies
• 1997 : mise sur les marchés européen et américain d’irbésartan (Aprovel.), molécule issue de a recherche Sanofi
• 1998 : mise sur le marché américain puis européen de clopidogrel (Plavix.), molécule issue de la recherche Sanofi
Faits marquants de 1999
• 2 décembre 1998 : annonce du projet de fusion de Sanofi et de Synthélabo et de la cession de l’activité beauté de Sanofi
18 mai 1999 : fusion-absorption de Sanofi et de Synthélabo par Sanofi-Synthélabo
• 25 mai 1999 : cotation de l’action Sanofi-Synthélabo à la Bourse de Paris
• Second semestre 1999 :
. cession des activités Beauté, Diagnostics, Santé et Nutrition Animale et d’Entremont
. fusion de tous les sièges et réorganisation de toutes les forces de vente au niveau mondial
• Plavix. : .... M€ de chiffre d’affaires développé
• Stilnox./Ambien. : ..... M€ de chiffre d’affaires développé et dépôt du dossier
d’enregistrement au Japon
• Aprovel./Avapro. : .... M€ de chiffre d’affaires développé et lancement de l’association
avec l’hydrochlorothiazide en Europe et aux Etats-Unis
• Xatral. 1/j : enregistré dans plusieurs pays européens
• Eloxatine. : enregistré en Europe et lancé dans certains pays européens ; signature d’un accord avec Eli Lilly pour le développement et la commercialisation aux Etats-Unis ; dossier déposé aux Etats-Unis
• Fasturtec. (urate oxydase) : dossier déposé en Europe et aux Etats-Unis
NO NOS INTERESAN NI SUS INMUEBLES NI SUS MILES Y MILES DE ERUOS, POR ESO HEMOS INDICADO PUNTOS SUSPENSIVOS.
¿PERO Y DONDE FIGURA EL: AGREAL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA?.
EN ESPAÑA "ENTRÓ EN 1983 POR LOS LABORATORIOS DELAGRANGE" NO SE MENCIONA.
LUEGO POR LA FUSIÓN CON "SANOFI SYNTHELABO EN 1992" TAMPOCO HACEN RELACIÓN ALGUNA AL: AGREAL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA.
COMO "SANOFI SYNTHELABO, SE RETIRÓ EN ESPAÑA EN 2005".
¿PERO PORQUÉ NO MENCIONAN EN TODA ESTA MEMORIA DE 162 PÁGINAS "NADA DEL AGREAL-VERALIPRIDE/VERALIPRIDA"?.
¿PORQUÉ EN FRANCIA Y CUANDO "DELAGRANGE LE PASA EL AGREAL/VERALIPRIDE, CREEMOS EN EL AÑO 2000 A GRÜNENTHAL, SE HACE CONSTAR EN UN BOLETIN DEL MINISTERIO DE SANIDAD FRANCES?.
ENTONCES:
¿QUÉ PASÓ CON EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA?.
SOLICITAMOS QUE LA UE. "NOS CLARIFIQUE TODO LO RELACIONADO CON EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".
NUESTRO "GOBIERNO ESPAÑOL" A NADA NOS CONTESTA "RELACIONADO CON AGREAL/VERALIPRIDA".
COMO "EUROPEAS" QUE SOMOS, SOLICITAMOS ALGUNAS EXPLICACIONES, AL RESPECTO.
¿LES FIGURABA A LA UE. ALGÚN EXPEDIENTE O MEMORIA DE SANOFI SYNTHELABO, HACIENDO ALUCIÓN AL "AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".
DOCUMENT DE REFERENCE
- 2000 -
COB
Enregistrement par la Commission des Opérations de Bourse
Le présent Document de Référence a été enregistré en date du 6 juillet 2000 sous le
numéro R.00-398 auprès de la Commission des Opérations de Bourse. Il ne peut être
utilisé à l’appui d’une opération financière que s’il est complété par une note
d’opération visée par la Commission.
I RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE ET
RESPONSABLES DU CONTROLE DES COMPTES
1.1 Responsable du document de référence
Monsieur Jean-François Dehecq, Président Directeur Général de Sanofi-Synthélabo
1.2 Attestation du responsable du document de référence
" A ma connaissance, les données du présent document de référence sont conformes à la réalité ; elles comprennent toutes les informations nécessaires aux investisseurs pour fonder leur jugement sur le patrimoine, l’activité, la situation financière, les résultats et les perspectives de la société "Sanofi-Synthélabo et ne comportent pas d’omission de nature à en altérer la portée.
Paris, le 6 juillet 2000
1.3 Responsables du contrôle des comptes
1.3.1 Commissaires aux comptes titulaires
1) Ernst & Young Audit représenté par Monsieur Dominique Thouvenin
4, rue Auber – 75009 Paris
- entré en fonction le 28 avril 1994
- mandat renouvelé lors de l’assemblée générale du 24 mai 2000
- mandat expirant à l’issue de l’assemblée générale statuant sur les comptes de l’exercice 2005
2) Béfec-PriceWaterhouse, représenté par Messieurs Michel Jouan et Pierre Coll
11, rue Margueritte - 75017 Paris
- entré en fonction le 12 mars 1999
- mandat expirant à l’issue de l’assemblée générale statuant sur les comptes de l’exercice 2004.
1.3.2 Commissaires aux comptes suppléants
1) Monsieur Bruno Perrin
100, rue Raymond Losserand – 75014 Paris
- entré en fonction le 12 mars 1999 (1)
- mandat renouvelé lors de l’assemblée générale du 24 mai 2000
- mandat expirant à l’issue de l’assemblée générale statuant sur les comptes de l’exercice 2005
(1) Monsieur Bruno Perrin a été nommé en remplacement du précédent commissaire aux comptes suppléant de Ernst & Young Audit pour la durée restant à courir du mandat du précédent commissaire aux comptes suppléant.
2) Monsieur Jacques Denizeau
11, rue Margueritte – 75017 Paris
- entré en fonction le 12 mars 1999
- mandat expirant à l’issue de l’assemblée générale statuant sur les comptes de l’exercice 2004.
1.4 Attestation des responsables du contrôle des comptes
« Nous avons procédé à la vérification des informations financières et comptables données dans le présent document, en effectuant les diligences que nous avons estimé nécessaires selon les normes de la profession.
Jean-François DehecqPrésident Directeur Général
Le cabinet Ernst & Young Audit a audité les comptes sociaux de Sanofi-Synthélabo (anciennement DGFP Delta) pour les exercices clos les 31 décembre 1997 et 1998.
Les comptes annuels de l'exercice clos le 31 décembre 1999 et les comptes consolidés relatifs à la période de six mois close le 31 décembre 1999, établis en euros, ont été certifiés par nos soins sans réserve, ni observation.
Les comptes consolidés proforma relatifs aux exercices 1998 et 1999 ont fait l'objet d’un examen de notre part et notre rapport en date du 22 février 2000 est présenté en section 5.2.
Nous n'avons pas d'observation à formuler sur la sincérité des informations financières et comptables présentées. »
Fait à Paris, le 6 juillet 2000
Les commissaires aux comptes
Ernst & Young Audit Béfec-Price Waterhouse
Membre de PricewaterhouseCoopers
Dominique Thouvenin Michel Jouan Pierre Coll
II. EMISSION, ADMISSION A LA COTE OFFICIELLE DE VALEURS
MOBILIERES REPRESENTATIVES DE CREANCES
sans objet
LA SOCIETE SANOFI-SYNTHELABO ET SON CAPITAL
La société Sanofi-Synthélabo est la résultante de la fusion-absorption des sociétés Sanofi et Synthélabo par une société sans activité qui a pris le nom de Sanofi-Synthélabo (anciennement dénommée DGFP Delta). Cette société était une filiale à 100% d'Elf-Aquitaine, laquelle avait cédé 50% du capital de DGFP Delta à L'Oréal le 15 décembre 1998. Les fusions-absorptions de Sanofi et de Synthélabo par Sanofi-Synthélabo ont été décidées par les assemblées générales des actionnaires
de respectivement Sanofi, Synthélabo et Sanofi-Synthélabo le 18 mai 1999, avec effet rétroactif au 1er janvier 1999.
Sanofi-Synthélabo a par conséquent arrêté ses comptes sociaux 1999. La date d'effet de la fusion pour les seuls comptes consolidés a été fixée au 30 juin 1999 de sorte que le groupe Sanofi-Synthélabo n'enregistre aucun résultat consolidé pour le premier semestre 1999.
Des comptes consolidés proforma 1998 et 1999 sont présentés afin d'évaluer l'effet des fusions comme si celles-ci s'étaient réalisées au cours de chacune des périodes présentées.
Des données financières proforma résumées sur trois ans sont également présentées. Les chiffres relatifs à 1998 et 1999 sont extraits des états financiers proforma. Les chiffres relatifs à 1997 ont été établis selon les mêmes principes que les précédents, à l'exception de certains ajustements qui ont été estimés.
Il convient de distinguer ces informations consolidées des données combinées proforma historiques non auditées, présentées dans le prospectus COB (visa n°99-399) relatif à la fusion-absorption de Sanofi et Synthélabo par Sanofi-Synthélabo, établies par addition des comptes consolidés publiés de Sanofi et Synthélabo, sans harmonisation de leurs méthodes comptables.
3.1 Renseignements de caractère général concernant la société Sanofi-Synthélabo
Dénomination sociale et siège social Sanofi-Synthélabo
174, avenue de France – 75635 Paris Cedex 13
La dénomination de Sanofi-Synthélabo a été adoptée par l’assemblée générale mixte du 18 décembre 1998 en remplacement de la dénomination DGFP Delta.
Forme juridique
La société est une société anonyme française à conseil d’administration régie par la loi n°66-537 du 24 juillet 1966 sur les sociétés commerciales et le décret n°67-236 du 23 mars 1967.
Législation
La société est régie par la législation française.
. . . . . . . . . . ETC. ETC.
4.1.1 Historique
Jusqu’à la fusion-absorption de Sanofi et de Synthélabo par Sanofi-Synthélabo le 18 mai 1999, la société n’a eu aucune activité hormis le placement en valeurs mobilières ; elle n’employait aucun salarié et n’avait jamais eu de personnel propre depuis sa constitution.
Sanofi-Synthélabo est aujourd’hui un groupe pharmaceutique de premier plan constitué par fusions successives d’une partie des sociétés pharmaceutiques françaises. L’essentiel de ses activités et son siège légal et opérationnel sont situés en France.
Sanofi-Synthélabo est le 2ème groupe pharmaceutique en France, le 7ème groupe pharmaceutique en Europe et l’un des 20 premiers groupes pharmaceutiques mondiaux. Sanofi-Synthélabo est spécialisé dans quatre domaines thérapeutiques :
- Cardiovasculaire/Thrombose
- Système Nerveux Central
- Médecine Interne
- Oncologie
Cette spécialisation lui permet d’avoir des positions significatives dans chacun de ces domaines.
Le groupe commercialise également des produits OTC et génériques.
Sanofi-Synthélabo est présent dans plus de 100 pays.
En Europe, le groupe dispose de filiales dans tous les pays.
Aux Etats-Unis, il est présent à travers sa filiale, une alliance, une joint-venture et des accords de licence.
Au Japon, ses produits sont commercialisés par l’intermédiaire de joint-ventures et d’accords de licence.
La recherche de Sanofi-Synthélabo, ciblée sur les quatre domaines d’expertise du groupe, est dotée de technologies de pointe.
Sanofi-Synthélabo dispose d’un portefeuille de 48 molécules en développement dont 26 en phases II et III et 22 en phases I et préclinique.
Les dates clés de Sanofi-Synthélabo
1970 : rapprochement au sein de Synthélabo des Laboratoires Dausse (fondés en 1834) et des Laboratoires Robert & Carrière (fondés en 1899)
1973 :
- création de Sanofi par Elf Aquitaine et prise de contrôle du Groupe Labaz
- prise de contrôle majoritaire de Synthélabo par L’Oréal
• 1974 : prise de contrôle de Parcor par Sanofi
• 1975 : prise de participation de Sanofi dans Choay
• 1978 : mise sur le marché par Sanofi de Ticlid. (ticlopidine), anti-agrégant plaquettaire, issu de
la recherche Parcor
• 1980 :
- achat par Sanofi de la branche pharmacie du groupe Clin Midy Industries
- fusion de Synthélabo avec Métabio-Jouillié
- lancement par Synthélabo de Tildiem., premier antagoniste calcique
• 1985 : lancement par Sanofi de la Fraxiparine. (nadroparine calcique), première héparine de bas poids moléculaire
• 1988 : mise sur le marché français par Synthélabo de deux molécules innovantes : zolpidem (Stilnox.)/Ambien.) et alfuzosine (Xatral.)
1991 : alliance de Sanofi avec Sterling Winthrop, groupe pharmaceutique américain, filiale de Kodak (puis achat de la pharmacie éthique en 1994)
• 1992 : acquisition par Synthélabo des Laboratoires Delagrange et des Laboratoires Delalande
• 1993 : commercialisation par Synthélabo du zolpidem aux Etats-Unis sous le nom d’Ambien., entrée sur les OTC et intégration des Laboratoires Pharmaceutiques Goupil
• 1994 : Stilnox./Ambien. (Synthélabo) devient le premier hypnotique mondial
• 1995 : entrée de Synthélabo sur le marché des génériques
• 1996 :
- lancement par Sanofi d’Eloxatine.(oxaliplatine) en France et
dépôtmondiald’irbésartan (Aprovel.)
- engagement de la recherche Synthélabo dans la génomique et les hautes technologies
• 1997 : mise sur les marchés européen et américain d’irbésartan (Aprovel.), molécule issue de a recherche Sanofi
• 1998 : mise sur le marché américain puis européen de clopidogrel (Plavix.), molécule issue de la recherche Sanofi
Faits marquants de 1999
• 2 décembre 1998 : annonce du projet de fusion de Sanofi et de Synthélabo et de la cession de l’activité beauté de Sanofi
18 mai 1999 : fusion-absorption de Sanofi et de Synthélabo par Sanofi-Synthélabo
• 25 mai 1999 : cotation de l’action Sanofi-Synthélabo à la Bourse de Paris
• Second semestre 1999 :
. cession des activités Beauté, Diagnostics, Santé et Nutrition Animale et d’Entremont
. fusion de tous les sièges et réorganisation de toutes les forces de vente au niveau mondial
• Plavix. : .... M€ de chiffre d’affaires développé
• Stilnox./Ambien. : ..... M€ de chiffre d’affaires développé et dépôt du dossier
d’enregistrement au Japon
• Aprovel./Avapro. : .... M€ de chiffre d’affaires développé et lancement de l’association
avec l’hydrochlorothiazide en Europe et aux Etats-Unis
• Xatral. 1/j : enregistré dans plusieurs pays européens
• Eloxatine. : enregistré en Europe et lancé dans certains pays européens ; signature d’un accord avec Eli Lilly pour le développement et la commercialisation aux Etats-Unis ; dossier déposé aux Etats-Unis
• Fasturtec. (urate oxydase) : dossier déposé en Europe et aux Etats-Unis
NO NOS INTERESAN NI SUS INMUEBLES NI SUS MILES Y MILES DE ERUOS, POR ESO HEMOS INDICADO PUNTOS SUSPENSIVOS.
¿PERO Y DONDE FIGURA EL: AGREAL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA?.
EN ESPAÑA "ENTRÓ EN 1983 POR LOS LABORATORIOS DELAGRANGE" NO SE MENCIONA.
LUEGO POR LA FUSIÓN CON "SANOFI SYNTHELABO EN 1992" TAMPOCO HACEN RELACIÓN ALGUNA AL: AGREAL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA.
COMO "SANOFI SYNTHELABO, SE RETIRÓ EN ESPAÑA EN 2005".
¿PERO PORQUÉ NO MENCIONAN EN TODA ESTA MEMORIA DE 162 PÁGINAS "NADA DEL AGREAL-VERALIPRIDE/VERALIPRIDA"?.
¿PORQUÉ EN FRANCIA Y CUANDO "DELAGRANGE LE PASA EL AGREAL/VERALIPRIDE, CREEMOS EN EL AÑO 2000 A GRÜNENTHAL, SE HACE CONSTAR EN UN BOLETIN DEL MINISTERIO DE SANIDAD FRANCES?.
ENTONCES:
¿QUÉ PASÓ CON EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA?.
SOLICITAMOS QUE LA UE. "NOS CLARIFIQUE TODO LO RELACIONADO CON EL AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".
NUESTRO "GOBIERNO ESPAÑOL" A NADA NOS CONTESTA "RELACIONADO CON AGREAL/VERALIPRIDA".
COMO "EUROPEAS" QUE SOMOS, SOLICITAMOS ALGUNAS EXPLICACIONES, AL RESPECTO.
¿LES FIGURABA A LA UE. ALGÚN EXPEDIENTE O MEMORIA DE SANOFI SYNTHELABO, HACIENDO ALUCIÓN AL "AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".
viernes, 25 de septiembre de 2009
AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA "NUNCA TUVO SU FICHA TECNICA" PERO QUÉ PASA CON LOS QUE LA TIENEN: INDICAN ÉSTOS "SERIOS CIENTIFICOS"
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NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 2. 2005:
La Ficha Técnica de los medicamentos y la práctica nefrológica.
J. Arrieta
Servicio de Nefrología. Hospital de Basurto. Bilbao.
La utilización de medicamentos para indicaciones no incluidas en la Ficha Técnica (FT), es una práctica habitual en Nefrología. Los colectivos de pacientes que pueden plantear problemas como reacciones adversas, sobredosificación, o que simplemente no van a incrementar significativamente las cifras de venta del fármaco no interesan al fabricante, por lo que éste no financiará los estudios de eficacia / seguridad que reclaman las Autoridades Sanitarias para su indicación en la Ficha Técnica, y por ello o bien no se indicará para este colectivo o como ocurre recientemente, se contraindicará formalmente su uso.
En esta situación se encuentran los niños, las mujeres embarazadas o durante la lactancia, y también los pacientes con Insuficiencia Renal. Es muy frecuente que nuestros pacientes nos consulten porque en el prospecto de los medicamentos que les hemos prescrito se indica que no deben ser tomados por pacientes con insuficiencia renal o a veces simplemente con «enfermedades del riñón».
Durante el pasado año 2004 se ha publicado el Boletín de la Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco1, y en el Boletín de Información Terapéutica de Cataluña2 (y asumo que en muchos de sus homólogos de otras CCAA) una página referida a la prescripción en indicaciones no autorizadas, que en la terminología anglosajona se denomina «off label».
En ellas se describe cómo «la Ficha Técnica es el documento oficial del medicamento destinado al profesional sanitario, a diferencia del prospecto, que se dirige al paciente. En ambos casos, el texto está aprobado previamente3 por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), de acuerdo con el Artículo 19 de la Ley del Medicamento «especialmente en lo que se refiere a indicaciones, contraindicaciones, efectos secundarios y precauciones». Y concluyen que «como tal documento, puede tener valor de referencia ante los tribunales de justicia».
El Boletín de Cataluña2 agrega «Ia utilización de medicamentos en condiciones diferentes de las especificadas en su ficha técnica,… constituye una actuación irregular», e indica que en estos casos el
médico debería solicitar un Uso Compasivo del medicamento.
Este término recoge «Ia utilización en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico de medicamentos en investigación, incluidas especialidades farmacéuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas.
El problema se plantea cuando el uso «off label». de un medicamento se ha convertido en una práctica habitual, no limitada a pacientes aislados, y además recomendada en las Guías de Práctica Clínica. En estos casos, tan frecuentes en la Nefrología y que luego mencionaremos, no se puede hablar de «Uso Compasivo en pacientes aislados», sino de uso habitual en una indicación no contemplada en la Ficha Técnica, producto de una omisión del fabricante, pero nunca podríamos hablar de una práctica irregular del nefrólogo.
Los problemas aún no son frecuentes en la Nefrología, aunque si en la Pediatría y sobre todo en a Psiquiatría4, 5, habiendo saltado a los medios de comunicación la polémica sobre la utilización de antidepresivos en niños y adolescentes con riesgo de suicidio. En un estudio alemán5 se apreció que el 27,7% de las prescripciones en pacientes hospitalizados en una unidad pediátrica eran «no autorizadas», con un 6,1% de reacciones adversas asociadas. En las Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos, la tasa de usos no autorizados alcanza el 49,5%6.
