La dimensión europea de la farmacovigilancia -- Maciá MA

La dimensión europea de la farmacovigilancia -- Maciá MA.

1. Justificación y soporte legal para el sistema europeo de farmacovigilancia

Como es lógico, la Farmacovigilancia no ha sido ajena a los procesos de aproximación y coordinación en materia de regulación de medicamentos entre los países de la Unión Europea (UE) que se han ido desarrollando en los últimos años, sobre todo a partir de la creación, en 1995, de la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA). En el caso de la Farmacovigilancia, esta aproximación estaría justificada, más allá del objetivo comunitario de establecer un mercado común de medicamentos en Europa, por la proyección sobre la salud pública que tienen las acciones en Farmacovigilancia. Las actividades de la Farmacovigilancia dan lugar a decisiones reguladoras dirigidas a prevenir o minimizar los efectos adversos de los medicamentos en la población, por lo que es entendible que todos los ciudadanos de la UE se beneficien por igual de estas acciones. Por otra parte, el marco común permite el intercambio de información, la colaboración en tareas compartidas y, en definitiva, una mayor eficiencia en el uso de los recursos dedicados a la farmacovigilancia en el conjunto de la UE.

         Sin embargo, la existencia de diferentes procedimientos de autorización y condiciones de uso de los medicamentos en la UE supone un reto a resolver. Y ello es debido a que, en términos generales, la entidad reguladora que autoriza la puesta en el mercado de un medicamento, es responsable también de las medidas reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o suspender su uso como consecuencia de la farmacovigilancia. Así, los diferentes procedimientos de autorización de medicamentos que actualmente coexisten en la UE condicionan la organización de la farmacovigilancia y, en particular, el proceso de toma de decisiones.

        Además, y a pesar del cada vez mayor número de medicamentos autorizados en Europa mediante procedimientos coordinados, persisten una mayoría de medicamentos, más antiguos, autorizados por procedimientos nacionales, distribuidos heterogéneamente en los países europeos en condiciones de uso que pueden ser diferentes.

         En lo que se refiere a la organización de los sistemas de farmacovigilancia nacionales, partimos también de una implantación muy desigual en los diferentes países europeos, y de sistemas organizativos diferentes. Además, los medicamentos, por razones sociales, culturales, históricas o políticas son
usados en la práctica de forma diferente en los ya 27 Estados miembros de la UE. Incluso aunque las condiciones de uso autorizadas en su Ficha Técnica sean las mismas. Y no debemos olvidar que en bastantes ocasiones existen riesgos relevantes de los medicamentos que emergen en el contexto, precisamente, de una determinada forma de uso de los medicamentos, o de la distribución epidemiológica de las enfermedades.

       Todas estas circunstancias han supuesto y siguen suponiendo un reto mayor a la hora de establecer un verdadero sistema europeo de Farmacovigilancia.

       La base legal de la farmacovigilancia en Europa actualmente vigente se encuentra reflejada, básicamente, en dos normas. Por una parte, la Directiva 2001/83/CE1, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, regula lo que respecta a las normas generales de los medicamentos de uso humano y las normas específicas de los medicamentos autorizados por los Estados miembros (procedimientos nacional, de reconocimiento mutuo y descentralizado). Esta Directiva dedica todo el Título IX a la Farmacovigilancia. En España, esta Directiva a sido transpuesta, en lo que respecta a la farmacovigilancia en el Real Decreto 1344/20072, que está en vigor desde noviembre de 2007. Por otra parte, el Reglamento (CE) nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos3, regula los medicamentos autorizados por la Comisión Europea con arreglo al procedimiento centralizado. A la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano está dedicado particularmente el capítulo 3 del titulo 2.  Esta legislación básica se apoya en una serie de guías que, en lo que respecta a la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano se encuentran recogidas en el denominado Volumen 9-A4 de las normas que regulan los medicamentos en la UE (Eudralex), que también aprueba y publica la Comisión, y que se actualizan periódicamente. Desde el punto de vista organizativo, el sistema europeo de farmacovigilancia cuenta con la EMA y con la Red de Agencias Reguladoras de Medicamentos como referentes.

          Existe, por tanto, una base legal y organizativa en la UE que sustenta acciones de farmacovigilancia coordinadas, que se detallan a continuación.