La mayor parte de las prescripciones «no autorizadas» se refieren a fármacos autorizados para otras indicaciones, pero que con la práctica rutinaria y a menudo con el soporte de las Guías de Práctica Clínica se convierten en rutina, por lo que el médico prescriptor no es consciente de que por ejemplo el 47% de las prescripciones para una cefalea7 son de ese tipo. El fabricante debería recoger las evidencias a favor de esas indicaciones (es obvio que existen si se recogen en las Guías Clínicas), y en caso necesario, plantear los estudios de eficacia/seguridad oportunos. El problema es que a menudo se utilizan estudios con niveles de evidencia muy pobres con fines de propaganda. Estos mismos estudios no pueden argumentarse frente a la Administración Sanitaria para modificar la FT, por lo que la actitud comercial de los fabricantes promociona el uso «off label», y descarga la responsabilidad en el médico. El ejemplo de la Gabapentina, que se usa a menudo en indicaciones no autorizadas para las que a menudo existen alternativas mejores y más baratas8 es un paradigma de la influencia de la presión comercial en los hábitos de prescripción.
Es también evidente que en los casos de medicamentos de bajo precio, o con patentes antiguas que permiten la venta de productos genéricos, los intereses económicos del fabricante no justifican la financiación de estudios de eficacia en nuevas indicaciones. Pero si la práctica y las Guías Clínicas las apoyan, es importante que figuren en las FT, sobre todo por la tranquilidad de los pacientes y la protección jurídica de los médicos. En estos casos podrían ser las Sociedades Científicas las que demanden a la Administración Sanitaria que resuelva el problema, e incluso ofrecerse a colaborar con sus paneles de expertos. Un problema adicional es que, incluso con evidencias científicas ya publicadas, la mera modificación de la Ficha Técnica supone un desembolso económico apreciable para el fabricante, para costear la burocracia. Mientras estas trabas persistan, resulta complicado lograr que se incluyan indicaciones nuevas para fármacos baratos.
DESCRIPCIÓN NO EXHAUSTIVA DE ENTIDADES CLÍNICAS Y MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN
INDICACIONES NO AUTORIZADAS.
Hipertensión Arterial en embarazo y lactancia. El aumento de la edad media de las gestantes hace que cada vez sea más habitual la coexistencia de una HTA esencial con el embarazo o la lactancia. La mayoría de las FT de los antihipertensivos desaconsejan su uso durante estos periodos, en general por falta de experiencia. Sin embargo está demostrada la inocuidad de los Betabloqueantes, y los calcioantagonistas en ambas situaciones, y de los IECAS y ARA-2 en la lactancia9.Glomerulonefritis. La recomendación de las Guías de utilizar IECAs y ARA-2 en las proteinurias independientemente de su origen, está claramente fuera de las indicaciones de las FT, si exceptuamos la diabetes10. Incluso la glomerulopatía diabética, sólo aparece como indicación en la FT de unos pocos IECAs y ARA-2, en los que se han realizado estudios específicos para esta entidad3. Aunque la mayoría de los nefrólogos asumimos que este efecto es «de grupo», la utilización de estos fármacos en pacientes no hipertensos11 puede considerarse como «no autorizada» por las FT aunque no nos quepa ninguna duda sobre su eficacia.
Los citostáticos o Inmunosupresores utilizados en glomerulopatías y vasculitis no suelen estar aceptados por las FT. Medicamentos tan antiguos como la Azatioprina se aceptan en las enfermedades sistémicas pero no en las Glomerulonefritis primarias. Lo mismo puede decirse de la Ciclofosfamida o del Micofenolato.
Anemia. Los viejos anabolizantes (testosterona o nandrolona), hoy en día casi totalmente sustituidos por la eritropoyetina, nunca estuvieron indicados (y ya nunca lo estarán) en sus FT para la anemia renal. Trombosis o disfunción del acceso vascular para diálisis. Ni la aspirina ni la ticlopidina o el clopidogrel recogen esta indicación en sus FT. Es cierto que no existe ningún estudio concluyente que avale esta práctica, y que el mejor planteado, aunque utilizaba aspirina y clopidogrel asociados12 fue suspendido por aumento del riesgo de hemorragia.
Quelantes del P. Ya estábamos acostumbrados a que no se recogiera la indicación en el hidróxido de aluminio, ni en el carbonato cálcico, pero incluso en la FT de un fármaco como el sevelamer, sólo se recoge la indicación para pacientes en hemodiálisis3. Su uso en pacientes con IR avanzada no dializados o en diálisis peritoneal, sería por tanto «off label».
Otros: ni los antidepresivos o la gabapentina se indican para la polineuropatía urémica, los bifosfonatos13 suelen contraindicar su uso en la insuficiencia renal severa, lo mismo que algunos antihipertensivos, etcétera. La rasburicasa sólo tiene como indicación la lisis tumoral en neoplasias hematológicas, pero no en otros tumores ni en situaciones no tumorales en las que ha probado su eficacia14.
Cuando el medicamento usado es de baja toxicidad (por ejemplo, la acetil-cisteína en la prevención de la toxicidad por contraste yodado), la prescripción «off label» no plantea riesgos para el médico, aunque pudiera plantear dificultades de financiación si las aseguradoras médicas comienzan a limitar los medicamentos a sus indicaciones aprobadas4. Pero si nos fijamos en la enumeración anterior, los nefrólogos usamos cada día fármacos potencialmente peligrosos en indicaciones no aprobadas por nuestras Autoridades Sanitarias, aunque sí por nuestras Sociedades Científicas. Esta anomalía debiera solucionarse antes de que algún colega se vea en problemas por trabajar de una forma científicamente correcta.
REFLEXIÓN FINAL
¿Qué podemos hacer los clínicos? Podríamos saturar a nuestra Administración con peticiones de Uso Compasivo, que a juzgar por la enumeración anterior, crearían un caos administrativo-sanitario. Desde nuestras Sociedades Científicas podríamos exigir tanto a la Administración Sanitaria como a los fabricantes de medicamentos, que actualicen debidamente las Fichas Técnicas. Y mientras tanto, cada vez que prescribamos «off label», debemos explicárselo al paciente y dejar clara la diferencia entre una Guía Clínica y una Ficha Técnica, o dicho de otra forma, entre la Ciencia y la burocracia destinada a protección jurídica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Prescripción de medicamentos en indicaciones no autorizadas.
Boletín nº 20, diciembre 2004. Unidad de farmacovigilancia
del País Vasco. Disponible en www.osakidetza.net/cas/sitios.htm,
pinchando en Unidad de Farmacovigilancia.
2. Utilizació de medicaments en indicacions autoritzades. Butlletí
d'informació terapéutica 16: 15-8, 2004. Accesible en
www.gencat.net/sanitat (Salud-Farmacia-Medicamentos).
3. Fichas técnicas españolas actualizadas: accesibles en CONSAEM.
Ministerio de Sanidad y Consumo: http://sinaem.agemed.
es:83/presentacion/principal.asp
4. Wetterling T: Legal decisions of German supreme courts about
prescription of drugs for not registered indications («off-labeluse
»). Fortschr Neurol Psychiatr 72(5): 255-259, 2004.
5. Neubert A, Dormann H, Weiss J, Egger T, Criegee-Rieck M,
Rascher W, Brune K, Hinz B: The impact of unlicensed and
off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients.
Drug Saf 27(13): 1059-1067, 2004.
6. Carvalho PR, Carvalho CG, Alievi PT, Martinbiancho J, Trotta
EA: Prescription of drugs not appropriate for children in a Pediatric
Intensive Care Unit. J Pediatr (Rio J) 79(5): 397- 402, 2003.
7. Loder EW, Biondi DM: Off-label prescribing of drugs in specialty
headache practice. Headache 44(7): 636-641, 2004.
8. Mack A: Examination of the evidence for off-label use of gabapentin.
J Manag Care Pharm 9(6): 559-568, 2003.
9. Beardmore KS, Morris JM, Gallery ED: Excretion of anti hypertensive
medication into human breast milk: a systematic
review. Hypertens Pregnancy 21: 85-95, 2002.
10. Documento de consenso 2002 sobre pautas de detección,
prevención y tratamiento de la nefropatía diabética en España.
Nefrología 22(6): 521-530, 2002.
11. Gutiérrez E, González E, Morales E, Herrero JC, Manzanera,
MJ, García J, Domínguez-Gil B, Hernández E, Praga M: Efecto
antiproteinúrico del bloqueo del sistema renina-angiotensina
en pacientes con presión arterial sistólica inferior o igual
a 115 mmHg. Nefrología 24(6): 546-552, 2004.
12. Kaufman JS, O'Connor TZ, Zang JH, Cronin RE: Randomized controlled
trial of clopidogrel plus aspirin to prevent hemodiaIisis access
graft trombosis. J Am Soc Nephrol 14: 2313-2321, 2003.
13. Watts NB: Bisphosphonate treatment of osteoporosis. Clin Geriatr
Med 19(2): 395-414, 2003.
14. Vogt B: Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe
tophaceous gout. Nephrology Dialysis Transplantation 20(2):
431-433, 2005.
NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 2. 2005:
La Ficha Técnica de los medicamentos y la práctica nefrológica.
J. Arrieta
Servicio de Nefrología. Hospital de Basurto. Bilbao.
La utilización de medicamentos para indicaciones no incluidas en la Ficha Técnica (FT), es una práctica habitual en Nefrología. Los colectivos de pacientes que pueden plantear problemas como reacciones adversas, sobredosificación, o que simplemente no van a incrementar significativamente las cifras de venta del fármaco no interesan al fabricante, por lo que éste no financiará los estudios de eficacia / seguridad que reclaman las Autoridades Sanitarias para su indicación en la Ficha Técnica, y por ello o bien no se indicará para este colectivo o como ocurre recientemente, se contraindicará formalmente su uso.
En esta situación se encuentran los niños, las mujeres embarazadas o durante la lactancia, y también los pacientes con Insuficiencia Renal. Es muy frecuente que nuestros pacientes nos consulten porque en el prospecto de los medicamentos que les hemos prescrito se indica que no deben ser tomados por pacientes con insuficiencia renal o a veces simplemente con «enfermedades del riñón».
Durante el pasado año 2004 se ha publicado el Boletín de la Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco1, y en el Boletín de Información Terapéutica de Cataluña2 (y asumo que en muchos de sus homólogos de otras CCAA) una página referida a la prescripción en indicaciones no autorizadas, que en la terminología anglosajona se denomina «off label».
En ellas se describe cómo «la Ficha Técnica es el documento oficial del medicamento destinado al profesional sanitario, a diferencia del prospecto, que se dirige al paciente. En ambos casos, el texto está aprobado previamente3 por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), de acuerdo con el Artículo 19 de la Ley del Medicamento «especialmente en lo que se refiere a indicaciones, contraindicaciones, efectos secundarios y precauciones». Y concluyen que «como tal documento, puede tener valor de referencia ante los tribunales de justicia».
El Boletín de Cataluña2 agrega «Ia utilización de medicamentos en condiciones diferentes de las especificadas en su ficha técnica,… constituye una actuación irregular», e indica que en estos casos el
médico debería solicitar un Uso Compasivo del medicamento.
Este término recoge «Ia utilización en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico de medicamentos en investigación, incluidas especialidades farmacéuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas.
El problema se plantea cuando el uso «off label». de un medicamento se ha convertido en una práctica habitual, no limitada a pacientes aislados, y además recomendada en las Guías de Práctica Clínica. En estos casos, tan frecuentes en la Nefrología y que luego mencionaremos, no se puede hablar de «Uso Compasivo en pacientes aislados», sino de uso habitual en una indicación no contemplada en la Ficha Técnica, producto de una omisión del fabricante, pero nunca podríamos hablar de una práctica irregular del nefrólogo.
Los problemas aún no son frecuentes en la Nefrología, aunque si en la Pediatría y sobre todo en a Psiquiatría4, 5, habiendo saltado a los medios de comunicación la polémica sobre la utilización de antidepresivos en niños y adolescentes con riesgo de suicidio. En un estudio alemán5 se apreció que el 27,7% de las prescripciones en pacientes hospitalizados en una unidad pediátrica eran «no autorizadas», con un 6,1% de reacciones adversas asociadas. En las Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos, la tasa de usos no autorizados alcanza el 49,5%6.
La mayor parte de las prescripciones «no autorizadas» se refieren a fármacos autorizados para otras indicaciones, pero que con la práctica rutinaria y a menudo con el soporte de las Guías de Práctica Clínica se convierten en rutina, por lo que el médico prescriptor no es consciente de que por ejemplo el 47% de las prescripciones para una cefalea7 son de ese tipo. El fabricante debería recoger las evidencias a favor de esas indicaciones (es obvio que existen si se recogen en las Guías Clínicas), y en caso necesario, plantear los estudios de eficacia/seguridad oportunos. El problema es que a menudo se utilizan estudios con niveles de evidencia muy pobres con fines de propaganda. Estos mismos estudios no pueden argumentarse frente a la Administración Sanitaria para modificar la FT, por lo que la actitud comercial de los fabricantes promociona el uso «off label», y descarga la responsabilidad en el médico. El ejemplo de la Gabapentina, que se usa a menudo en indicaciones no autorizadas para las que a menudo existen alternativas mejores y más baratas8 es un paradigma de la influencia de la presión comercial en los hábitos de prescripción.
Es también evidente que en los casos de medicamentos de bajo precio, o con patentes antiguas que permiten la venta de productos genéricos, los intereses económicos del fabricante no justifican la financiación de estudios de eficacia en nuevas indicaciones. Pero si la práctica y las Guías Clínicas las apoyan, es importante que figuren en las FT, sobre todo por la tranquilidad de los pacientes y la protección jurídica de los médicos. En estos casos podrían ser las Sociedades Científicas las que demanden a la Administración Sanitaria que resuelva el problema, e incluso ofrecerse a colaborar con sus paneles de expertos. Un problema adicional es que, incluso con evidencias científicas ya publicadas, la mera modificación de la Ficha Técnica supone un desembolso económico apreciable para el fabricante, para costear la burocracia. Mientras estas trabas persistan, resulta complicado lograr que se incluyan indicaciones nuevas para fármacos baratos.
DESCRIPCIÓN NO EXHAUSTIVA DE ENTIDADES CLÍNICAS Y MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN
INDICACIONES NO AUTORIZADAS.
Hipertensión Arterial en embarazo y lactancia. El aumento de la edad media de las gestantes hace que cada vez sea más habitual la coexistencia de una HTA esencial con el embarazo o la lactancia. La mayoría de las FT de los antihipertensivos desaconsejan su uso durante estos periodos, en general por falta de experiencia. Sin embargo está demostrada la inocuidad de los Betabloqueantes, y los calcioantagonistas en ambas situaciones, y de los IECAS y ARA-2 en la lactancia9.Glomerulonefritis. La recomendación de las Guías de utilizar IECAs y ARA-2 en las proteinurias independientemente de su origen, está claramente fuera de las indicaciones de las FT, si exceptuamos la diabetes10. Incluso la glomerulopatía diabética, sólo aparece como indicación en la FT de unos pocos IECAs y ARA-2, en los que se han realizado estudios específicos para esta entidad3. Aunque la mayoría de los nefrólogos asumimos que este efecto es «de grupo», la utilización de estos fármacos en pacientes no hipertensos11 puede considerarse como «no autorizada» por las FT aunque no nos quepa ninguna duda sobre su eficacia.
Los citostáticos o Inmunosupresores utilizados en glomerulopatías y vasculitis no suelen estar aceptados por las FT. Medicamentos tan antiguos como la Azatioprina se aceptan en las enfermedades sistémicas pero no en las Glomerulonefritis primarias. Lo mismo puede decirse de la Ciclofosfamida o del Micofenolato.
Anemia. Los viejos anabolizantes (testosterona o nandrolona), hoy en día casi totalmente sustituidos por la eritropoyetina, nunca estuvieron indicados (y ya nunca lo estarán) en sus FT para la anemia renal. Trombosis o disfunción del acceso vascular para diálisis. Ni la aspirina ni la ticlopidina o el clopidogrel recogen esta indicación en sus FT. Es cierto que no existe ningún estudio concluyente que avale esta práctica, y que el mejor planteado, aunque utilizaba aspirina y clopidogrel asociados12 fue suspendido por aumento del riesgo de hemorragia.
Quelantes del P. Ya estábamos acostumbrados a que no se recogiera la indicación en el hidróxido de aluminio, ni en el carbonato cálcico, pero incluso en la FT de un fármaco como el sevelamer, sólo se recoge la indicación para pacientes en hemodiálisis3. Su uso en pacientes con IR avanzada no dializados o en diálisis peritoneal, sería por tanto «off label».
Otros: ni los antidepresivos o la gabapentina se indican para la polineuropatía urémica, los bifosfonatos13 suelen contraindicar su uso en la insuficiencia renal severa, lo mismo que algunos antihipertensivos, etcétera. La rasburicasa sólo tiene como indicación la lisis tumoral en neoplasias hematológicas, pero no en otros tumores ni en situaciones no tumorales en las que ha probado su eficacia14.
Cuando el medicamento usado es de baja toxicidad (por ejemplo, la acetil-cisteína en la prevención de la toxicidad por contraste yodado), la prescripción «off label» no plantea riesgos para el médico, aunque pudiera plantear dificultades de financiación si las aseguradoras médicas comienzan a limitar los medicamentos a sus indicaciones aprobadas4. Pero si nos fijamos en la enumeración anterior, los nefrólogos usamos cada día fármacos potencialmente peligrosos en indicaciones no aprobadas por nuestras Autoridades Sanitarias, aunque sí por nuestras Sociedades Científicas. Esta anomalía debiera solucionarse antes de que algún colega se vea en problemas por trabajar de una forma científicamente correcta.
REFLEXIÓN FINAL
¿Qué podemos hacer los clínicos? Podríamos saturar a nuestra Administración con peticiones de Uso Compasivo, que a juzgar por la enumeración anterior, crearían un caos administrativo-sanitario. Desde nuestras Sociedades Científicas podríamos exigir tanto a la Administración Sanitaria como a los fabricantes de medicamentos, que actualicen debidamente las Fichas Técnicas. Y mientras tanto, cada vez que prescribamos «off label», debemos explicárselo al paciente y dejar clara la diferencia entre una Guía Clínica y una Ficha Técnica, o dicho de otra forma, entre la Ciencia y la burocracia destinada a protección jurídica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Prescripción de medicamentos en indicaciones no autorizadas.
Boletín nº 20, diciembre 2004. Unidad de farmacovigilancia
del País Vasco. Disponible en www.osakidetza.net/cas/sitios.htm,
pinchando en Unidad de Farmacovigilancia.
2. Utilizació de medicaments en indicacions autoritzades. Butlletí
d'informació terapéutica 16: 15-8, 2004. Accesible en
www.gencat.net/sanitat (Salud-Farmacia-Medicamentos).
3. Fichas técnicas españolas actualizadas: accesibles en CONSAEM.
Ministerio de Sanidad y Consumo: http://sinaem.agemed.
es:83/presentacion/principal.asp
4. Wetterling T: Legal decisions of German supreme courts about
prescription of drugs for not registered indications («off-labeluse
»). Fortschr Neurol Psychiatr 72(5): 255-259, 2004.
5. Neubert A, Dormann H, Weiss J, Egger T, Criegee-Rieck M,
Rascher W, Brune K, Hinz B: The impact of unlicensed and
off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients.
Drug Saf 27(13): 1059-1067, 2004.
6. Carvalho PR, Carvalho CG, Alievi PT, Martinbiancho J, Trotta
EA: Prescription of drugs not appropriate for children in a Pediatric
Intensive Care Unit. J Pediatr (Rio J) 79(5): 397- 402, 2003.
7. Loder EW, Biondi DM: Off-label prescribing of drugs in specialty
headache practice. Headache 44(7): 636-641, 2004.
8. Mack A: Examination of the evidence for off-label use of gabapentin.
J Manag Care Pharm 9(6): 559-568, 2003.
9. Beardmore KS, Morris JM, Gallery ED: Excretion of anti hypertensive
medication into human breast milk: a systematic
review. Hypertens Pregnancy 21: 85-95, 2002.
10. Documento de consenso 2002 sobre pautas de detección,
prevención y tratamiento de la nefropatía diabética en España.
Nefrología 22(6): 521-530, 2002.
11. Gutiérrez E, González E, Morales E, Herrero JC, Manzanera,
MJ, García J, Domínguez-Gil B, Hernández E, Praga M: Efecto
antiproteinúrico del bloqueo del sistema renina-angiotensina
en pacientes con presión arterial sistólica inferior o igual
a 115 mmHg. Nefrología 24(6): 546-552, 2004.
12. Kaufman JS, O'Connor TZ, Zang JH, Cronin RE: Randomized controlled
trial of clopidogrel plus aspirin to prevent hemodiaIisis access
graft trombosis. J Am Soc Nephrol 14: 2313-2321, 2003.
13. Watts NB: Bisphosphonate treatment of osteoporosis. Clin Geriatr
Med 19(2): 395-414, 2003.
14. Vogt B: Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe
tophaceous gout. Nephrology Dialysis Transplantation 20(2):
431-433, 2005.
S.O.E. AGREAL/VERALIPRIDE/VERALIPRIDA "Y SU RETIRADA EN ESPAÑA EN 2005"
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¿QUÉ ES LO QUE TIENE USTED SUBDIRECTOR DE LA AGENCIA DEL MEDICAMENTO ESPAÑOL, SI ES QUE TIENE ALGO, COMO DE HUMANIDAD, PRINCIPIOS O QUÉ? PARA NOSOTRAS USTED NO TIENE NI "HUMANIDAD, PRINCIPIOS..... ¿O QUE QUÉ RECIBE "ORDENES" AL PRECIO QUE SEA?.
DEJEMOS A TODOS ESTOS "INDESEABLES" INCLUIDO LOS "LABORATORIOS SANOFI AVENTIS".
March 2005: 21–23 March 2005
Compañeras Luchadoras del Agreal de España, como es copyright
no lo podemos exponer, les damos los pasos para que lleguen a que lean "el motivo por el cual"
¡¡¡ España fué el primer pais de la UE. que lo retiró !!!
de los contrario "NI SE ENTERAN DE NADA DEL MEDICAMENTO "AGREAL-VERALIPRIDA" DESPUES DE 22 AÑOS, MISMO PROSPECTO Y SIN FICHA TÉCNICA QUE "UNIDO AL DICTAMEN DE LA UE. 2004 CODIGO COMÚN DE LOS MEDICAMENTOS".
¿COMO QUEDAR BIEN, ANTE LA MASACRE DE 22 AÑOS? PUES RETIRARLO.
SIGAN LOS PASOS SIGUIENTES:
PICAD EN: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/home.htm
VAYAN A LAS "ALERTAS 2005"
PICAD EN: archivo "Recomendaciones para la retirada del tratamiento con Agreal®(Veraliprida). Nota informativa 2005/15 de la AEMPS, PICAN EN : HTML, les saldrán un o PDF., lo abren.
Al finan y en REFERENCIAS, Piquen en: National Institutes of Health State-of-the-Science Conference statement: management of menopause-related symptoms. Ann Intern Med. 2005 Jun 21;142(12 Pt 1):1003-13. Epub 2005 May 27.
ahi en http://www.ahrq.gov/clinic/tp/menopstp.htm casi al final de ese articulo está, piquen ahi.
casi tambien al final y donde dice: Download Report, piquen en : (PDF File) ahi está en que se "basaron para retirar el Agreal-Veraliprida".
¡¡¡ 22 años para enterarse !!!
El único incomveniente y como sucede con Ministerio de Sanidad que está en ingles.
Son 916 páginas.
La Asociación os lo enviará cuándo, lo traduzcamos al Español.
Tambien está: http://www.sego.es/ ni molestarse, ya que fué una de las SOCIEDADES "Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia" de la "repugnante" NOTA DE LOS EXPERTOS ESPAÑOLES DE FEBRERO DE 2007, que áun con ese estudio, se atrevieron en connivencia SANIDAD/SANOFI AVENTIS, hacerla pública:
"YA SABEIS EN PRONUNCIAMIENTO DEL DR. LAPORTE"
DE LAS "TARJETAS AMARILLAS" COMUNICANDO A FARMACOVIGILANCIA SOBRE LAS "REACCIONES ADVERSAS" DEL "AGREAL-VERALIPRIDA" E INCLUSO LA QUE LES INDICABAN: binomio beneficio/ riesgo de 1999 por las indicaciones en España "NI CASO HICIERON", tampoco de la primera "tarjeta Amarilla" del Agreal/Veraliprida que recibieron de la Comunidad Catalana".
¡¡¡¡¡ DE TODOS LOS PAISES EUROPEOS QUE VENDIAN: AGREAL-VERALIPRIDA, FUÉ ESPAÑA EN 2005 !!!
"SUS GRAVISIMOS MOTIVOS, LES HICIERON ACTUAR DE ESA FORMA"
"NO TENIAN OTRA SALIDA"
PERO AQUI EN ESPAÑA, ESTAMOS MILES Y MILES DE MUJERES " QUE NO EXÍSTE ANTÍDOTO A NUESTRAS "SECUELAS SEVERAS E IRREVERSIBLE".
Y POR ESO "NO HACEN PÚBLICO EN ESPAÑA, LA DETERMINACIÓN DE LA AGENCIA EUROPEA, SOBRE "VERALIPRIDE/VERALIPRIDA".
PORQUÉ ESTÁN DE ESTE ASUNTO DE LA "SALUD HUMANA" LLENOS DE M.........
¿QUÉ ES LO QUE TIENE USTED SUBDIRECTOR DE LA AGENCIA DEL MEDICAMENTO ESPAÑOL, SI ES QUE TIENE ALGO, COMO DE HUMANIDAD, PRINCIPIOS O QUÉ? PARA NOSOTRAS USTED NO TIENE NI "HUMANIDAD, PRINCIPIOS..... ¿O QUE QUÉ RECIBE "ORDENES" AL PRECIO QUE SEA?.
DEJEMOS A TODOS ESTOS "INDESEABLES" INCLUIDO LOS "LABORATORIOS SANOFI AVENTIS".
March 2005: 21–23 March 2005
Compañeras Luchadoras del Agreal de España, como es copyright
no lo podemos exponer, les damos los pasos para que lleguen a que lean "el motivo por el cual"
¡¡¡ España fué el primer pais de la UE. que lo retiró !!!
de los contrario "NI SE ENTERAN DE NADA DEL MEDICAMENTO "AGREAL-VERALIPRIDA" DESPUES DE 22 AÑOS, MISMO PROSPECTO Y SIN FICHA TÉCNICA QUE "UNIDO AL DICTAMEN DE LA UE. 2004 CODIGO COMÚN DE LOS MEDICAMENTOS".
¿COMO QUEDAR BIEN, ANTE LA MASACRE DE 22 AÑOS? PUES RETIRARLO.
SIGAN LOS PASOS SIGUIENTES:
PICAD EN: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/home.htm
VAYAN A LAS "ALERTAS 2005"
PICAD EN: archivo "Recomendaciones para la retirada del tratamiento con Agreal®(Veraliprida). Nota informativa 2005/15 de la AEMPS, PICAN EN : HTML, les saldrán un o PDF., lo abren.
Al finan y en REFERENCIAS, Piquen en: National Institutes of Health State-of-the-Science Conference statement: management of menopause-related symptoms. Ann Intern Med. 2005 Jun 21;142(12 Pt 1):1003-13. Epub 2005 May 27.
ahi en http://www.ahrq.gov/clinic/tp/menopstp.htm casi al final de ese articulo está, piquen ahi.
casi tambien al final y donde dice: Download Report, piquen en : (PDF File) ahi está en que se "basaron para retirar el Agreal-Veraliprida".
¡¡¡ 22 años para enterarse !!!
El único incomveniente y como sucede con Ministerio de Sanidad que está en ingles.
Son 916 páginas.
La Asociación os lo enviará cuándo, lo traduzcamos al Español.
Tambien está: http://www.sego.es/ ni molestarse, ya que fué una de las SOCIEDADES "Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia" de la "repugnante" NOTA DE LOS EXPERTOS ESPAÑOLES DE FEBRERO DE 2007, que áun con ese estudio, se atrevieron en connivencia SANIDAD/SANOFI AVENTIS, hacerla pública:
"YA SABEIS EN PRONUNCIAMIENTO DEL DR. LAPORTE"
DE LAS "TARJETAS AMARILLAS" COMUNICANDO A FARMACOVIGILANCIA SOBRE LAS "REACCIONES ADVERSAS" DEL "AGREAL-VERALIPRIDA" E INCLUSO LA QUE LES INDICABAN: binomio beneficio/ riesgo de 1999 por las indicaciones en España "NI CASO HICIERON", tampoco de la primera "tarjeta Amarilla" del Agreal/Veraliprida que recibieron de la Comunidad Catalana".
¡¡¡¡¡ DE TODOS LOS PAISES EUROPEOS QUE VENDIAN: AGREAL-VERALIPRIDA, FUÉ ESPAÑA EN 2005 !!!
"SUS GRAVISIMOS MOTIVOS, LES HICIERON ACTUAR DE ESA FORMA"
"NO TENIAN OTRA SALIDA"
PERO AQUI EN ESPAÑA, ESTAMOS MILES Y MILES DE MUJERES " QUE NO EXÍSTE ANTÍDOTO A NUESTRAS "SECUELAS SEVERAS E IRREVERSIBLE".
Y POR ESO "NO HACEN PÚBLICO EN ESPAÑA, LA DETERMINACIÓN DE LA AGENCIA EUROPEA, SOBRE "VERALIPRIDE/VERALIPRIDA".
PORQUÉ ESTÁN DE ESTE ASUNTO DE LA "SALUD HUMANA" LLENOS DE M.........
jueves, 24 de septiembre de 2009
GOBIERNO ESPAÑOL, MINISTERIO DE SANIDAD, LABORATORIOS SANOFIS AVENTIS "QUIENES HAYAN SIDO"
Esta Asociación AGREA-L-UCHADORAS DE ESPAÑA, no vamos a consentir que
Ya no la atiende el Dr. P.L.T., pero el resultado que le ha indicado el nuevo Cardiólogo, no es nada halagüeño para nada.
NINGÚN médico le haga a ninguna de nuestras SOCIAS, lo siguiente:
Médico Especialidad, Cardiología: y de momento sólo ponemos las iniciales, nos consta su nombre completo y lugar donde sucedió, el Dr. P.L.T.
Cuándo nuestra Socia y enferma por el AGREAL, le dice: Dr. yo soy afectada por el medicamento Agreal-Veraliprida, el doctor:
Sra. ¡qué me cuenta a mi con eso, levántese y salga de mi consulta !.
La Compañera, se levantó y salió por la forma en que le respondió, salió la enfermera tras de élla y le dijo: tenga estos papeles para que se haga usted éstas pruebas, me ha dicho el médico.
Ya no la atiende el Dr. P.L.T., pero el resultado que le ha indicado el nuevo Cardiólogo, no es nada halagüeño para nada.Tomó Agreal-Veraliprida durante 5 años.
POR ESTE CASO EXPUESTO, TENEMOS MUCHOS MÁS ENTRE NUESTRAS SOCIAS, SABEMOS QUE SON MUY POCOS LOS MÉDICOS ESPAÑOLES QUE PERMITEN QUE SE LE NOMBRE ÉSTE MEDICAMENTO, SE PUEDEN CONTAR CON LOS DEDOS DE UNA MANO Y ALGUNO, SOBRA.
PERO DE AHÍ A QUE NOS HAYAN "ENVENENADO NUESTRO ORGANISMO", A QUE "NO PERMITAN QUE LOS MÉDICOS ESPAÑOLES PUEDAN HABLAR "LÍBREMENTE" CON NOSOTRAS, QUE SI NO QUIEREN O SE LO HAN "ORDENADO" NO HABLAR DEL AGREAL-VERALIPRIDA, A QUE NOS "TRATEN DE ESA FORMA, NO LO VAMOS A CONSENTIR" HEMOS AGUANTADO MUCHO, PERO YA NO.
EN UN ESTADO DE DERECHO "SABEMOS DONDE DEBEMOS ACUDIR".
" NI A LOS ANIMALES SE LES HACE ÉSTO" CUANTO MÁS, A UN "SER HUMANO".
¿QUÉ NOS DIERON, PORQUÉ?
"LA FORMA EN QUE NOS DIERON EL AGREAL YA LA CONOCEMOS".
¿PORQUÉ ESAS APTITUDES DE MUCHÍSIMOS MÉDICOS ESPAÑOLES, HACIA NOSOTRAS?.
"LAS FARMACIAS ESPAÑOLAS" INCLUSO, NOS DAN LA RAZON, YA QUE PENSABAN QUE "EXISTÍA FICHA TÉCNICA PARA LOS MÉDICOS".
SÓLO "EXISTÍA EN ESPAÑA" LO QUE EXPONEMOS.
¡¡¡ QUÉ CONTRADICCIÓN !!! FICHA DE FARMACIA Y EL PROSPECTO ESPAÑOL "Y SIEMPRE FUE EL MISMO" SI EXISTIÓ OTRO EN 2005 "NUNCA LLEGÓ A LAS CONSUMIDORAS", NI EL LABORATORIO SANOFI AVENTIS RECOGIÓ LAS CAJAS QUE TENÍAN EL PROSPECTO QUE HEMOS COLOCADO.
¿DE QUIÉN O QUIENES "SALIÓ ESA ORDEN"?.
DISTONIA TARDIA: VERALIPRIDE/VERALIPRIDA
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Dystonia, Tardive
Dystonia is a syndrome of sustained muscle contractions that produce twisting and repetitive movements or abnormal postures. The extent and severity of muscle involvement are remarkably variable, ranging from intermittent contraction limited to a single body region to generalized dystonia involving the limbs and axial muscles. According to the body regions affected, dystonia is focal if a single area is involved, such as (1) the face, (2) oromandibular area, (3) arm, or (4) neck. It is segmental if 2 or more contiguous areas are affected, such as (1) cranial and cervical areas or (2) the face, jaw, and tongue. It is multifocal if 2 or more noncontiguous body regions are involved, such as (1) an arm and a leg with cranial muscle involvement or (2) blepharospasm and leg dystonia. Finally, it is generalized if both legs and 1 other body region are involved.
Many dystonic movements are action-specific. Some individuals develop involuntary movements only during writing (eg, writer's cramp), while others may have dystonic movements in the arm and trunk when walking but not when dancing. Many patients with dystonia can partially control their arms using small tactile maneuvers, such as touching the chin in the case of cervical dystonia or touching the brow in the case of blepharospasm (geste antagonistique). These tactile maneuvers may mislead physicians to the erroneous diagnosis of malingering or hysteria.
In 1911, Oppenheim introduced the term dystonia to describe the variable tone present in patients with abnormal muscle spasms. Persistent dystonia was introduced by the French to describe the late complications of chlorpromazine therapy. In 1973, Keegan and Rajput introduced the term dystonia tarda to describe drug-induced sustained muscle spasm causing repetitive movements or abnormal postures in patients who were treated with levodopa.1
In 1982, Burke et al coined the term tardive dystonia; tardive derives from the Latin word meaning late onset.2 They proposed the following 4 criteria for diagnosis:
The presence of chronic dystonia
A history of antipsychotic drug treatment preceding or concurrent with the onset of dystonia
The exclusion of known causes of secondary dystonia by appropriate clinical and laboratory evaluation
A negative family history of dystonia
A fifth criterion was also proposed but appeared to gain little acceptance from other researchers — "If other involuntary movements (such as dyskinesia, akathisia) are additionally present, the dystonia is the most prominent."
Traditionally, tardive dystonia is considered an extremely disabling subtype of a broader syndrome known as tardive dyskinesia. The original descriptions of tardive dyskinesia referred to stereotyped orolingual and masticatory movement of a choreic nature, taking the form of lip smacking and pursing, tongue protrusion, and licking and chewing movements. This term should only be used for those movement disorders developing after long-term exposure to dopamine receptor–blocking agents (by definition, at least within 3 mo of total cumulative drug exposure, which can be continuous or discontinuous) and lasting more than 3 months.
However, this traditional view has come under attack in recent years, as some argue these should be characterized as 2 separate disorders. In 1982, Burke et al suggested that tardive dystonia is distinguished from the classic oral-buccal-lingual choreic form of tardive dyskinesia not only by the dystonic nature of the involuntary movements but also by the frequency with which it causes significant neurologic disability. Burke et al noted that symptoms can begin after only a few weeks or a few days of exposure and the degree of improvement was much more limited compared with tardive dyskinesia.2 Other writers have followed the lead of Burke and his colleagues, publishing reviews that point to the differences in clinical manifestations, prevalence, prognosis, and treatments between tardive dystonia and dyskinesia.3,4
Pathophysiology
The pathophysiology of tardive dystonia and dystonias in general is not well understood, partly because it describes a symptom that may arise from a variety of cerebral structures, such as the basal ganglia, cerebellum, thalamus, or brainstem or cortex, or may be caused by genetic alterations.
The basal ganglia (ie, striatum and globus pallidus) and functionally related structures (eg, subthalamic nucleus, substantia nigra, motor thalamus, cerebellum, amygdala) modulate motor function using several neurotransmitters via segregated parallel efferent pathways. These neurotransmitters, including glutamate, gamma-aminobutyric acid (GABA), endorphins, enkephalins, dopamine, acetylcholine, and substance P, are intrinsically involved in the modulation of movement via these functionally segregated motor, oculomotor, and behavioral circuits (ie, dorsolateral prefrontal, mesolimbic).
By pharmacologic (ie, dopamine receptor–blocking agents, CNS stimulants) or toxic (ie, 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine [MPTP]) manipulation, many disease states can be induced, such as drug-induced parkinsonism (by blockade of D1 plus D2 receptors), hyperkinetic movement disorders (ie, tardive dyskinesia, by blocking D2 receptors), and drug-induced dyskinesias observed in late-stage Parkinson disease (by excessive dopaminergic stimulation).
Due to limited understanding of the pathophysiology of tardive dystonia, it is helpful to first review what is known about the pathophysiology of the related disorders of tardive dyskinesia and the nontardive dystonias to put this information in context.
Tardive dyskinesia
The current model used to explain the mechanism underlying tardive dyskinesia is the supersensitivity of the postsynaptic dopamine striatal receptors resulting from the long-term administration of dopamine receptor–blocking agents. According to this theory, long-term blockade of postsynaptic dopamine receptors results in denervation supersensitivity with up-regulation and increased numbers of receptors. This condition leads to an increase in postsynaptic dopamine receptors available to interact with endogenous dopamine. If these receptors are blocked, the abnormal involuntary movements decrease. If these receptors are freed, more receptors are available for stimulation, leading to an increase in the severity of these movements. These conditions explain the clinical observation that characterizes tardive dyskinesia.
If the dose of neuroleptic medication is decreased or discontinued, the severity of the abnormal movements increases. If the dose of dopamine receptor–blocking agents increases, these movements ameliorate or disappear completely. This also explains the improvements observed with dopamine-depleting agents for the treatment of tardive dyskinesia. Drugs such as alpha-methyl paratyrosine, tetrabenazine, or reserpine deplete dopamine and are extremely helpful in the management of these excessive movements. At times, treatment of tardive dyskinesia may require a combination of both dopamine-depleting agents and dopamine-blocking drugs. In some cases, botulinum toxin may be used as an add-on treatment for some disabling dystonic movements.
Dystonia of basal ganglia origin
Dystonia of basal ganglia origin may develop after focal striatal lesions, occurring weeks or months after the inciting basal ganglia lesion and suggesting that the condition may result from secondary changes, rather than from the primary lesion. Therefore, compensatory changes in the affinity or number of dopamine receptors in the remainder of the striatum or a reorganization of striatal topography may lead to changes in the activity of the other basal ganglia structures.
Dystonic postures
Dystonic postures are caused by inappropriate tonic contraction of antagonistic muscles or muscle groups; these signs have been confirmed with electromyographic studies.
Multichannel surface electromyography shows phasic bursts predominating in one antagonist muscle corresponding to dystonic movements. Tremulous movements are accompanied by irregular, grouped contraction. Voluntary efforts do not influence the involuntary activity of affected muscles, but they do precipitate contraction of muscles from neighboring segments of the body. The Westphal phenomenon, or paradoxical activation of passively shortened muscles, can be elicited easily.