2. Identificación de riesgos en Farmacovigilancia: Eudravigilance y los sistemas de intercambio de información en la UE

Para facilitar el cumplimiento de las normativas en vigor, la EMA mantiene una red de proceso de datos, con una única base de datos conocida como EudraVigilance. En ella se reúnen los casos individuales de sospechas de reacciones adversas que los Estados miembros de la UE envían por medios electrónicos, ya procedan directamente de los profesionales sanitarios o se hayan notificado a través de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento.

        Se mantienen dos módulos diferentes, uno para los casos individuales de sospechas de reacciones adversas graves (Individual Case Safety Reports, ICSRs) relacionados con medicamentos ya comercializados, denominado “EudraVigilance-Post-Marketing (EV-PM)” y otro para los casos de sospechas de reaccione adversas graves y a la vez inesperadas, que se identifican durante los ensayos clínicos (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs), denominado“EudraVigilance Clinical Trial (EV-CT)”. El objetivo fundamental de EudraVigilance es ser el referente principal para la generación de señales de reacciones adversas en Europa. A este respecto, se están desarrollando las herramientas informáticas y los procedimientos comunes para este fin5.

         Por otra parte, los Estados miembros de la UE, la EMA y la Comisión Europea, mantienen un sistema de intercambio de información en Farmacovigilancia, con el fin de compartir la información que sobre nuevas señales o, en general, sobre problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos, puedan surgir en cualquier lugar de la UE y puedan afectar a otros Estados miembros. Actualmente es una lista de distribución mediante correo electrónico, y a través de ella se presentan y se solicitan los datos que pueden ser relevantes para la generación y evaluación inicial de señales de Farmacovigilancia de medicamentos autorizados en más de un Estado miembro. Dependiendo de la relevancia de la información, se utiliza un sistema, denominado de “Información No Urgente” o bien un sistema de “Alerta Rápida”. El sistema de “Alerta Rápida” se utiliza en aquellas situaciones en las que el problema de seguridad detectado puede tener un impacto relevante sobre el balance beneficio-riesgo del medicamento. En concreto, si se prevé la necesidad de una acción reguladora inmediata, que además deberá ser comunicada a los profesionales sanitarios. En el resto de situaciones se utiliza el sistema de “Información No Urgente”. En ambos sistemas, aquel que informa del problema (generalmente un Estado miembro, o la EMA), puede solicitar información sobre la situación en los otros Estados miembros, de modo que pueda obtenerse información apropiada del problema de seguridad en todo el ámbito de la UE. La Comisión Europea es informada simultáneamente, y en los casos de Alerta Rápida el laboratorio titular recibe la información de forma temprana.

3. Evaluación de riesgos en Europa: el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia

Para que la farmacovigilancia en Europa tenga una coordinación efectiva es importante disponer de un foro común en el que se compartan las actividades de evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos.

             Este papel es ejercido por el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP).6 Tiene su sede en la EMA y está constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias reguladoras nacionales de los Estados miembros, así como por expertos adicionales procedentes de diferentes países, que aportan su experiencia en áreas específicas (vgr. farmacoepidemiología, comunicación de riesgos, Farmacovigilancia de productos biológicos). Se constituye como un foro de discusión y asesoramiento en materia de farmacovigilancia con una doble finalidad. Por un lado, debe informar y realizar recomendaciones al Comité de Medicamentos de uso humano de la EMA (CHMP), del que depende como tal el Grupo de Trabajo, sobre medicamentos autorizados por el procedimiento centralizado, o que han sido objeto de un arbitraje. Por otro lado, proporciona recomendaciones a requerimiento de las autoridades reguladoras de los Estados miembros, sobre la seguridad de medicamentos autorizados por procedimientos distintos al centralizado. Finalmente, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia participa en la elaboración de diferentes guías y procedimientos internacionales relacionados con la Farmacovigilancia.

         En el PhVWP se valoran las nuevas señales y los problemas detectados con los medicamentos que pueden tener una repercusión en su balance beneficio-riesgo, que surgen bien de las actividades de Farmacovigilancia dentro de Europa, o de acciones llevadas a cabo por otras agencias reguladoras en el resto del mundo, así como de estudios publicados.