Electrophysiologic studies combining the H reflex of peripheral nerves and cortical stimulation suggest an abnormality of activation of 1a inhibitory interneurons in the spinal cord, permitting the abnormal simultaneous contraction of antagonistic muscles.
Some reports suggest hyperactivity of brainstem interneurons in patients with blepharospasm. The R2 response of the blink reflex has been found to recover much faster after a conditioning stimulus in patients with cranial dystonia (even those without blepharospasm) than in normal controls. Evidence exists for altered vagal reflexes in patients with spasmodic dysphonia and a failure of exteroceptive suppression of neck motor neuron activity in patients with spasmodic torticollis. These electrophysiologic results suggest a defect in the functions of brainstem and spinal cord interneurons normally concerned with reciprocal and other inhibitions of unwanted motor activity. The role of disturbances of descending basal ganglia influences on these interneurons remains to be defined.
Idiopathic dystonia
Disturbances of sensory input and processing in dystonia have also been emphasized in recent studies. Electrophysiologic and positron emission tomography (PET) studies demonstrate variable evidence of motor cortical hyperexcitability. Based on evidence for dissociation between lentiform (increased) and thalamic (decreased) metabolism, Eidelberg et al suggest that the indirect striatopallidal pathway may be overactive in persons with idiopathic dystonia.
Pharmacologic agents with variable therapeutic actions produce dystonia as an immediate adverse effect of the pharmacologic treatment or as a persistent and often permanent complication. Many of these compounds modify the metabolism of brain monoamines, namely dopamine, norepinephrine, and serotonin. Most frequently, dopamine stimulant agents, such as L-dopa and dopamine agonists, induce acute dystonia, especially in patients with akinetic-rigid syndromes.
Reports show that persistent and, occasionally, paroxysmal dystonia may occur after the administration of amphetamines and related compounds. Dopamine receptor blockers produce acute and persistent dystonia, especially in patients with akinetic-rigid syndromes. Recently, some cases were reported of occasional tardive dystonia after intake of amphetamines and related compounds.
Pathophysiologic basis of tardive dystonia
The pathophysiologic basis of tardive dystonia remains obscure. Not all cases of tardive dystonia have been related to neuroleptic exposure. Why exposure to neuroleptics produces dystonia in some patients, choreas in some, and both in others is not clear.
Sachdev has raised the question if tardive dystonia develops in individuals who are already vulnerable to dystonia, with the antipsychotic drugs activating a latent predisposition.5
Although acute dystonias and tardive dystonias have many similarities, they also have differences and some have been hesitant to conclude that these exist on a continuum with each other. In terms of genetic studies, the evidence for similar genetic mechanisms has been lacking. For example, in many families affected by idiopathic torsion dystonia, a mutation of the DYT1 gene on band 9q34 has been identified, but currently, no evidence exists that similar genetic factors cause the predisposition to tardive dystonia.
Further, the genetic evidence has been lacking that factors that predict tardive dyskinesia also predict tardive dystonia. For instance, the Ser9Gly polymorphism in the D3 receptor has been associated with vulnerability to tardive dyskinesia, but a study by Mihara et al looking at that gene and 2 other mutations known to cause decreased metabolism of neuroleptics through changes in cytochrome P4502D6 and a decreased baseline density number of D2 receptors, respectively, found no overrepresentation with any of these mutations and their sample of 9 patients with tardive dystonia.6 To date, no genetic markers have been identified that predict the development of tardive dystonia.
The neuropharmacology changes underlying tardive dystonia also remain poorly understood. A possible role for serotoninergic and noradrenergic modulation of cholinergic pathways was suggested in tardive dystonia.
The striatum (caudate and putamen) receives excitatory glutamatergic impulses from most regions of the cortical mantle. The striatum funnels these impulses to the pallidum, which is its main efferent zone. From the striatum, 2 distinct, functional, direct, and indirect output pathways act as efferent pathways transmitting impulses to other basal ganglia structures. A direct and indirect connection occurs in the motor loop. Both pathways have different subtypes of dopamine receptors. The direct striatopallidal pathway has D1 subtype dopamine receptors acting directly into the motor thalamus.
The D1 receptor is an excitatory pathway, and the D2 receptor is an inhibitory pathway. During normal basal ganglia function, both pathways work in concert to maintain equilibrium of both direct and indirect pathways. The direct pathway connects the striatum to the medial globus pallidus or globus pallidus interna and substantia nigra reticulata with the motor ventrolateral and ventral anterior nucleus of the thalamus. The direct pathway drives the motor cortex (ie, primary motor cortex, supplementary motor cortex) via the motor thalamus to allow cortically mediated impulses.
One of the more popular theories has been proposed by Trugman et al, who maintained that repetitive stimulation of the D1 receptor by endogenous dopamine, resulting in sensitization of the D1-mediated striatal output in the presence of D2 receptor blockade, is a fundamental mechanism mediating tardive dyskinesia and tardive dystonia.7 This hypothesis is based on a relative segregation of outputs; the D1-mediated striatal output is directed preferentially to the globus pallidus, internal segment and substantia nigra, and pars reticulata, and the D2-mediated output is directed preferentially to the globus pallidus and external segment.
By selectively blocking D2 receptors, long-term treatment with a conventional neuroleptic disrupts the normal, coordinated balance of D1- and D2-mediated striatal outputs. With long-term neuroleptic administration, endogenous dopamine is able to stimulate D1 receptors, whereas D2 receptors are occupied by neuroleptics.
The hypothesis that sensitization of the D1-mediated striatal output is involved in the pathogenesis is consistent with both the delayed onset of dystonia after neuroleptic initiation and the persistence of symptoms after neuroleptic withdrawal; therefore, this model predicts that the D1 antagonist will be beneficial in the treatment of tardive dystonia.
The major limitation to this theory is that it tries to conceptualize tardive dystonia and dyskinesia with a single pathway, yet the 2 disorders have differences that are difficult to explain if this were in fact the case. The most striking is the differences in natural course and treatment. Tardive dystonia tends to be much more resistant to treatment then tardive dyskinesia, yet medications, such as anticholinergics, that occasionally treat the dystonic symptoms have been much less effective in tardive dyskinesia.
Frequency
International
The prevalence of tardive dystonia is 0.5-21.6% of patients who are treated with neuroleptics, with most on the lower end of that range. This condition undoubtedly is less common than oral-buccal-lingual tardive dyskinesia. In a survey of 555 psychiatric patients, Yassa et al found a prevalence rate of 34% for oral tardive dyskinesia and only 1.4% for tardive dystonia.8 Similarly, Friedman and coworkers found a prevalence rate of only 1.5% among 352 hospitalized psychiatric patients.9 One recent study by Sethi et al indicated a prevalence rate of 21% for tardive dystonia among veterans institutionalized long-term. However, most of these cases were mild; only 20% were symptomatic.10
Mortality/Morbidity
Tardive dystonia causes pain and physical and emotional disability. Disability is moderate to severe in 70% of patients with tardive dystonia.
Disabilities involve the activities of daily living and are socially embarrassing.
Impairment of speech, vision, eating, sitting, and gait has been reported. Pain is also often an accompanying symptom. Any truncal or lower-limb dystonia causes a gait abnormality, leading to a bedridden state only in severe cases.
The social embarrassment and distress over the movements are the issues that often concern the patients most. Limitations (real or perceived) in keeping gainful employment and making new friends and romantic partners can be devastating.
Race
Tardive dystonia appears to occur in all ethnic and racial groups in which it has been studied. However, no large-scale prevalence studies have been done to determine its specific prevalence in each group.
Sex
The literature shows a higher prevalence in men than in women.
In 1982, Burke et al reported a 1.6:1 male-to-female preponderance ratio. In a follow-up of 107 patients, 16 of which had been previously followed by Burke, the ratio was 1.14:1.2
Friedman et al9 and Yassa et al8 conducted studies of 2 unselected psychiatric populations, the results of which supported a male-to-female predominance ratio of 4:1 and 3:1, respectively.
Age
Although no large unselected population study exists, tardive dystonia appears to have an earlier mean age of onset than other related dystonic conditions.
In the study by Yassa et al, tardive dystonia had a mean age of onset of 40.5 years.8 In a study by Kiriakakis et al of 107 patients with tardive dystonia, the mean age of onset was 38.3 +/- 13.7 years, with males having a younger age of onset then females (but also starting neuroleptics earlier).11 It was also noted that the younger a patient's neuroleptic exposure, the shorter the interval before developing tardive dystonia.
In 1982, Burke et al found an average age of onset of tardive dystonia of 34 years for men and 44 years for women.2
In 1985, Gimenez-Roldan et al found the age at onset to be 36 years for tardive dystonia and 61.8 years for tardive dyskinesia.12
Davis and Cummings observed that segmental tardive dystonia has an earlier age of onset than cranial tardive dystonia.
Clinical
History
Tardive dystonia starts insidiously and progresses over months or years, until it becomes static.
Young male psychiatric patients commonly develop tardive dystonia after variable periods (weeks or years) of exposure to dopamine antagonists.
In most patients, tardive dystonia begins in the face or neck; less commonly, the dystonia may begin in one of the arms and, rarely, as a focal foot dystonia.
In 1992, Burke et al conducted a study of patients at the time of maximum severity of their illness.13 Most patients had involvement of cranial nerves. The neck was involved in almost 80% of the cases; retrocollis was characteristic, occurring in 50% of those with neck involvement. The trunk was affected in 35% of the patients, and most of them had back-arching movements. The arms were affected in 42% of the patients, often in the form of sustained extension to the elbow, especially when walking. The legs were affected in a minority of patients. According to Burke et al, the diagnosis of tardive dystonia requires the following 4 criteria:
The patient must have dystonic movements defined as sustained muscle contractions, frequently causing twisting and repetitive movements or abnormal postures.
The dystonia must develop either during or within 3 months of a course of neuroleptic treatment. The 3-month cutoff recognizes the fact that neuroleptics may suppress tardive dyskinesia, which often does not become apparent until some time after drugs are stopped.
No other neurologic signs should be present to suggest one of the many known causes of secondary dystonia, such as Wilson disease.
The patient must have a negative family history for dystonia. In the presence of a positive family history, knowing whether the affected individual has neuroleptic-induced dystonia or simply expresses an inherited form that is coincident with neuroleptic use is not possible.
A history of recent trauma in the same body region as the focal dystonia or head trauma suggests a posttraumatic dystonia. Hemidystonia is almost always related to a brain lesion on the contralateral side of the abnormal movements.
Physical
The movements evident in patients with tardive dystonia are not dissimilar to those observed in patients with primary torsion dystonia. Dystonic movements can be focal, segmental, generalized, multifocal, or hemidystonic.
Focal dystonia indicates that only a single area of the body is affected. Commonly occurring types of focal dystonia have specific labels such as the following:
Blepharospasm is dystonic movements of the eyelid.
Torticollis is dystonic movements of the neck.
Writer's cramp is dystonic movements of the arm.
Oromandibular dystonia is dystonic movements of the mouth.
Dystonic adductor dysphonia is dystonia that causes larynx spasm.
Segmental dystonia can be subdivided into cranial, axial, brachial, and crural.
Cranial dystonia refers to involvement of any combination of musculature in the head and neck region.
Segmental axial dystonia represents involvement when both neck and trunk are affected, without involvement elsewhere.
Segmental brachial dystonia refers to dystonia affecting both arms only, one arm plus a contiguous axial structure (eg, neck, trunk, or both), or both arms plus the contiguous axial region (eg, neck, trunk, or both).
Segmental crural dystonia indicates that dystonia is present in both legs (with or without the trunk also being affected) or one leg plus the trunk.
Generalized dystonia represents a combination of segmental crural dystonia plus involvement of any other area of the body.
The term multifocal dystonia applies to the involvement of 2 or more noncontiguous parts of the body; examples include one leg and the opposite arm, one leg and the neck, or one arm and the jaw.
Hemidystonia affects one half of the body; dystonia is almost always symptomatic rather than idiopathic.
The classic oral-lingual-buccal tardive dyskinesia with repetitive stereotypic movements may precede the onset of dystonic movements and, in some patients, may occur after the onset of dystonic movements. Retrocollis and trunk-arching backward seem to occur more frequently in patients with tardive dystonia rather than in those with idiopathic dystonia.
The clinical diagnosis of tardive dystonia is often aided by the coexistence of other tardive involuntary movement.
Classic oral-buccal-lingual tardive dyskinesia occurs sometime during the course among 55% of patients with tardive dystonia.
Tardive akathisia, characterized by subjective and motor restlessness, is present in 31% of patients with tardive dystonia.
Videotape recordings of patients with tardive dystonia have several practical advantages. Close and prolonged observations are less intrusive with videotape recordings than with one or more clinical observers and are less revealing of the true purpose of assessment. If the patients are aware that their movements are the focus of attention, they might deliberately or involuntarily suppress or control their movements. Videotaped recordings may be useful in increasing diagnostic sensitivity for tardive dystonia, particularly with regard to the detection of early signs of the condition.
Most of the clinical investigations in a patient with tardive dystonia are directed toward uncovering a possible cause for the disorder. Toxins, such as manganese and methanol, can cause similar symptoms, usually after an initial neurologic insult. In some patients, symptomatic dystonia may appear month to years after the initial cerebral insult.
Delayed-onset dystonias can occur in adolescence and relate to birth asphyxia; however, this phenomenon can also be observed with central pontine myelinosis and cyanide intoxication.
Details of the onset, distribution, and clinical characteristics of the dystonic spasms are often helpful in the diagnosis of a patient with symptomatic dystonia. A focal dystonia of abrupt onset suggests a structural nervous system lesion or a psychogenic etiology. Idiopathic dystonias are typically action-induced at onset, followed by overflow dystonia, and, eventually, are present at rest.
Dystonia at rest, even from the beginning, strongly suggests a secondary dystonia.
Once a diagnosis of dystonia is made, considerations must be given to the possible causes. Evaluating patients for Wilson disease by obtaining a serum ceruloplasmin value and a slit-lamp examination by an ophthalmologist is recommended. Patients with Wilson disease can present with dystonia or other abnormal movement disorders.
Differentiating tardive dystonia from other causes of dystonia is important. Other causes include the following:
Familial
Sporadic
Perinatal injury
Encephalitis
Head injury
Stroke
Tumor
Huntington disease
Hallervorden-Spatz syndrome
Friedreich ataxia
Olivopontocerebellar atrophy
Ceroid lipofuscinosis
Juvenile dystonic lipidosis
GM1 and GM2 gangliosidoses
Ataxia telangiectasia
Lesch-Nyhan syndrome
Leigh syndrome
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric acidemia
Degenerative disease (eg, Parkinson disease, progressive supranuclear palsy)
If neurologic signs other than dystonia are progressive, then tardive dystonia may be associated with other pathologic conditions because neuroleptics do not induce progressive changes in intellect, such as sensory function, pyramidal motor systems, and cerebellar function.
Causes
Young age, male sex, mental retardation, and convulsive therapy have been identified as specific risk factors. Neuroleptic exposure is the most significant etiologic factor. Other medications associated with tardive dystonia include antiemetics (eg, prochlorperazine, promethazine, metoclopramide) and antidepressants (eg, amoxapine). Also, a benzamide derivative, veralipride, has been reported to cause tardive dystonia.
Neuroleptics
The main cause of tardive dystonia is neuroleptic exposure. Tardive dystonia develops in a shorter period and with significantly less total neuroleptic exposure than severe tardive dyskinesia. Also, patients with tardive dystonia seem to receive fewer doses of neuroleptic agents than persons who develop tardive dyskinesia.
Virtually all dopamine receptor antagonists that reportedly cause oral tardive dyskinesia also reportedly cause tardive dystonia. These agents include the following:
Aliphatic, piperazine, and piperidine classes of phenothiazines
Butyrophenones (eg, haloperidol)
Thioxanthenes
Dibenzepin agents
Diphenylbutylpiperidines
Indalone (molindone)
Antidepressants
Amoxapine, an antidepressant with dopamine receptor–blocking properties, has been implicated in cases of tardive dystonia.
In 1997, Vandel et al reviewed the literature and found that tricyclic antidepressants induced extrapyramidal symptoms, including tardive dyskinesia, tardive dystonia, myoclonus, and akathisia.14
Antiemetics
Several antiemetics with dopamine receptor–blocking properties have also been associated with tardive dystonia.
These include prochlorperazine, promethazine, and metoclopramide.
Benzamide derivatives: In 1992, Gabellini et al reported one case of tardive dystonia caused by a benzamide derivative, veralipride.15
Antipsychotics
Some recent reports correlate the use of atypical antipsychotics, including clozapine, olanzapine, and risperidone, with tardive dystonia and tardive dyskinesia.
No adequate epidemiologic data exist regarding whether any particular psychiatric diagnosis constitutes a risk factor for the development of tardive dystonia.
The duration of exposure to antipsychotics required to cause tardive dystonia ranges from months to years. Exposure to antipsychotics need not be long, and a minimum safe period is not apparent. This duration of neuroleptic exposure seems to be shorter for women. A longer duration of exposure to neuroleptics does not correlate with the severity of dystonia; however, patients with generalized dystonia have shorter neuroleptic exposure than patients with focal dystonia.
ESPAÑOL-TRADUCTOR:
La distonía es un síndrome de las contracciones musculares sostenidas que producen la torsión y movimientos repetitivos o posturas anormales. El alcance y la gravedad de la afectación muscular son muy variable, desde la contracción intermitente, limitado a una sola región del cuerpo a la distonía generalizada participación de las extremidades y músculos axiales. Según las regiones del cuerpo afectada, la distonía es focal, si es una sola área en cuestión, tales como (1) la cara, (2) área oromandibulares, (3) del brazo, o (4) cuello. Es segmentaria si 2 o más áreas contiguas se ven afectados, tales como (1) las zonas craneal y cervical o (2) la cara, la mandíbula y la lengua. Es multifocal si 2 o más regiones del cuerpo no contiguas están involucrados, tales como (1) un brazo y una pierna con la participación de los músculos del cráneo o (2) blefaroespasmo y la distonía de la pierna. Por último, es generalizada, si se trata de las dos piernas y 1 región del cuerpo.
Muchos movimientos distónicos son la adopción de medidas específicas. Algunas personas desarrollan movimientos involuntarios sólo durante la escritura (por ejemplo, el calambre del escritor), mientras que otros pueden tener movimientos distónicos en el brazo y el tronco al caminar, pero no cuando el baile. Muchos pacientes con distonía parcialmente pueden controlar su uso de armas pequeñas maniobras táctiles, como tocar la barbilla en el caso de la distonía cervical o tocar la frente en el caso del blefaroespasmo (antagonistique gesta). Estas maniobras táctil puede inducir a error a los médicos el diagnóstico erróneo de la simulación o la histeria. En 1911, Oppenheim presenta la distonía término para describir la actual tono variable en pacientes con espasmos musculares anormales. Distonía persistente fue introducido por los franceses para describir las complicaciones tardías de la terapia de la clorpromazina. En 1973, Keegan y Rajput tarda presenta el término para describir la distonía inducida por drogas sufrido espasmos musculares que causan movimientos repetitivos o posturas anormales en los pacientes que fueron tratados con levodopa.1
En 1982, Burke et al acuñó el término distonía tardía, tardía se deriva de la palabra latina que significa finales onset.2 Ellos propusieron los siguientes 4 criterios para el diagnóstico: La presencia de la distonía crónica Una historia de tratamiento antipsicótico anterior o simultánea con el inicio de la distonía La exclusión de causas conocidas de la distonía secundaria adecuada evaluación clínica y de laboratorio Una historia familiar negativa de la distonía Un quinto criterio también fue propuesta, pero parecía tener poca aceptación de otros investigadores - "Si otros movimientos involuntarios (como la discinesia, acatisia) también están presentes, la distonía es la más destacada". Tradicionalmente, la distonía tardía es considerada como un subtipo muy discapacitantes de un amplio síndrome conocido como discinesia tardía. Las descripciones originales de discinesia tardía, que se refiere al movimiento orolingual masticatorio y estereotipadas de carácter coreicos, tomando la forma de morderse los labios y frunciendo, protrusión de la lengua y lamer y movimientos de masticación. Este término sólo se debe utilizar para los trastornos del movimiento en desarrollo después de la exposición a largo plazo a los receptores de dopamina, los agentes bloqueadores (por definición, al menos dentro de 3 meses de total acumulativo de la exposición al fármaco, que puede ser continuo o discontinuo) y que duran más de 3 meses .
Sin embargo, este punto de vista tradicional ha sido objeto de ataques en los últimos años, como sostienen algunos de estos deben ser consideradas como 2 trastornos separados. En 1982, Burke et al sugirieron que la distonía tardía se distingue de la clásica forma oral-bucal coreicos lingual de la discinesia tardía, no sólo por la naturaleza distónica de los movimientos involuntarios, pero también por la frecuencia con la que causa discapacidad neurológica significativa. Burke et al señalar que los síntomas pueden comenzar después de sólo unas semanas o unos pocos días de la exposición y el grado de mejora fue mucho más limitado en comparación con la tardía dyskinesia.2 Otros autores han seguido el ejemplo de Burke y sus colegas, la publicación de comentarios de ese punto a las diferencias en las manifestaciones clínicas, la prevalencia, el pronóstico y los tratamientos entre distonía tardía y dyskinesia.3, 4 Fisiopatología
La fisiopatología de la distonía tardía y distonías en general no es bien comprendido, en parte porque describe un síntoma que puede derivarse de una variedad de estructuras cerebrales, como los ganglios basales, el cerebelo, el tálamo o tronco cerebral o la corteza, o puede ser causada por alteraciones genéticas. Los ganglios basales (es decir, en el estriado y el globo pálido) y una relación funcional con las estructuras (por ejemplo, el núcleo subtalámico, la sustancia negra, el tálamo motor, cerebelo, la amígdala) modulan la función de motor que utilizan varios neurotransmisores a través de vías paralelas separadas eferentes. Estos neurotransmisores, como el glutamato, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), endorfinas, encefalinas, dopamina, acetilcolina, y la sustancia P, son intrínsecamente implicados en la modulación de la circulación a través de estos automóviles funcionalmente separados, oculomotor, y circuitos de comportamiento (es decir, prefrontal dorsolateral , mesolímbico). Por farmacológicos (es decir, los receptores de dopamina, los agentes bloqueadores, estimulantes del SNC) o tóxica (por ejemplo, 1-metil-4-fenil-1 ,2,5,6-tetrahydropyridine [MPTP]) la manipulación, muchas enfermedades pueden ser inducidos, por ejemplo, como parkinsonismo inducido por fármacos (por el bloqueo de D1 más receptores D2), los trastornos del movimiento hipercinéticos (es decir, la discinesia tardía, al bloquear los receptores D2), y las discinesias inducidas por fármacos observado a finales de la enfermedad de Parkinson (por la estimulación dopaminérgica excesiva). Debido a la limitada comprensión de la fisiopatología de la distonía tardía, es útil a la primera revisión de lo que se conoce sobre la fisiopatología de los trastornos relacionados con la discinesia tardía y las distonías nontardive poner esta información en contexto.
La discinesia tardía El actual modelo utilizado para explicar el mecanismo subyacente de la discinesia tardía es la hipersensibilidad de los receptores de dopamina postsinápticos estriado resultantes de la administración a largo plazo de los receptores de dopamina, los agentes de bloqueo. Según esta teoría, el bloqueo a largo plazo de los resultados de los receptores de dopamina postsinápticos hipersensibilidad denervación con un máximo de regulación y un mayor número de receptores. Esta condición lleva a un aumento de los receptores de dopamina postsinápticos disponibles para interactuar con la dopamina endógena. Si se bloquean estos receptores, la disminución de los movimientos involuntarios anormales. Si se liberan estos receptores, los receptores más están disponibles para la estimulación, dando lugar a un aumento en la severidad de estos movimientos. Estas condiciones explican la observación clínica que caracteriza a la discinesia tardía. Si la dosis de neurolépticos se reduce o se suspende la gravedad del incremento anormal de los movimientos. Si la dosis de los receptores de dopamina, los agentes bloqueadores de los aumentos, estos movimientos de mejorar o desaparecer por completo. Esto también explica por las mejoras observadas con los agentes que agotan la dopamina para el tratamiento de la discinesia tardía. Las drogas tales como alfa-metil paratyrosine, tetrabenazina, o la reserpina agotan la dopamina y son extremadamente útiles en la gestión de estos movimientos excesivos. A veces, el tratamiento de la discinesia tardía puede requerir una combinación de ambos agentes que agotan la dopamina y la dopamina-el bloqueo de las drogas. En algunos casos, la toxina botulínica puede ser utilizado como un tratamiento complementario para algunos desactivar movimientos distónicos.
Distonía de origen de los ganglios basales Distonía de origen de los ganglios basales puede desarrollar después de las lesiones focales del estriado, que ocurre semanas o meses después de la lesión de la incitación a los ganglios basales y que sugiere que la enfermedad puede deberse a cambios secundarios, en lugar de la lesión primaria. Por lo tanto, cambios compensatorios en la afinidad o el número de receptores de dopamina en el resto del cuerpo estriado o una reorganización de la topografía del estriado puede conducir a cambios en la actividad de las otras estructuras de los ganglios basales. Posturas distónicos Posturas distónicos son causados por la contracción tónica inapropiada de los músculos antagonistas o grupos musculares, estos signos se han confirmado con estudios electromiográficos. Electromiografía de superficie multicanal muestra ráfagas fásica predominante en un músculo antagonista de los correspondientes a los movimientos distónicos. Tremulous movimientos están acompañados por la contracción irregular, agrupados. Los esfuerzos voluntarios no influyen en la actividad involuntaria de los músculos afectados, pero que hacen precipitar la contracción de los músculos de los segmentos vecinos del cuerpo. El fenómeno de Westphal, o la activación de los músculos de forma pasiva paradójico reducido, se puede provocar fácilmente. Los estudios electrofisiológicos que combina el reflejo H de los nervios periféricos y estimulación cortical sugieren una alteración de la activación de 1a interneuronas inhibidoras de la médula espinal, lo que permite la contracción simultánea anormal de los músculos antagonistas. Algunos informes sugieren que la hiperactividad de las interneuronas del tronco cerebral en pacientes con blefaroespasmo. La respuesta de R2 del reflejo corneal se ha encontrado para recuperarse más rápido después de un estímulo de acondicionamiento en pacientes con distonía craneal (incluso aquellos sin blefaroespasmo) que en los controles normales. Existe evidencia de alteración de los reflejos vagales en pacientes con disfonía espasmódica y un fracaso de la represión exteroceptivos de actividad de la neurona motora del cuello en pacientes con tortícolis espasmódica. Estos resultados electrofisiológicos sugieren un defecto en las funciones del tronco cerebral y las interneuronas de la médula espinal normalmente referencia a las inhibiciones recíprocas y otros de la actividad motora no deseados. El papel de los trastornos de los ganglios basales decreciente influencia de estas interneuronas queda por definir.Distonía idiopática Alteraciones de la información sensorial y de procesamiento en la distonía también han puesto de relieve en estudios recientes. Electrofisiológicos y la tomografía por emisión de positrones (PET), los estudios demuestran las pruebas de motor variable de la hiperexcitabilidad cortical. Basado en la evidencia para la disociación entre lenticular (aumento) y tálamo (disminución) de metabolismo, Eidelberg et al sugieren que la vía striatopallidal indirectos pueden ser hiperactiva en las personas con distonía idiopática. Los agentes farmacológicos con la variable de las acciones terapéuticas producir distonía como un efecto adverso inmediato del tratamiento farmacológico o como una complicación persistente ya menudo permanente. Muchos de estos compuestos modificar el metabolismo de las monoaminas cerebrales, es decir, la dopamina, la noradrenalina y serotonina. Con mayor frecuencia, la dopamina agentes estimulantes, como la L-dopa y agonistas de la dopamina, inducir distonía aguda, especialmente en pacientes con síndromes de acinesia y rígido. Los informes indican que los persistentes y, en ocasiones, la distonía paroxística puede ocurrir después de la administración de las anfetaminas y compuestos relacionados. Bloqueantes de los receptores de dopamina produce distonía aguda y persistente, especialmente en pacientes con síndromes de acinesia y rígido. Recientemente, se informó de algunos casos de distonía tardía de vez en cuando después de la ingesta de anfetaminas y compuestos relacionados.
Base fisiopatológica de la distonía tardía La base fisiopatológica de la distonía tardía sigue siendo oscura. No todos los casos de distonía tardía han sido relacionados con la exposición neurolépticos. ¿Por qué la exposición a los neurolépticos produce distonía en algunos pacientes, coreas, en algunos, y tanto en los demás no está clara. Sachdev ha planteado la cuestión de si la distonía tardía se desarrolla en personas que ya son vulnerables a la distonía, con los fármacos antipsicóticos de activar una latente predisposition.5 Aunque distonías agudas y distonías tardía tienen muchas similitudes, también tienen diferencias y algunos se han mostrado reticentes a la conclusión de que estos existen en un continuo con los demás. En términos de los estudios genéticos, la evidencia de similares mecanismos genéticos que ha faltado. Por ejemplo, en muchas familias afectadas por la distonía de torsión idiopática, una mutación del gen DYT1 en la banda 9q34 ha sido identificado, pero en la actualidad, no existe evidencia que los factores genéticos similares causan la predisposición a la distonía tardía. Además, la evidencia genética que ha faltado que los factores que predicen la discinesia tardía también predicen la distonía tardía. Por ejemplo, el polimorfismo Ser9Gly en el receptor D3 se ha asociado con la vulnerabilidad a la discinesia tardía, pero un estudio de Mihara et al mirar a ese gen y 2 de otras mutaciones se sabe que causa reducción del metabolismo de los neurolépticos a través de cambios en el citocromo P4502D6 y la disminución de un punto de referencia número de densidad de los receptores D2, respectivamente, no encontró excesiva representación de cualquiera de estas mutaciones y su muestra de 9 pacientes con tardía fecha dystonia.6 Para, sin los marcadores genéticos se han identificado que predicen el desarrollo de la distonía tardía.
Los cambios subyacentes neurofarmacología distonía tardía también se conoce bien. Un posible papel de la modulación serotoninérgica y noradrenérgica de vías colinérgicas se sugirió en la distonía tardía. El estriado (caudado y putamen) recibe impulsos de excitación glutamatérgica de la mayoría de las regiones de la corteza cerebral. Los embudos estriado estos impulsos a la pallidum, que es su zona eferente principal. Desde el cuerpo estriado, 2 distintas, funcional, directa, indirecta y las vías de salida de actuar como vías eferentes la transmisión de impulsos a otras estructuras de los ganglios basales. Una conexión directa e indirecta se produce en el circuito de motor. Ambos caminos tienen diferentes subtipos de receptores de dopamina. La vía directa se ha striatopallidal receptores de dopamina D1 subtipo actuando directamente en el tálamo de motor. El receptor D1 es una vía de excitación, y el receptor D2 es una vía de inhibitoria. Durante la función normal de los ganglios basales, ambas vías de trabajo en conjunto para mantener el equilibrio de las vías, tanto directa como indirecta. La vía directa se conecta el cuerpo estriado del globo pálido interno o globo pálido interno y sustancia negra reticulata con el motor ventrolateral y el núcleo ventral anterior del tálamo. La vía directa de las unidades de la corteza motora (es decir, la corteza motora primaria, la corteza motora suplementaria) a través del motor para permitir a los impulsos tálamo cortical mediada. Una de las teorías más populares ha sido propuesto por Trugman et al, quien sostuvo que la estimulación repetitiva de los receptores de dopamina D1 endógena, dando lugar a la sensibilización de la D1-salida del estriado mediada por la presencia de bloqueo de los receptores D2, es un mecanismo fundamental de mediación discinesia tardía y tardía dystonia.7 Esta hipótesis se basa en una separación relativa de los productos; D1 salida del estriado mediada se dirige preferentemente hacia el globo pálido, segmento interno y la sustancia negra, y la pars reticulata, y el D2-mediada por la producción se dirige preferentemente hacia el globo pálido y el segmento externo. Mediante el bloqueo selectivo de los receptores D2, el tratamiento a largo plazo, con una convencional neurolépticos perturba el normal, el equilibrio coordinada de D1 y D2-mediada salidas del estriado. Con la administración a largo plazo de neurolépticos, la dopamina endógena es capaz de estimular los receptores D1, mientras que los receptores D2 están ocupados por los neurolépticos. La hipótesis de que la sensibilización de la D1-salida del estriado mediada está involucrado en la patogénesis es coherente con el inicio tanto el retraso de la distonía después del inicio de los neurolépticos y la persistencia de los síntomas tras la retirada de neurolépticos, por lo tanto, este modelo predice que el antagonista D1 será beneficioso para el tratamiento de la distonía tardía. La principal limitación de esta teoría es que se trata de conceptualizar la distonía y la disquinesia tardía con una única vía, pero los 2 trastornos tienen diferencias que son difíciles de explicar si esto fuera efectivamente así. El más llamativo es que las diferencias en el curso natural y tratamiento. Distonía tardía tiende a ser mucho más resistentes al tratamiento a continuación, discinesia tardía, sin embargo, los medicamentos, como los anticolinérgicos, que en ocasiones el tratamiento de los síntomas distónicos han sido mucho menos eficaz en la discinesia tardía.
Frecuencia Internacional La prevalencia de la distonía tardía es 0.5-21.6% de los pacientes que son tratados con neurolépticos, con la mayoría en el extremo inferior de ese rango. Esta condición, sin duda, es menos común que la oral-bucal-discinesia tardía lingual. En un estudio de 555 pacientes psiquiátricos, Yassa et al encontrado una prevalencia del 34% para la discinesia tardía por vía oral y sólo el 1,4% para dystonia.8 tardía Del mismo modo, Friedman y sus colaboradores encontraron una tasa de prevalencia de sólo 1,5% entre 352 pacientes psiquiátricos hospitalizados. 9 Un reciente estudio realizado por Sethi et al indican una tasa de prevalencia del 21% para la distonía tardía entre los veteranos institucionalizada a largo plazo. Sin embargo, la mayoría de los casos fueron leves y sólo el 20% fueron symptomatic.10 Mortalidad / morbilidad La distonía tardía causa dolor y la discapacidad física y emocional. La discapacidad es de moderada a severa en el 70% de los pacientes con distonía tardía. Discapacidad implican las actividades de la vida diaria y son socialmente vergonzoso. Deterioro del habla, visión, comer, sentarse, y la marcha ha sido reportado. El dolor también es a menudo un síntoma de acompañamiento. Cualquier distonía del tronco o las extremidades inferiores provoca una alteración de la marcha, conduciendo a un estado postrado en la cama sólo en casos graves. La vergüenza social y la angustia de los movimientos son las cuestiones que a menudo la preocupación de la mayoría de los pacientes. Limitaciones (reales o percibidos) en el mantenimiento de un empleo remunerado y hacer nuevos amigos y parejas románticas pueden ser devastadores. Race Distonía tardía parece ocurrir en todos los grupos étnicos y raciales en los que se ha estudiado. Sin embargo, no a gran escala de los estudios de prevalencia se han realizado para determinar su prevalencia específica de cada grupo. Sexo La literatura muestra una mayor prevalencia en hombres que en mujeres. En 1982, Burke et al informó de un hombre a 1.6:1 ratio predominio en mujeres. En un seguimiento de 107 pacientes, de los cuales 16 habían sido previamente seguido por Burke, la proporción era de 1.14:1.2 Friedman colls.9 y Yassa et AL8 estudios realizados, de 2 de poblaciones no seleccionadas psiquiátricos, cuyos resultados se apoyó un varón-a-ratio de predominio del sexo femenino de 4:1 y 3:1, respectivamente. Edad Aunque no hay gran estudio de la población no seleccionada existe, distonía tardía parece tener una edad media de aparición de otras condiciones relacionadas con distonía. En el estudio de Yassa et al, distonía tardía tenían una edad media de inicio de 40,5 años.8 En un estudio de Kiriakakis et al de 107 pacientes con distonía tardía, la edad media de aparición fue de 38,3 + / - 13,7 años, con hombres tener una edad más temprana de inicio de que las hembras (pero también de partida neurolépticos anteriores) .11 También se observó que la exposición a los neurolépticos los más jóvenes de un paciente, menor será el intervalo antes de desarrollar distonía tardía. En 1982, Burke et al encontró una edad promedio de inicio de la distonía tardía de 34 años para los hombres y 44 años para los mujeres.2 En 1985, Giménez-Roldán et al encontrarse la edad de inicio a 36 años para la distonía tardía y 61,8 años para la tardía dyskinesia.12 De Davis y Cummings observó que la distonía tardía segmentaria tiene una edad más temprana de la aparición tardía de la distonía craneal.
Clínica Historia Tardía distonía se inicia de forma insidiosa y evoluciona durante meses o años, hasta que se convierte en estática. Los pacientes jóvenes varones psiquiátricos se desarrollan distonía tardía después de períodos variables (semanas o años) de la exposición a los antagonistas de la dopamina. En la mayoría de los pacientes, la distonía tardía comienza en la cara o el cuello, con menos frecuencia, la distonía puede comenzar en uno de los brazos y, en raras ocasiones, como una distonía focal pie. En 1992, Burke et al realizaron un estudio de los pacientes en el momento de máxima severidad de sus illness.13 mayoría de los pacientes tenían afectación de los nervios craneales. El cuello estaba involucrado en casi el 80% de los casos; retrocolis era característica, que ocurre en el 50% de los pacientes con afectación ganglionar regional. El tronco se ha visto afectada en el 35% de los pacientes, y la mayoría de ellos había copias de los movimientos de arco. Las armas fueron afectadas en el 42% de los pacientes, a menudo en forma de extensión sostenida hasta el codo, sobre todo cuando camina. Las piernas se vieron afectadas en una minoría de pacientes. Según Burke et al, el diagnóstico de la distonía tardía requiere de los siguientes 4 criterios: El paciente debe tener movimientos distónicos define como contracciones musculares sostenidas, con frecuencia causa la torsión y los movimientos repetitivos o posturas anormales. La distonía debe desarrollar, ya sea durante o dentro de 3 meses de un curso de tratamiento con neurolépticos. El punto de corte de 3 meses reconoce el hecho de que los neurolépticos pueden suprimir la discinesia tardía, que a menudo no se manifiestan hasta algún tiempo después de que se dejó de las drogas. No hay signos neurológicos deben estar presentes para sugerir una de las muchas causas conocidas de la distonía secundaria, como la enfermedad de Wilson. El paciente debe tener un historial familiar negativo para la distonía. En presencia de una historia familiar positiva, saber si el individuo afectado tiene la distonía inducida por neurolépticos o simplemente expresa una forma hereditaria que es coincidente con el uso de neurolépticos no es posible. Una historia de trauma reciente en la región del mismo organismo que la distonía focal o trauma en la cabeza sugiere una distonía postraumático. Hemidystonia casi siempre está relacionada con una lesión cerebral en el lado contrario de los movimientos anormales. Física Los movimientos evidente en los pacientes con distonía tardía no son diferentes a las observadas en los pacientes con distonía de torsión primaria. Los movimientos distónicos puede ser focal, segmentaria, generalizada, multifocales, o hemidystonic. La distonía focal se indica que sólo se ve afectada una sola área del cuerpo. Comúnmente se producen los tipos de distonía focal tienen etiquetas específicas, tales como las siguientes: El blefaroespasmo es movimientos distónicos de los párpados. La tortícolis es movimientos distónicos del cuello. Calambre del escritor es distónica movimientos del brazo. Distonía oromandibular movimientos distónicos es de la boca. Disfonía del aductor Distónicos es la distonía que causa espasmos laringe. La distonía segmentaria puede subdividirse en craneal, axial, braquial y crural. La distonía craneal se refiere a la participación de cualquier combinación de musculatura en la región de cabeza y cuello. Distonía axial segmentaria representa la participación cuando se ven afectados tanto en el cuello y tronco, sin la participación de otros lugares. Distonía segmentaria braquial se refiere a la distonía que afecta tanto a las armas sólo con un brazo, más una estructura axial contiguos (por ejemplo, el cuello, el tronco, o ambos), o ambos brazos, más de la región axial contiguos (por ejemplo, el cuello, el tronco, o ambos). La distonía segmentaria crural indica que la distonía está presente en ambas piernas (con o sin el tronco también afectado) o una pierna más el tronco. Distonía generalizada representa una combinación de distonía segmentaria crural, más la participación de cualquier otra zona del cuerpo. La distonía multifocal término se aplica a la participación de 2 o más partes no contiguas del cuerpo, e incluye una pierna y el brazo opuesto, una pierna y el cuello, o un brazo y la mandíbula. Hemidystonia afecta a la mitad del cuerpo, la distonía es casi siempre sintomático más que idiopática. El clásico oral-lingual discinesia tardía bucal con movimientos repetitivos estereotipados pueden preceder a la aparición de movimientos distónicos y, en algunos pacientes, puede ocurrir después de la aparición de movimientos distónicos. Retrocolis y tronco arqueado hacia atrás, parecen ocurrir más frecuentemente en pacientes con distonía tardía y no en las personas con distonía idiopática. El diagnóstico clínico de la distonía tardía es a menudo ayudados por la coexistencia de otros movimientos involuntarios tardía. Classic oral-bucal-lingual discinesia tardía se produce en algún momento durante el curso entre el 55% de los pacientes con distonía tardía. Acatisia tardía, caracterizada por la subjetiva y la inquietud motora, está presente en el 31% de los pacientes con distonía tardía. Grabaciones en vídeo de los pacientes con distonía tardía tienen varias ventajas prácticas. Cierre y observaciones prolongadas son menos rigurosos con grabaciones de vídeo que con uno o más observadores clínicos y son menos revelador de la verdadera finalidad de la evaluación. Si los pacientes son conscientes de que sus movimientos son el foco de atención, puede ser que deliberadamente o involuntariamente, suprimir o controlar sus movimientos. Grabaciones grabadas en video puede ser útil para aumentar la sensibilidad para el diagnóstico de la distonía tardía, particularmente en lo que respecta a la detección de signos precoces de la enfermedad.