4. El papel de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC)

  La actual normativa establece un marco europeo también para las responsabilidades de los TAC en materia de Farmacovigilancia.
         A nivel organizativo, se exige que el TAC establezca un Sistema de Farmacovigilancia, mediante el cual sea capaz de recibir, evaluar, y transmitir apropiadamente los casos individuales de sospechas de reacciones adversas que lleguen a su conocimiento. Además, deben realizar una evaluación continua del
balance beneficio-riesgo de sus medicamentos, e informar de cualquier cambio a las autoridades sanitarias. Para todas estas funciones deben contar, a nivel europeo, con una persona
cualificada en materia de Farmacovigilancia como referente (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance, QPPV).

    El instrumento básico establecido para informar periódicamente a las autoridades reguladoras de la nueva información sobre seguridad y actualizar la evaluación del balance beneficio-riesgo del medicamento, es el Informe Periódico de Seguridad (Periodic Safety Update Report, PSUR). Realizados en plazos pre-establecidos, los PSUR son evaluados por los equipos de Farmacovigilancia dependientes de las agencias reguladoras europeas. Para los medicamentos autorizados por procedimientos coordinados europeos, el Rapporteur (autorización centralizada) o el Estado miembro de referencia (autorizaciones por reconocimiento mutuo y descentralizado), prepara un único informe de evaluación del PSUR que luego es avalado por el resto. Para los medicamentos autorizados por procedimiento nacional, aunque en este momento no existe una exigencia legal para la emisión de un solo informe de evaluación europeo del PSUR, se está desarrollando un procedimiento para conseguir este objetivo (Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation)7.

     Cuando como consecuencia de la evaluación de un PSUR se considera relevante debatir posibles medidas reguladoras, el asunto es remitido al Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia para su discusión.

      El rol de los TAC en la Farmacovigilancia de sus productos ha adquirido una nueva perspectiva con el requerimiento para la puesta en marcha de los Planes de Gestión de Riesgos. Su objetivo es comprometer a los TAC en actividades de Farmacovigilancia planificadas desde el momento en que el medicamento es autorizado. Para ello el TAC debe presentar un documento, el Plan de Gestión de Riesgos (Risk Management Plan, RMP) del medicamento, junto con el dossier de registro del medicamento, que es aprobado formando parte del dossier. El RMP debe luego actualizarse apropiadamente.

     El RMP tiene como punto de partida una descripción detallada de los riesgos identificados y potenciales que pueden ser relevantes para el balance beneficio-riesgo del medicamento, sobre la base de las características farmacológicas, resultados de estudios preclínicos y del desarrollo clínico, así como un reconocimiento de las poblaciones y condiciones de uso en los que la información es más escasa. A este apartado del RMP se le denomina especificación de seguridad (Safety Specification). Sobre esta base, se construye, el llamado Plan de Farmacovigilancia(Pharmacovigilance Plan), que obliga al TAC, si se considera necesario, a obtener información específica sobre determinados riesgos del medicamento, mediante actividades que van más allá de la recogida y análisis de los casos de sospechas de reacciones adversas notificados espontáneamente. En concreto, puede establecerse la necesidad de realizar estudios farmacoepidemiológicos y ensayos clínicos post-autorización. Los RMP en Europa deben incorporar también un apartado que justifique la necesidad o no de acciones específicas por parte del TAC que garanticen que determinados riesgos del medicamento son minimizados o prevenidos desde el momento en que el medicamento empieza a ser utilizado en la clínica. Esto puede significar, para determinados medicamentos, el requerimiento de que el TAC realice, en colaboración con las autoridades reguladoras de cada Estado miembro, un Plan de Minimización de Riesgos (Risk Minimization Plan), que puede incluir, por ejemplo, la distribución a los profesionales sanitarios de material informativo para prevenir riesgos del medicamento, así como medidas de control o restricción de su uso.