La mayoría de las investigaciones clínicas en un paciente con distonía tardía se dirigen hacia el descubrimiento de una posible causa para el trastorno. Toxinas, como el manganeso y el metanol, puede causar síntomas similares, generalmente después de un insulto neurológico inicial. En algunos pacientes, la distonía sintomática puede aparecer meses o años después de la lesión cerebral inicial. Tardía-distonías inicio puede ocurrir en la adolescencia y se refieren a la asfixia del nacimiento, sin embargo, este fenómeno también puede observarse con myelinosis pontina central y la intoxicación por cianuro. Detalles de la aparición, distribución y características clínicas de los espasmos distónicos suelen ser útiles en el diagnóstico de un paciente con distonía sintomática. Una distonía focal de inicio brusco sugiere una lesión estructural del sistema nervioso o una etiología psicógena. Distonías idiopáticas son típicamente de acción inducida en el inicio, seguido de la distonía de desbordamiento, y, finalmente, están presentes en reposo. Distonía en reposo, incluso desde el principio, sugiere una distonía secundaria. Una vez realizado el diagnóstico de la distonía, consideraciones deben tener en cuenta las posibles causas. Evaluar a los pacientes de la enfermedad de Wilson, mediante la obtención de un valor de ceruloplasmina en suero y un examen con lámpara de hendidura por un oftalmólogo es recomendable. Los pacientes con enfermedad de Wilson puede presentarse con distonía u otros trastornos del movimiento anormal. Diferenciación de la distonía tardía de otras causas de la distonía es importante. Otras causas son las siguientes: Familiar Esporádica Lesión perinatal Encefalitis Lesión en la cabeza Golpe Tumor La enfermedad de Huntington Hallervorden-Spatz síndrome de La ataxia de Friedreich Atrofia olivopontocerebelosa Lipofuscinosis Ceroide Lipidosis juvenil distónicos GM1 y GM2 gangliosidosis Ataxia telangiectasia Síndrome de Lesch-Nyhan El síndrome de Leigh Leucodistrofia metacromática Acidemia glutárica La enfermedad degenerativa (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva) Si los signos neurológicos de la distonía son progresivas, a continuación, distonía tardía puede estar asociada con otras condiciones patológicas, porque los neurolépticos no provocar cambios progresivos en el intelecto, como la función sensorial, sistemas de motor piramidal, y la función cerebelosa. Causas La juventud, el sexo masculino, retraso mental, y la terapia convulsiva han sido identificados como factores de riesgo específicos. Exposición neurolépticos es el factor etiológico más importante. Otros medicamentos asociados con distonía tardía incluyen antieméticos (por ejemplo, proclorperazina, prometazina, metoclopramida) y los antidepresivos (por ejemplo, amoxapina). Además, un derivado benzamida, VERALIPRIDA se ha reportado que causa la distonía tardía.
Neurolépticos
La principal causa de la distonía tardía es la exposición neurolépticos. Distonía tardía se desarrolla en un período más corto y con la exposición total de neurolépticos significativamente menor que la discinesia tardía grave. Además, los pacientes con distonía tardía parecen recibir menos dosis de los agentes de neurolépticos que las personas que desarrollan discinesia tardía. Prácticamente todos los antagonistas de los receptores de dopamina que, al parecer causar discinesia tardía oral de informes, también causa la distonía tardía. Estos agentes incluyen los siguientes: Alifáticos, piperazina, y las clases de piperidina de las fenotiazinas Butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) Tioxantenos Agentes Dibenzepin Diphenylbutylpiperidines Indalone (molindona) Antidepresivos Amoxapina, un antidepresivo con el receptor de dopamina, las propiedades de bloqueo, ha sido implicado en casos de distonía tardía. En 1997, Vandel et al revisar la literatura y encontró que los antidepresivos tricíclicos inducida por síntomas extrapiramidales, como la discinesia tardía, distonía tardía, mioclonías, y akathisia.14 Antieméticos Antieméticos Varios receptores de la dopamina con propiedades de bloqueo también se han asociado con distonía tardía. Estos incluyen proclorperazina, prometazina, y la metoclopramida. Derivados Benzamida: En 1992, Gabellini, et al comunicaron un caso de distonía tardía causada por un benzamida derivados,VERALIPRIDE.15 Antipsicóticos Algunos informes recientes correlacionar el uso de antipsicóticos atípicos, incluyendo clozapina, olanzapina y la risperidona, con distonía tardía y la disquinesia tardía. No hay datos epidemiológicos adecuados con respecto a si todos los diagnósticos psiquiátricos en particular constituye un factor de riesgo para el desarrollo de la distonía tardía. La duración de la exposición a los antipsicóticos para las gamas de distonía tardía de meses a años. La exposición a los antipsicóticos no necesita ser largo, y un período mínimo de seguridad no es evidente. Esta duración de la exposición neurolépticos parece ser más corto para las mujeres. Una mayor duración de la exposición a los neurolépticos no se correlaciona con la gravedad de la distonía, sin embargo, la exposición a los neurolépticos pacientes con distonía generalizada es más corta que los pacientes con distonía focal.
Dystonia, Tardive
Dystonia is a syndrome of sustained muscle contractions that produce twisting and repetitive movements or abnormal postures. The extent and severity of muscle involvement are remarkably variable, ranging from intermittent contraction limited to a single body region to generalized dystonia involving the limbs and axial muscles. According to the body regions affected, dystonia is focal if a single area is involved, such as (1) the face, (2) oromandibular area, (3) arm, or (4) neck. It is segmental if 2 or more contiguous areas are affected, such as (1) cranial and cervical areas or (2) the face, jaw, and tongue. It is multifocal if 2 or more noncontiguous body regions are involved, such as (1) an arm and a leg with cranial muscle involvement or (2) blepharospasm and leg dystonia. Finally, it is generalized if both legs and 1 other body region are involved.
Many dystonic movements are action-specific. Some individuals develop involuntary movements only during writing (eg, writer's cramp), while others may have dystonic movements in the arm and trunk when walking but not when dancing. Many patients with dystonia can partially control their arms using small tactile maneuvers, such as touching the chin in the case of cervical dystonia or touching the brow in the case of blepharospasm (geste antagonistique). These tactile maneuvers may mislead physicians to the erroneous diagnosis of malingering or hysteria.
In 1911, Oppenheim introduced the term dystonia to describe the variable tone present in patients with abnormal muscle spasms. Persistent dystonia was introduced by the French to describe the late complications of chlorpromazine therapy. In 1973, Keegan and Rajput introduced the term dystonia tarda to describe drug-induced sustained muscle spasm causing repetitive movements or abnormal postures in patients who were treated with levodopa.1
In 1982, Burke et al coined the term tardive dystonia; tardive derives from the Latin word meaning late onset.2 They proposed the following 4 criteria for diagnosis:
The presence of chronic dystonia
A history of antipsychotic drug treatment preceding or concurrent with the onset of dystonia
The exclusion of known causes of secondary dystonia by appropriate clinical and laboratory evaluation
A negative family history of dystonia
A fifth criterion was also proposed but appeared to gain little acceptance from other researchers — "If other involuntary movements (such as dyskinesia, akathisia) are additionally present, the dystonia is the most prominent."
Traditionally, tardive dystonia is considered an extremely disabling subtype of a broader syndrome known as tardive dyskinesia. The original descriptions of tardive dyskinesia referred to stereotyped orolingual and masticatory movement of a choreic nature, taking the form of lip smacking and pursing, tongue protrusion, and licking and chewing movements. This term should only be used for those movement disorders developing after long-term exposure to dopamine receptor–blocking agents (by definition, at least within 3 mo of total cumulative drug exposure, which can be continuous or discontinuous) and lasting more than 3 months.
However, this traditional view has come under attack in recent years, as some argue these should be characterized as 2 separate disorders. In 1982, Burke et al suggested that tardive dystonia is distinguished from the classic oral-buccal-lingual choreic form of tardive dyskinesia not only by the dystonic nature of the involuntary movements but also by the frequency with which it causes significant neurologic disability. Burke et al noted that symptoms can begin after only a few weeks or a few days of exposure and the degree of improvement was much more limited compared with tardive dyskinesia.2 Other writers have followed the lead of Burke and his colleagues, publishing reviews that point to the differences in clinical manifestations, prevalence, prognosis, and treatments between tardive dystonia and dyskinesia.3,4
Pathophysiology
The pathophysiology of tardive dystonia and dystonias in general is not well understood, partly because it describes a symptom that may arise from a variety of cerebral structures, such as the basal ganglia, cerebellum, thalamus, or brainstem or cortex, or may be caused by genetic alterations.
The basal ganglia (ie, striatum and globus pallidus) and functionally related structures (eg, subthalamic nucleus, substantia nigra, motor thalamus, cerebellum, amygdala) modulate motor function using several neurotransmitters via segregated parallel efferent pathways. These neurotransmitters, including glutamate, gamma-aminobutyric acid (GABA), endorphins, enkephalins, dopamine, acetylcholine, and substance P, are intrinsically involved in the modulation of movement via these functionally segregated motor, oculomotor, and behavioral circuits (ie, dorsolateral prefrontal, mesolimbic).
By pharmacologic (ie, dopamine receptor–blocking agents, CNS stimulants) or toxic (ie, 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine [MPTP]) manipulation, many disease states can be induced, such as drug-induced parkinsonism (by blockade of D1 plus D2 receptors), hyperkinetic movement disorders (ie, tardive dyskinesia, by blocking D2 receptors), and drug-induced dyskinesias observed in late-stage Parkinson disease (by excessive dopaminergic stimulation).
Due to limited understanding of the pathophysiology of tardive dystonia, it is helpful to first review what is known about the pathophysiology of the related disorders of tardive dyskinesia and the nontardive dystonias to put this information in context.
Tardive dyskinesia
The current model used to explain the mechanism underlying tardive dyskinesia is the supersensitivity of the postsynaptic dopamine striatal receptors resulting from the long-term administration of dopamine receptor–blocking agents. According to this theory, long-term blockade of postsynaptic dopamine receptors results in denervation supersensitivity with up-regulation and increased numbers of receptors. This condition leads to an increase in postsynaptic dopamine receptors available to interact with endogenous dopamine. If these receptors are blocked, the abnormal involuntary movements decrease. If these receptors are freed, more receptors are available for stimulation, leading to an increase in the severity of these movements. These conditions explain the clinical observation that characterizes tardive dyskinesia.
If the dose of neuroleptic medication is decreased or discontinued, the severity of the abnormal movements increases. If the dose of dopamine receptor–blocking agents increases, these movements ameliorate or disappear completely. This also explains the improvements observed with dopamine-depleting agents for the treatment of tardive dyskinesia. Drugs such as alpha-methyl paratyrosine, tetrabenazine, or reserpine deplete dopamine and are extremely helpful in the management of these excessive movements. At times, treatment of tardive dyskinesia may require a combination of both dopamine-depleting agents and dopamine-blocking drugs. In some cases, botulinum toxin may be used as an add-on treatment for some disabling dystonic movements.
Dystonia of basal ganglia origin
Dystonia of basal ganglia origin may develop after focal striatal lesions, occurring weeks or months after the inciting basal ganglia lesion and suggesting that the condition may result from secondary changes, rather than from the primary lesion. Therefore, compensatory changes in the affinity or number of dopamine receptors in the remainder of the striatum or a reorganization of striatal topography may lead to changes in the activity of the other basal ganglia structures.
Dystonic postures
Dystonic postures are caused by inappropriate tonic contraction of antagonistic muscles or muscle groups; these signs have been confirmed with electromyographic studies.
Multichannel surface electromyography shows phasic bursts predominating in one antagonist muscle corresponding to dystonic movements. Tremulous movements are accompanied by irregular, grouped contraction. Voluntary efforts do not influence the involuntary activity of affected muscles, but they do precipitate contraction of muscles from neighboring segments of the body. The Westphal phenomenon, or paradoxical activation of passively shortened muscles, can be elicited easily.
Electrophysiologic studies combining the H reflex of peripheral nerves and cortical stimulation suggest an abnormality of activation of 1a inhibitory interneurons in the spinal cord, permitting the abnormal simultaneous contraction of antagonistic muscles.
Some reports suggest hyperactivity of brainstem interneurons in patients with blepharospasm. The R2 response of the blink reflex has been found to recover much faster after a conditioning stimulus in patients with cranial dystonia (even those without blepharospasm) than in normal controls. Evidence exists for altered vagal reflexes in patients with spasmodic dysphonia and a failure of exteroceptive suppression of neck motor neuron activity in patients with spasmodic torticollis. These electrophysiologic results suggest a defect in the functions of brainstem and spinal cord interneurons normally concerned with reciprocal and other inhibitions of unwanted motor activity. The role of disturbances of descending basal ganglia influences on these interneurons remains to be defined.
Idiopathic dystonia
Disturbances of sensory input and processing in dystonia have also been emphasized in recent studies. Electrophysiologic and positron emission tomography (PET) studies demonstrate variable evidence of motor cortical hyperexcitability. Based on evidence for dissociation between lentiform (increased) and thalamic (decreased) metabolism, Eidelberg et al suggest that the indirect striatopallidal pathway may be overactive in persons with idiopathic dystonia.
Pharmacologic agents with variable therapeutic actions produce dystonia as an immediate adverse effect of the pharmacologic treatment or as a persistent and often permanent complication. Many of these compounds modify the metabolism of brain monoamines, namely dopamine, norepinephrine, and serotonin. Most frequently, dopamine stimulant agents, such as L-dopa and dopamine agonists, induce acute dystonia, especially in patients with akinetic-rigid syndromes.
Reports show that persistent and, occasionally, paroxysmal dystonia may occur after the administration of amphetamines and related compounds. Dopamine receptor blockers produce acute and persistent dystonia, especially in patients with akinetic-rigid syndromes. Recently, some cases were reported of occasional tardive dystonia after intake of amphetamines and related compounds.
Pathophysiologic basis of tardive dystonia
The pathophysiologic basis of tardive dystonia remains obscure. Not all cases of tardive dystonia have been related to neuroleptic exposure. Why exposure to neuroleptics produces dystonia in some patients, choreas in some, and both in others is not clear.
Sachdev has raised the question if tardive dystonia develops in individuals who are already vulnerable to dystonia, with the antipsychotic drugs activating a latent predisposition.5
Although acute dystonias and tardive dystonias have many similarities, they also have differences and some have been hesitant to conclude that these exist on a continuum with each other. In terms of genetic studies, the evidence for similar genetic mechanisms has been lacking. For example, in many families affected by idiopathic torsion dystonia, a mutation of the DYT1 gene on band 9q34 has been identified, but currently, no evidence exists that similar genetic factors cause the predisposition to tardive dystonia.
Further, the genetic evidence has been lacking that factors that predict tardive dyskinesia also predict tardive dystonia. For instance, the Ser9Gly polymorphism in the D3 receptor has been associated with vulnerability to tardive dyskinesia, but a study by Mihara et al looking at that gene and 2 other mutations known to cause decreased metabolism of neuroleptics through changes in cytochrome P4502D6 and a decreased baseline density number of D2 receptors, respectively, found no overrepresentation with any of these mutations and their sample of 9 patients with tardive dystonia.6 To date, no genetic markers have been identified that predict the development of tardive dystonia.
The neuropharmacology changes underlying tardive dystonia also remain poorly understood. A possible role for serotoninergic and noradrenergic modulation of cholinergic pathways was suggested in tardive dystonia.
The striatum (caudate and putamen) receives excitatory glutamatergic impulses from most regions of the cortical mantle. The striatum funnels these impulses to the pallidum, which is its main efferent zone. From the striatum, 2 distinct, functional, direct, and indirect output pathways act as efferent pathways transmitting impulses to other basal ganglia structures. A direct and indirect connection occurs in the motor loop. Both pathways have different subtypes of dopamine receptors. The direct striatopallidal pathway has D1 subtype dopamine receptors acting directly into the motor thalamus.
The D1 receptor is an excitatory pathway, and the D2 receptor is an inhibitory pathway. During normal basal ganglia function, both pathways work in concert to maintain equilibrium of both direct and indirect pathways. The direct pathway connects the striatum to the medial globus pallidus or globus pallidus interna and substantia nigra reticulata with the motor ventrolateral and ventral anterior nucleus of the thalamus. The direct pathway drives the motor cortex (ie, primary motor cortex, supplementary motor cortex) via the motor thalamus to allow cortically mediated impulses.
One of the more popular theories has been proposed by Trugman et al, who maintained that repetitive stimulation of the D1 receptor by endogenous dopamine, resulting in sensitization of the D1-mediated striatal output in the presence of D2 receptor blockade, is a fundamental mechanism mediating tardive dyskinesia and tardive dystonia.7 This hypothesis is based on a relative segregation of outputs; the D1-mediated striatal output is directed preferentially to the globus pallidus, internal segment and substantia nigra, and pars reticulata, and the D2-mediated output is directed preferentially to the globus pallidus and external segment.
By selectively blocking D2 receptors, long-term treatment with a conventional neuroleptic disrupts the normal, coordinated balance of D1- and D2-mediated striatal outputs. With long-term neuroleptic administration, endogenous dopamine is able to stimulate D1 receptors, whereas D2 receptors are occupied by neuroleptics.
The hypothesis that sensitization of the D1-mediated striatal output is involved in the pathogenesis is consistent with both the delayed onset of dystonia after neuroleptic initiation and the persistence of symptoms after neuroleptic withdrawal; therefore, this model predicts that the D1 antagonist will be beneficial in the treatment of tardive dystonia.
The major limitation to this theory is that it tries to conceptualize tardive dystonia and dyskinesia with a single pathway, yet the 2 disorders have differences that are difficult to explain if this were in fact the case. The most striking is the differences in natural course and treatment. Tardive dystonia tends to be much more resistant to treatment then tardive dyskinesia, yet medications, such as anticholinergics, that occasionally treat the dystonic symptoms have been much less effective in tardive dyskinesia.
Frequency
International
The prevalence of tardive dystonia is 0.5-21.6% of patients who are treated with neuroleptics, with most on the lower end of that range. This condition undoubtedly is less common than oral-buccal-lingual tardive dyskinesia. In a survey of 555 psychiatric patients, Yassa et al found a prevalence rate of 34% for oral tardive dyskinesia and only 1.4% for tardive dystonia.8 Similarly, Friedman and coworkers found a prevalence rate of only 1.5% among 352 hospitalized psychiatric patients.9 One recent study by Sethi et al indicated a prevalence rate of 21% for tardive dystonia among veterans institutionalized long-term. However, most of these cases were mild; only 20% were symptomatic.10
Mortality/Morbidity
Tardive dystonia causes pain and physical and emotional disability. Disability is moderate to severe in 70% of patients with tardive dystonia.
Disabilities involve the activities of daily living and are socially embarrassing.
Impairment of speech, vision, eating, sitting, and gait has been reported. Pain is also often an accompanying symptom. Any truncal or lower-limb dystonia causes a gait abnormality, leading to a bedridden state only in severe cases.
The social embarrassment and distress over the movements are the issues that often concern the patients most. Limitations (real or perceived) in keeping gainful employment and making new friends and romantic partners can be devastating.
Race
Tardive dystonia appears to occur in all ethnic and racial groups in which it has been studied. However, no large-scale prevalence studies have been done to determine its specific prevalence in each group.
Sex
The literature shows a higher prevalence in men than in women.
In 1982, Burke et al reported a 1.6:1 male-to-female preponderance ratio. In a follow-up of 107 patients, 16 of which had been previously followed by Burke, the ratio was 1.14:1.2
Friedman et al9 and Yassa et al8 conducted studies of 2 unselected psychiatric populations, the results of which supported a male-to-female predominance ratio of 4:1 and 3:1, respectively.
Age
Although no large unselected population study exists, tardive dystonia appears to have an earlier mean age of onset than other related dystonic conditions.
In the study by Yassa et al, tardive dystonia had a mean age of onset of 40.5 years.8 In a study by Kiriakakis et al of 107 patients with tardive dystonia, the mean age of onset was 38.3 +/- 13.7 years, with males having a younger age of onset then females (but also starting neuroleptics earlier).11 It was also noted that the younger a patient's neuroleptic exposure, the shorter the interval before developing tardive dystonia.
In 1982, Burke et al found an average age of onset of tardive dystonia of 34 years for men and 44 years for women.2
In 1985, Gimenez-Roldan et al found the age at onset to be 36 years for tardive dystonia and 61.8 years for tardive dyskinesia.12
Davis and Cummings observed that segmental tardive dystonia has an earlier age of onset than cranial tardive dystonia.
Clinical
History
Tardive dystonia starts insidiously and progresses over months or years, until it becomes static.
Young male psychiatric patients commonly develop tardive dystonia after variable periods (weeks or years) of exposure to dopamine antagonists.
In most patients, tardive dystonia begins in the face or neck; less commonly, the dystonia may begin in one of the arms and, rarely, as a focal foot dystonia.
In 1992, Burke et al conducted a study of patients at the time of maximum severity of their illness.13 Most patients had involvement of cranial nerves. The neck was involved in almost 80% of the cases; retrocollis was characteristic, occurring in 50% of those with neck involvement. The trunk was affected in 35% of the patients, and most of them had back-arching movements. The arms were affected in 42% of the patients, often in the form of sustained extension to the elbow, especially when walking. The legs were affected in a minority of patients. According to Burke et al, the diagnosis of tardive dystonia requires the following 4 criteria:
The patient must have dystonic movements defined as sustained muscle contractions, frequently causing twisting and repetitive movements or abnormal postures.
The dystonia must develop either during or within 3 months of a course of neuroleptic treatment. The 3-month cutoff recognizes the fact that neuroleptics may suppress tardive dyskinesia, which often does not become apparent until some time after drugs are stopped.
No other neurologic signs should be present to suggest one of the many known causes of secondary dystonia, such as Wilson disease.
The patient must have a negative family history for dystonia. In the presence of a positive family history, knowing whether the affected individual has neuroleptic-induced dystonia or simply expresses an inherited form that is coincident with neuroleptic use is not possible.
A history of recent trauma in the same body region as the focal dystonia or head trauma suggests a posttraumatic dystonia. Hemidystonia is almost always related to a brain lesion on the contralateral side of the abnormal movements.
Physical
The movements evident in patients with tardive dystonia are not dissimilar to those observed in patients with primary torsion dystonia. Dystonic movements can be focal, segmental, generalized, multifocal, or hemidystonic.
Focal dystonia indicates that only a single area of the body is affected. Commonly occurring types of focal dystonia have specific labels such as the following:
Blepharospasm is dystonic movements of the eyelid.
Torticollis is dystonic movements of the neck.
Writer's cramp is dystonic movements of the arm.
Oromandibular dystonia is dystonic movements of the mouth.
Dystonic adductor dysphonia is dystonia that causes larynx spasm.
Segmental dystonia can be subdivided into cranial, axial, brachial, and crural.
Cranial dystonia refers to involvement of any combination of musculature in the head and neck region.
Segmental axial dystonia represents involvement when both neck and trunk are affected, without involvement elsewhere.
Segmental brachial dystonia refers to dystonia affecting both arms only, one arm plus a contiguous axial structure (eg, neck, trunk, or both), or both arms plus the contiguous axial region (eg, neck, trunk, or both).
Segmental crural dystonia indicates that dystonia is present in both legs (with or without the trunk also being affected) or one leg plus the trunk.
Generalized dystonia represents a combination of segmental crural dystonia plus involvement of any other area of the body.
The term multifocal dystonia applies to the involvement of 2 or more noncontiguous parts of the body; examples include one leg and the opposite arm, one leg and the neck, or one arm and the jaw.
Hemidystonia affects one half of the body; dystonia is almost always symptomatic rather than idiopathic.
The classic oral-lingual-buccal tardive dyskinesia with repetitive stereotypic movements may precede the onset of dystonic movements and, in some patients, may occur after the onset of dystonic movements. Retrocollis and trunk-arching backward seem to occur more frequently in patients with tardive dystonia rather than in those with idiopathic dystonia.
The clinical diagnosis of tardive dystonia is often aided by the coexistence of other tardive involuntary movement.
Classic oral-buccal-lingual tardive dyskinesia occurs sometime during the course among 55% of patients with tardive dystonia.
Tardive akathisia, characterized by subjective and motor restlessness, is present in 31% of patients with tardive dystonia.
Videotape recordings of patients with tardive dystonia have several practical advantages. Close and prolonged observations are less intrusive with videotape recordings than with one or more clinical observers and are less revealing of the true purpose of assessment. If the patients are aware that their movements are the focus of attention, they might deliberately or involuntarily suppress or control their movements. Videotaped recordings may be useful in increasing diagnostic sensitivity for tardive dystonia, particularly with regard to the detection of early signs of the condition.
Most of the clinical investigations in a patient with tardive dystonia are directed toward uncovering a possible cause for the disorder. Toxins, such as manganese and methanol, can cause similar symptoms, usually after an initial neurologic insult. In some patients, symptomatic dystonia may appear month to years after the initial cerebral insult.
Delayed-onset dystonias can occur in adolescence and relate to birth asphyxia; however, this phenomenon can also be observed with central pontine myelinosis and cyanide intoxication.
Details of the onset, distribution, and clinical characteristics of the dystonic spasms are often helpful in the diagnosis of a patient with symptomatic dystonia. A focal dystonia of abrupt onset suggests a structural nervous system lesion or a psychogenic etiology. Idiopathic dystonias are typically action-induced at onset, followed by overflow dystonia, and, eventually, are present at rest.
Dystonia at rest, even from the beginning, strongly suggests a secondary dystonia.
Once a diagnosis of dystonia is made, considerations must be given to the possible causes. Evaluating patients for Wilson disease by obtaining a serum ceruloplasmin value and a slit-lamp examination by an ophthalmologist is recommended. Patients with Wilson disease can present with dystonia or other abnormal movement disorders.
Differentiating tardive dystonia from other causes of dystonia is important. Other causes include the following:
Familial
Sporadic
Perinatal injury
Encephalitis
Head injury
Stroke
Tumor
Huntington disease
Hallervorden-Spatz syndrome
Friedreich ataxia
Olivopontocerebellar atrophy
Ceroid lipofuscinosis
Juvenile dystonic lipidosis
GM1 and GM2 gangliosidoses
Ataxia telangiectasia
Lesch-Nyhan syndrome
Leigh syndrome
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric acidemia
Degenerative disease (eg, Parkinson disease, progressive supranuclear palsy)
If neurologic signs other than dystonia are progressive, then tardive dystonia may be associated with other pathologic conditions because neuroleptics do not induce progressive changes in intellect, such as sensory function, pyramidal motor systems, and cerebellar function.
Causes
Young age, male sex, mental retardation, and convulsive therapy have been identified as specific risk factors. Neuroleptic exposure is the most significant etiologic factor. Other medications associated with tardive dystonia include antiemetics (eg, prochlorperazine, promethazine, metoclopramide) and antidepressants (eg, amoxapine). Also, a benzamide derivative, veralipride, has been reported to cause tardive dystonia.
Neuroleptics
The main cause of tardive dystonia is neuroleptic exposure. Tardive dystonia develops in a shorter period and with significantly less total neuroleptic exposure than severe tardive dyskinesia. Also, patients with tardive dystonia seem to receive fewer doses of neuroleptic agents than persons who develop tardive dyskinesia.
Virtually all dopamine receptor antagonists that reportedly cause oral tardive dyskinesia also reportedly cause tardive dystonia. These agents include the following:
Aliphatic, piperazine, and piperidine classes of phenothiazines
Butyrophenones (eg, haloperidol)
Thioxanthenes
Dibenzepin agents
Diphenylbutylpiperidines
Indalone (molindone)
Antidepressants
Amoxapine, an antidepressant with dopamine receptor–blocking properties, has been implicated in cases of tardive dystonia.
In 1997, Vandel et al reviewed the literature and found that tricyclic antidepressants induced extrapyramidal symptoms, including tardive dyskinesia, tardive dystonia, myoclonus, and akathisia.14
Antiemetics
Several antiemetics with dopamine receptor–blocking properties have also been associated with tardive dystonia.
These include prochlorperazine, promethazine, and metoclopramide.
Benzamide derivatives: In 1992, Gabellini et al reported one case of tardive dystonia caused by a benzamide derivative, veralipride.15
Antipsychotics
Some recent reports correlate the use of atypical antipsychotics, including clozapine, olanzapine, and risperidone, with tardive dystonia and tardive dyskinesia.
No adequate epidemiologic data exist regarding whether any particular psychiatric diagnosis constitutes a risk factor for the development of tardive dystonia.
The duration of exposure to antipsychotics required to cause tardive dystonia ranges from months to years. Exposure to antipsychotics need not be long, and a minimum safe period is not apparent. This duration of neuroleptic exposure seems to be shorter for women. A longer duration of exposure to neuroleptics does not correlate with the severity of dystonia; however, patients with generalized dystonia have shorter neuroleptic exposure than patients with focal dystonia.
ESPAÑOL-TRADUCTOR:
La distonía es un síndrome de las contracciones musculares sostenidas que producen la torsión y movimientos repetitivos o posturas anormales. El alcance y la gravedad de la afectación muscular son muy variable, desde la contracción intermitente, limitado a una sola región del cuerpo a la distonía generalizada participación de las extremidades y músculos axiales. Según las regiones del cuerpo afectada, la distonía es focal, si es una sola área en cuestión, tales como (1) la cara, (2) área oromandibulares, (3) del brazo, o (4) cuello. Es segmentaria si 2 o más áreas contiguas se ven afectados, tales como (1) las zonas craneal y cervical o (2) la cara, la mandíbula y la lengua. Es multifocal si 2 o más regiones del cuerpo no contiguas están involucrados, tales como (1) un brazo y una pierna con la participación de los músculos del cráneo o (2) blefaroespasmo y la distonía de la pierna. Por último, es generalizada, si se trata de las dos piernas y 1 región del cuerpo.
Muchos movimientos distónicos son la adopción de medidas específicas. Algunas personas desarrollan movimientos involuntarios sólo durante la escritura (por ejemplo, el calambre del escritor), mientras que otros pueden tener movimientos distónicos en el brazo y el tronco al caminar, pero no cuando el baile. Muchos pacientes con distonía parcialmente pueden controlar su uso de armas pequeñas maniobras táctiles, como tocar la barbilla en el caso de la distonía cervical o tocar la frente en el caso del blefaroespasmo (antagonistique gesta). Estas maniobras táctil puede inducir a error a los médicos el diagnóstico erróneo de la simulación o la histeria. En 1911, Oppenheim presenta la distonía término para describir la actual tono variable en pacientes con espasmos musculares anormales. Distonía persistente fue introducido por los franceses para describir las complicaciones tardías de la terapia de la clorpromazina. En 1973, Keegan y Rajput tarda presenta el término para describir la distonía inducida por drogas sufrido espasmos musculares que causan movimientos repetitivos o posturas anormales en los pacientes que fueron tratados con levodopa.1
En 1982, Burke et al acuñó el término distonía tardía, tardía se deriva de la palabra latina que significa finales onset.2 Ellos propusieron los siguientes 4 criterios para el diagnóstico: La presencia de la distonía crónica Una historia de tratamiento antipsicótico anterior o simultánea con el inicio de la distonía La exclusión de causas conocidas de la distonía secundaria adecuada evaluación clínica y de laboratorio Una historia familiar negativa de la distonía Un quinto criterio también fue propuesta, pero parecía tener poca aceptación de otros investigadores - "Si otros movimientos involuntarios (como la discinesia, acatisia) también están presentes, la distonía es la más destacada". Tradicionalmente, la distonía tardía es considerada como un subtipo muy discapacitantes de un amplio síndrome conocido como discinesia tardía. Las descripciones originales de discinesia tardía, que se refiere al movimiento orolingual masticatorio y estereotipadas de carácter coreicos, tomando la forma de morderse los labios y frunciendo, protrusión de la lengua y lamer y movimientos de masticación. Este término sólo se debe utilizar para los trastornos del movimiento en desarrollo después de la exposición a largo plazo a los receptores de dopamina, los agentes bloqueadores (por definición, al menos dentro de 3 meses de total acumulativo de la exposición al fármaco, que puede ser continuo o discontinuo) y que duran más de 3 meses .
Sin embargo, este punto de vista tradicional ha sido objeto de ataques en los últimos años, como sostienen algunos de estos deben ser consideradas como 2 trastornos separados. En 1982, Burke et al sugirieron que la distonía tardía se distingue de la clásica forma oral-bucal coreicos lingual de la discinesia tardía, no sólo por la naturaleza distónica de los movimientos involuntarios, pero también por la frecuencia con la que causa discapacidad neurológica significativa. Burke et al señalar que los síntomas pueden comenzar después de sólo unas semanas o unos pocos días de la exposición y el grado de mejora fue mucho más limitado en comparación con la tardía dyskinesia.2 Otros autores han seguido el ejemplo de Burke y sus colegas, la publicación de comentarios de ese punto a las diferencias en las manifestaciones clínicas, la prevalencia, el pronóstico y los tratamientos entre distonía tardía y dyskinesia.3, 4 Fisiopatología
La fisiopatología de la distonía tardía y distonías en general no es bien comprendido, en parte porque describe un síntoma que puede derivarse de una variedad de estructuras cerebrales, como los ganglios basales, el cerebelo, el tálamo o tronco cerebral o la corteza, o puede ser causada por alteraciones genéticas. Los ganglios basales (es decir, en el estriado y el globo pálido) y una relación funcional con las estructuras (por ejemplo, el núcleo subtalámico, la sustancia negra, el tálamo motor, cerebelo, la amígdala) modulan la función de motor que utilizan varios neurotransmisores a través de vías paralelas separadas eferentes. Estos neurotransmisores, como el glutamato, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), endorfinas, encefalinas, dopamina, acetilcolina, y la sustancia P, son intrínsecamente implicados en la modulación de la circulación a través de estos automóviles funcionalmente separados, oculomotor, y circuitos de comportamiento (es decir, prefrontal dorsolateral , mesolímbico). Por farmacológicos (es decir, los receptores de dopamina, los agentes bloqueadores, estimulantes del SNC) o tóxica (por ejemplo, 1-metil-4-fenil-1 ,2,5,6-tetrahydropyridine [MPTP]) la manipulación, muchas enfermedades pueden ser inducidos, por ejemplo, como parkinsonismo inducido por fármacos (por el bloqueo de D1 más receptores D2), los trastornos del movimiento hipercinéticos (es decir, la discinesia tardía, al bloquear los receptores D2), y las discinesias inducidas por fármacos observado a finales de la enfermedad de Parkinson (por la estimulación dopaminérgica excesiva). Debido a la limitada comprensión de la fisiopatología de la distonía tardía, es útil a la primera revisión de lo que se conoce sobre la fisiopatología de los trastornos relacionados con la discinesia tardía y las distonías nontardive poner esta información en contexto.
La discinesia tardía El actual modelo utilizado para explicar el mecanismo subyacente de la discinesia tardía es la hipersensibilidad de los receptores de dopamina postsinápticos estriado resultantes de la administración a largo plazo de los receptores de dopamina, los agentes de bloqueo. Según esta teoría, el bloqueo a largo plazo de los resultados de los receptores de dopamina postsinápticos hipersensibilidad denervación con un máximo de regulación y un mayor número de receptores. Esta condición lleva a un aumento de los receptores de dopamina postsinápticos disponibles para interactuar con la dopamina endógena. Si se bloquean estos receptores, la disminución de los movimientos involuntarios anormales. Si se liberan estos receptores, los receptores más están disponibles para la estimulación, dando lugar a un aumento en la severidad de estos movimientos. Estas condiciones explican la observación clínica que caracteriza a la discinesia tardía. Si la dosis de neurolépticos se reduce o se suspende la gravedad del incremento anormal de los movimientos. Si la dosis de los receptores de dopamina, los agentes bloqueadores de los aumentos, estos movimientos de mejorar o desaparecer por completo. Esto también explica por las mejoras observadas con los agentes que agotan la dopamina para el tratamiento de la discinesia tardía. Las drogas tales como alfa-metil paratyrosine, tetrabenazina, o la reserpina agotan la dopamina y son extremadamente útiles en la gestión de estos movimientos excesivos. A veces, el tratamiento de la discinesia tardía puede requerir una combinación de ambos agentes que agotan la dopamina y la dopamina-el bloqueo de las drogas. En algunos casos, la toxina botulínica puede ser utilizado como un tratamiento complementario para algunos desactivar movimientos distónicos.
Distonía de origen de los ganglios basales Distonía de origen de los ganglios basales puede desarrollar después de las lesiones focales del estriado, que ocurre semanas o meses después de la lesión de la incitación a los ganglios basales y que sugiere que la enfermedad puede deberse a cambios secundarios, en lugar de la lesión primaria. Por lo tanto, cambios compensatorios en la afinidad o el número de receptores de dopamina en el resto del cuerpo estriado o una reorganización de la topografía del estriado puede conducir a cambios en la actividad de las otras estructuras de los ganglios basales. Posturas distónicos Posturas distónicos son causados por la contracción tónica inapropiada de los músculos antagonistas o grupos musculares, estos signos se han confirmado con estudios electromiográficos. Electromiografía de superficie multicanal muestra ráfagas fásica predominante en un músculo antagonista de los correspondientes a los movimientos distónicos. Tremulous movimientos están acompañados por la contracción irregular, agrupados. Los esfuerzos voluntarios no influyen en la actividad involuntaria de los músculos afectados, pero que hacen precipitar la contracción de los músculos de los segmentos vecinos del cuerpo. El fenómeno de Westphal, o la activación de los músculos de forma pasiva paradójico reducido, se puede provocar fácilmente. Los estudios electrofisiológicos que combina el reflejo H de los nervios periféricos y estimulación cortical sugieren una alteración de la activación de 1a interneuronas inhibidoras de la médula espinal, lo que permite la contracción simultánea anormal de los músculos antagonistas. Algunos informes sugieren que la hiperactividad de las interneuronas del tronco cerebral en pacientes con blefaroespasmo. La respuesta de R2 del reflejo corneal se ha encontrado para recuperarse más rápido después de un estímulo de acondicionamiento en pacientes con distonía craneal (incluso aquellos sin blefaroespasmo) que en los controles normales. Existe evidencia de alteración de los reflejos vagales en pacientes con disfonía espasmódica y un fracaso de la represión exteroceptivos de actividad de la neurona motora del cuello en pacientes con tortícolis espasmódica. Estos resultados electrofisiológicos sugieren un defecto en las funciones del tronco cerebral y las interneuronas de la médula espinal normalmente referencia a las inhibiciones recíprocas y otros de la actividad motora no deseados. El papel de los trastornos de los ganglios basales decreciente influencia de estas interneuronas queda por definir.Distonía idiopática Alteraciones de la información sensorial y de procesamiento en la distonía también han puesto de relieve en estudios recientes. Electrofisiológicos y la tomografía por emisión de positrones (PET), los estudios demuestran las pruebas de motor variable de la hiperexcitabilidad cortical. Basado en la evidencia para la disociación entre lenticular (aumento) y tálamo (disminución) de metabolismo, Eidelberg et al sugieren que la vía striatopallidal indirectos pueden ser hiperactiva en las personas con distonía idiopática. Los agentes farmacológicos con la variable de las acciones terapéuticas producir distonía como un efecto adverso inmediato del tratamiento farmacológico o como una complicación persistente ya menudo permanente. Muchos de estos compuestos modificar el metabolismo de las monoaminas cerebrales, es decir, la dopamina, la noradrenalina y serotonina. Con mayor frecuencia, la dopamina agentes estimulantes, como la L-dopa y agonistas de la dopamina, inducir distonía aguda, especialmente en pacientes con síndromes de acinesia y rígido. Los informes indican que los persistentes y, en ocasiones, la distonía paroxística puede ocurrir después de la administración de las anfetaminas y compuestos relacionados. Bloqueantes de los receptores de dopamina produce distonía aguda y persistente, especialmente en pacientes con síndromes de acinesia y rígido. Recientemente, se informó de algunos casos de distonía tardía de vez en cuando después de la ingesta de anfetaminas y compuestos relacionados.
Base fisiopatológica de la distonía tardía La base fisiopatológica de la distonía tardía sigue siendo oscura. No todos los casos de distonía tardía han sido relacionados con la exposición neurolépticos. ¿Por qué la exposición a los neurolépticos produce distonía en algunos pacientes, coreas, en algunos, y tanto en los demás no está clara. Sachdev ha planteado la cuestión de si la distonía tardía se desarrolla en personas que ya son vulnerables a la distonía, con los fármacos antipsicóticos de activar una latente predisposition.5 Aunque distonías agudas y distonías tardía tienen muchas similitudes, también tienen diferencias y algunos se han mostrado reticentes a la conclusión de que estos existen en un continuo con los demás. En términos de los estudios genéticos, la evidencia de similares mecanismos genéticos que ha faltado. Por ejemplo, en muchas familias afectadas por la distonía de torsión idiopática, una mutación del gen DYT1 en la banda 9q34 ha sido identificado, pero en la actualidad, no existe evidencia que los factores genéticos similares causan la predisposición a la distonía tardía. Además, la evidencia genética que ha faltado que los factores que predicen la discinesia tardía también predicen la distonía tardía. Por ejemplo, el polimorfismo Ser9Gly en el receptor D3 se ha asociado con la vulnerabilidad a la discinesia tardía, pero un estudio de Mihara et al mirar a ese gen y 2 de otras mutaciones se sabe que causa reducción del metabolismo de los neurolépticos a través de cambios en el citocromo P4502D6 y la disminución de un punto de referencia número de densidad de los receptores D2, respectivamente, no encontró excesiva representación de cualquiera de estas mutaciones y su muestra de 9 pacientes con tardía fecha dystonia.6 Para, sin los marcadores genéticos se han identificado que predicen el desarrollo de la distonía tardía.
Los cambios subyacentes neurofarmacología distonía tardía también se conoce bien. Un posible papel de la modulación serotoninérgica y noradrenérgica de vías colinérgicas se sugirió en la distonía tardía. El estriado (caudado y putamen) recibe impulsos de excitación glutamatérgica de la mayoría de las regiones de la corteza cerebral. Los embudos estriado estos impulsos a la pallidum, que es su zona eferente principal. Desde el cuerpo estriado, 2 distintas, funcional, directa, indirecta y las vías de salida de actuar como vías eferentes la transmisión de impulsos a otras estructuras de los ganglios basales. Una conexión directa e indirecta se produce en el circuito de motor. Ambos caminos tienen diferentes subtipos de receptores de dopamina. La vía directa se ha striatopallidal receptores de dopamina D1 subtipo actuando directamente en el tálamo de motor. El receptor D1 es una vía de excitación, y el receptor D2 es una vía de inhibitoria. Durante la función normal de los ganglios basales, ambas vías de trabajo en conjunto para mantener el equilibrio de las vías, tanto directa como indirecta. La vía directa se conecta el cuerpo estriado del globo pálido interno o globo pálido interno y sustancia negra reticulata con el motor ventrolateral y el núcleo ventral anterior del tálamo. La vía directa de las unidades de la corteza motora (es decir, la corteza motora primaria, la corteza motora suplementaria) a través del motor para permitir a los impulsos tálamo cortical mediada. Una de las teorías más populares ha sido propuesto por Trugman et al, quien sostuvo que la estimulación repetitiva de los receptores de dopamina D1 endógena, dando lugar a la sensibilización de la D1-salida del estriado mediada por la presencia de bloqueo de los receptores D2, es un mecanismo fundamental de mediación discinesia tardía y tardía dystonia.7 Esta hipótesis se basa en una separación relativa de los productos; D1 salida del estriado mediada se dirige preferentemente hacia el globo pálido, segmento interno y la sustancia negra, y la pars reticulata, y el D2-mediada por la producción se dirige preferentemente hacia el globo pálido y el segmento externo. Mediante el bloqueo selectivo de los receptores D2, el tratamiento a largo plazo, con una convencional neurolépticos perturba el normal, el equilibrio coordinada de D1 y D2-mediada salidas del estriado. Con la administración a largo plazo de neurolépticos, la dopamina endógena es capaz de estimular los receptores D1, mientras que los receptores D2 están ocupados por los neurolépticos. La hipótesis de que la sensibilización de la D1-salida del estriado mediada está involucrado en la patogénesis es coherente con el inicio tanto el retraso de la distonía después del inicio de los neurolépticos y la persistencia de los síntomas tras la retirada de neurolépticos, por lo tanto, este modelo predice que el antagonista D1 será beneficioso para el tratamiento de la distonía tardía. La principal limitación de esta teoría es que se trata de conceptualizar la distonía y la disquinesia tardía con una única vía, pero los 2 trastornos tienen diferencias que son difíciles de explicar si esto fuera efectivamente así. El más llamativo es que las diferencias en el curso natural y tratamiento. Distonía tardía tiende a ser mucho más resistentes al tratamiento a continuación, discinesia tardía, sin embargo, los medicamentos, como los anticolinérgicos, que en ocasiones el tratamiento de los síntomas distónicos han sido mucho menos eficaz en la discinesia tardía.
Frecuencia Internacional La prevalencia de la distonía tardía es 0.5-21.6% de los pacientes que son tratados con neurolépticos, con la mayoría en el extremo inferior de ese rango. Esta condición, sin duda, es menos común que la oral-bucal-discinesia tardía lingual. En un estudio de 555 pacientes psiquiátricos, Yassa et al encontrado una prevalencia del 34% para la discinesia tardía por vía oral y sólo el 1,4% para dystonia.8 tardía Del mismo modo, Friedman y sus colaboradores encontraron una tasa de prevalencia de sólo 1,5% entre 352 pacientes psiquiátricos hospitalizados. 9 Un reciente estudio realizado por Sethi et al indican una tasa de prevalencia del 21% para la distonía tardía entre los veteranos institucionalizada a largo plazo. Sin embargo, la mayoría de los casos fueron leves y sólo el 20% fueron symptomatic.10 Mortalidad / morbilidad La distonía tardía causa dolor y la discapacidad física y emocional. La discapacidad es de moderada a severa en el 70% de los pacientes con distonía tardía. Discapacidad implican las actividades de la vida diaria y son socialmente vergonzoso. Deterioro del habla, visión, comer, sentarse, y la marcha ha sido reportado. El dolor también es a menudo un síntoma de acompañamiento. Cualquier distonía del tronco o las extremidades inferiores provoca una alteración de la marcha, conduciendo a un estado postrado en la cama sólo en casos graves. La vergüenza social y la angustia de los movimientos son las cuestiones que a menudo la preocupación de la mayoría de los pacientes. Limitaciones (reales o percibidos) en el mantenimiento de un empleo remunerado y hacer nuevos amigos y parejas románticas pueden ser devastadores. Race Distonía tardía parece ocurrir en todos los grupos étnicos y raciales en los que se ha estudiado. Sin embargo, no a gran escala de los estudios de prevalencia se han realizado para determinar su prevalencia específica de cada grupo. Sexo La literatura muestra una mayor prevalencia en hombres que en mujeres. En 1982, Burke et al informó de un hombre a 1.6:1 ratio predominio en mujeres. En un seguimiento de 107 pacientes, de los cuales 16 habían sido previamente seguido por Burke, la proporción era de 1.14:1.2 Friedman colls.9 y Yassa et AL8 estudios realizados, de 2 de poblaciones no seleccionadas psiquiátricos, cuyos resultados se apoyó un varón-a-ratio de predominio del sexo femenino de 4:1 y 3:1, respectivamente. Edad Aunque no hay gran estudio de la población no seleccionada existe, distonía tardía parece tener una edad media de aparición de otras condiciones relacionadas con distonía. En el estudio de Yassa et al, distonía tardía tenían una edad media de inicio de 40,5 años.8 En un estudio de Kiriakakis et al de 107 pacientes con distonía tardía, la edad media de aparición fue de 38,3 + / - 13,7 años, con hombres tener una edad más temprana de inicio de que las hembras (pero también de partida neurolépticos anteriores) .11 También se observó que la exposición a los neurolépticos los más jóvenes de un paciente, menor será el intervalo antes de desarrollar distonía tardía. En 1982, Burke et al encontró una edad promedio de inicio de la distonía tardía de 34 años para los hombres y 44 años para los mujeres.2 En 1985, Giménez-Roldán et al encontrarse la edad de inicio a 36 años para la distonía tardía y 61,8 años para la tardía dyskinesia.12 De Davis y Cummings observó que la distonía tardía segmentaria tiene una edad más temprana de la aparición tardía de la distonía craneal.
Clínica Historia Tardía distonía se inicia de forma insidiosa y evoluciona durante meses o años, hasta que se convierte en estática. Los pacientes jóvenes varones psiquiátricos se desarrollan distonía tardía después de períodos variables (semanas o años) de la exposición a los antagonistas de la dopamina. En la mayoría de los pacientes, la distonía tardía comienza en la cara o el cuello, con menos frecuencia, la distonía puede comenzar en uno de los brazos y, en raras ocasiones, como una distonía focal pie. En 1992, Burke et al realizaron un estudio de los pacientes en el momento de máxima severidad de sus illness.13 mayoría de los pacientes tenían afectación de los nervios craneales. El cuello estaba involucrado en casi el 80% de los casos; retrocolis era característica, que ocurre en el 50% de los pacientes con afectación ganglionar regional. El tronco se ha visto afectada en el 35% de los pacientes, y la mayoría de ellos había copias de los movimientos de arco. Las armas fueron afectadas en el 42% de los pacientes, a menudo en forma de extensión sostenida hasta el codo, sobre todo cuando camina. Las piernas se vieron afectadas en una minoría de pacientes. Según Burke et al, el diagnóstico de la distonía tardía requiere de los siguientes 4 criterios: El paciente debe tener movimientos distónicos define como contracciones musculares sostenidas, con frecuencia causa la torsión y los movimientos repetitivos o posturas anormales. La distonía debe desarrollar, ya sea durante o dentro de 3 meses de un curso de tratamiento con neurolépticos. El punto de corte de 3 meses reconoce el hecho de que los neurolépticos pueden suprimir la discinesia tardía, que a menudo no se manifiestan hasta algún tiempo después de que se dejó de las drogas. No hay signos neurológicos deben estar presentes para sugerir una de las muchas causas conocidas de la distonía secundaria, como la enfermedad de Wilson. El paciente debe tener un historial familiar negativo para la distonía. En presencia de una historia familiar positiva, saber si el individuo afectado tiene la distonía inducida por neurolépticos o simplemente expresa una forma hereditaria que es coincidente con el uso de neurolépticos no es posible. Una historia de trauma reciente en la región del mismo organismo que la distonía focal o trauma en la cabeza sugiere una distonía postraumático. Hemidystonia casi siempre está relacionada con una lesión cerebral en el lado contrario de los movimientos anormales. Física Los movimientos evidente en los pacientes con distonía tardía no son diferentes a las observadas en los pacientes con distonía de torsión primaria. Los movimientos distónicos puede ser focal, segmentaria, generalizada, multifocales, o hemidystonic. La distonía focal se indica que sólo se ve afectada una sola área del cuerpo. Comúnmente se producen los tipos de distonía focal tienen etiquetas específicas, tales como las siguientes: El blefaroespasmo es movimientos distónicos de los párpados. La tortícolis es movimientos distónicos del cuello. Calambre del escritor es distónica movimientos del brazo. Distonía oromandibular movimientos distónicos es de la boca. Disfonía del aductor Distónicos es la distonía que causa espasmos laringe. La distonía segmentaria puede subdividirse en craneal, axial, braquial y crural. La distonía craneal se refiere a la participación de cualquier combinación de musculatura en la región de cabeza y cuello. Distonía axial segmentaria representa la participación cuando se ven afectados tanto en el cuello y tronco, sin la participación de otros lugares. Distonía segmentaria braquial se refiere a la distonía que afecta tanto a las armas sólo con un brazo, más una estructura axial contiguos (por ejemplo, el cuello, el tronco, o ambos), o ambos brazos, más de la región axial contiguos (por ejemplo, el cuello, el tronco, o ambos). La distonía segmentaria crural indica que la distonía está presente en ambas piernas (con o sin el tronco también afectado) o una pierna más el tronco. Distonía generalizada representa una combinación de distonía segmentaria crural, más la participación de cualquier otra zona del cuerpo. La distonía multifocal término se aplica a la participación de 2 o más partes no contiguas del cuerpo, e incluye una pierna y el brazo opuesto, una pierna y el cuello, o un brazo y la mandíbula. Hemidystonia afecta a la mitad del cuerpo, la distonía es casi siempre sintomático más que idiopática. El clásico oral-lingual discinesia tardía bucal con movimientos repetitivos estereotipados pueden preceder a la aparición de movimientos distónicos y, en algunos pacientes, puede ocurrir después de la aparición de movimientos distónicos. Retrocolis y tronco arqueado hacia atrás, parecen ocurrir más frecuentemente en pacientes con distonía tardía y no en las personas con distonía idiopática. El diagnóstico clínico de la distonía tardía es a menudo ayudados por la coexistencia de otros movimientos involuntarios tardía. Classic oral-bucal-lingual discinesia tardía se produce en algún momento durante el curso entre el 55% de los pacientes con distonía tardía. Acatisia tardía, caracterizada por la subjetiva y la inquietud motora, está presente en el 31% de los pacientes con distonía tardía. Grabaciones en vídeo de los pacientes con distonía tardía tienen varias ventajas prácticas. Cierre y observaciones prolongadas son menos rigurosos con grabaciones de vídeo que con uno o más observadores clínicos y son menos revelador de la verdadera finalidad de la evaluación. Si los pacientes son conscientes de que sus movimientos son el foco de atención, puede ser que deliberadamente o involuntariamente, suprimir o controlar sus movimientos. Grabaciones grabadas en video puede ser útil para aumentar la sensibilidad para el diagnóstico de la distonía tardía, particularmente en lo que respecta a la detección de signos precoces de la enfermedad.
La mayoría de las investigaciones clínicas en un paciente con distonía tardía se dirigen hacia el descubrimiento de una posible causa para el trastorno. Toxinas, como el manganeso y el metanol, puede causar síntomas similares, generalmente después de un insulto neurológico inicial. En algunos pacientes, la distonía sintomática puede aparecer meses o años después de la lesión cerebral inicial. Tardía-distonías inicio puede ocurrir en la adolescencia y se refieren a la asfixia del nacimiento, sin embargo, este fenómeno también puede observarse con myelinosis pontina central y la intoxicación por cianuro. Detalles de la aparición, distribución y características clínicas de los espasmos distónicos suelen ser útiles en el diagnóstico de un paciente con distonía sintomática. Una distonía focal de inicio brusco sugiere una lesión estructural del sistema nervioso o una etiología psicógena. Distonías idiopáticas son típicamente de acción inducida en el inicio, seguido de la distonía de desbordamiento, y, finalmente, están presentes en reposo. Distonía en reposo, incluso desde el principio, sugiere una distonía secundaria. Una vez realizado el diagnóstico de la distonía, consideraciones deben tener en cuenta las posibles causas. Evaluar a los pacientes de la enfermedad de Wilson, mediante la obtención de un valor de ceruloplasmina en suero y un examen con lámpara de hendidura por un oftalmólogo es recomendable. Los pacientes con enfermedad de Wilson puede presentarse con distonía u otros trastornos del movimiento anormal. Diferenciación de la distonía tardía de otras causas de la distonía es importante. Otras causas son las siguientes: Familiar Esporádica Lesión perinatal Encefalitis Lesión en la cabeza Golpe Tumor La enfermedad de Huntington Hallervorden-Spatz síndrome de La ataxia de Friedreich Atrofia olivopontocerebelosa Lipofuscinosis Ceroide Lipidosis juvenil distónicos GM1 y GM2 gangliosidosis Ataxia telangiectasia Síndrome de Lesch-Nyhan El síndrome de Leigh Leucodistrofia metacromática Acidemia glutárica La enfermedad degenerativa (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva) Si los signos neurológicos de la distonía son progresivas, a continuación, distonía tardía puede estar asociada con otras condiciones patológicas, porque los neurolépticos no provocar cambios progresivos en el intelecto, como la función sensorial, sistemas de motor piramidal, y la función cerebelosa. Causas La juventud, el sexo masculino, retraso mental, y la terapia convulsiva han sido identificados como factores de riesgo específicos. Exposición neurolépticos es el factor etiológico más importante. Otros medicamentos asociados con distonía tardía incluyen antieméticos (por ejemplo, proclorperazina, prometazina, metoclopramida) y los antidepresivos (por ejemplo, amoxapina). Además, un derivado benzamida, VERALIPRIDA se ha reportado que causa la distonía tardía.
Neurolépticos
La principal causa de la distonía tardía es la exposición neurolépticos. Distonía tardía se desarrolla en un período más corto y con la exposición total de neurolépticos significativamente menor que la discinesia tardía grave. Además, los pacientes con distonía tardía parecen recibir menos dosis de los agentes de neurolépticos que las personas que desarrollan discinesia tardía. Prácticamente todos los antagonistas de los receptores de dopamina que, al parecer causar discinesia tardía oral de informes, también causa la distonía tardía. Estos agentes incluyen los siguientes: Alifáticos, piperazina, y las clases de piperidina de las fenotiazinas Butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) Tioxantenos Agentes Dibenzepin Diphenylbutylpiperidines Indalone (molindona) Antidepresivos Amoxapina, un antidepresivo con el receptor de dopamina, las propiedades de bloqueo, ha sido implicado en casos de distonía tardía. En 1997, Vandel et al revisar la literatura y encontró que los antidepresivos tricíclicos inducida por síntomas extrapiramidales, como la discinesia tardía, distonía tardía, mioclonías, y akathisia.14 Antieméticos Antieméticos Varios receptores de la dopamina con propiedades de bloqueo también se han asociado con distonía tardía. Estos incluyen proclorperazina, prometazina, y la metoclopramida. Derivados Benzamida: En 1992, Gabellini, et al comunicaron un caso de distonía tardía causada por un benzamida derivados,VERALIPRIDE.15 Antipsicóticos Algunos informes recientes correlacionar el uso de antipsicóticos atípicos, incluyendo clozapina, olanzapina y la risperidona, con distonía tardía y la disquinesia tardía. No hay datos epidemiológicos adecuados con respecto a si todos los diagnósticos psiquiátricos en particular constituye un factor de riesgo para el desarrollo de la distonía tardía. La duración de la exposición a los antipsicóticos para las gamas de distonía tardía de meses a años. La exposición a los antipsicóticos no necesita ser largo, y un período mínimo de seguridad no es evidente. Esta duración de la exposición neurolépticos parece ser más corto para las mujeres. Una mayor duración de la exposición a los neurolépticos no se correlaciona con la gravedad de la distonía, sin embargo, la exposición a los neurolépticos pacientes con distonía generalizada es más corta que los pacientes con distonía focal.
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