5. Toma de decisiones en Farmacovigilancia en el ámbito europeo: los arbitrajes

Ya ha quedado dicho que la autoridad reguladora que autoriza la puesta en el mercado de un medicamento es responsable también de las medidas reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o suspender su uso como consecuencia de la evaluación de los riesgos asociados a su utilización. En el ámbito europeo, esto implicaría que para una gran parte de los medicamentos, autorizados por procedimientos nacionales, las decisiones finales reguladoras en materia de farmacovigilancia puedan diferir entre los países de la UE, al no ser legalmente vinculantes las recomendaciones al respecto que en su caso hubiera realizado el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la EMA. Para evitar estas posibles discrepancias, para los problemas de seguridad relevantes, la Directiva 2001/83/CE, antes referida, establece una serie de procedimientos, que denominamos genéricamente como de arbitraje, que implican una decisión final sobre el medicamento involucrado, por parte de la Comisión Europea, que es legalmente vinculante para todos los Estados miembro de la UE que tuvieran ese medicamento autorizado.

       Para ello, el CHMP evalúa el problema de seguridad con el medicamento o grupo de medicamentos objeto del arbitraje, y emite finalmente un dictamen sobre la necesidad o no de suspender, restringir o modificar las condiciones de uso del medicamento, que luego es refrendado por la Comisión Europea y que debe aplicarse en todos los Estados miembro.

6. La dimensión europea del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso humano (SEFV-H)

El conjunto del SEFV-H ha tenido que realizar, particularmente en los últimos años, un esfuerzo de adaptación a las exigencias legales y organizativas que exige nuestra pertenencia a la UE. Ejemplo paradigmático de ello han sido las modificaciones que han sido necesarias en la base de datos FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) y como consecuencia en los procedimientos de trabajo de los Centros del SEFV-H, para ajustarse por los estándares internacionales, así como para integrar las notificaciones procedentes de la industria farmacéutica, cuyo último paso ha sido la notificación por vía electrónica. Este desarrollo permite que, actualmente, todos los casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos ocurridos en España sean incorporados y evaluados en el seno del SEFV-H con los mismos estándares de calidad de la información, independientemente de quién y cómo han sido notificados, y que a su vez puedan estar a disposición de todas las autoridades reguladoras europeas en la base Eudravigilance.

          Además, el SEFV-H aporta a otros países de la UE que están desarrollando sus Sistemas de Farmacovigilancia la experiencia de un sistema descentralizado en funcionamiento, con Centros de Farmacovigilancia cercanos a los potenciales notificadores y conocedores de la realidad asistencial de su ámbito de actuación.

          Finalmente, es necesario destacar el papel del SEFV-H en la identificación y evaluación de problemas de seguridad que han servido para establecer medidas reguladoras en el contexto actual europeo. Ejemplos relevantes como los de infliximab8, cerivastatina9, nimesulida10, veraliprida11, o carisoprodoll2 lo demuestran.



Bibliografía

1. Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311 de 28.11.2001, p. 67). Versión consolidada, en: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83_cons/dir2001_83_cons_20081230_es.pdf

2. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 262, de 1 de noviembre de 2007) (http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/ docs/rcl_2007_1982-2008-1.pdf  )

3. Reglamento (ce) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004 por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la agencia europea de Medicamentos (DO L 136 de 30.4.2004, p. 1). En: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf

4. Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Pharmacovigilance for medicinal products for human use (version September 2008). (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf  )

5. Eudravigilance Expert Working Group (EV-EWG). Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. Date of coming into effect: 26 Dec 2008. (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500011434.pdf).

6. Mandate, Objectives and Rules of Procedure for the CHMP Pharmacovigilance Working Party(http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/02/WC500073703.pdf)

7. Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation (http://www.hma.eu/80.html ).

8. Infliximab. Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre el riesgo de infección tuberculosa asociada a infliximab (Remicade®) 21 Dic 2000. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/ seguridad/infliximab.htm )

9. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Cerivastatina y casos de Rabdomiolisis. 2001/03. 30 de mayo de 2001 Cerivastatina y casos de rabdomiolisis. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/cerivastatina.htm)

10. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Nimesulida 2002/03. 6 de mayo de 2002. Nimesulida (Guaxan®, Antifloxil®): suspensión cautelar de comercialización. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/nimesulida.htm)

11. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre Veraliprida 2005/11. 20 de mayo de 2005. Suspensión de comercialización de veraliprida (Agreal®) (efectiva el 15 de junio de 2005). (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/veraliprida.htm )

12. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre la suspensión de comercialización de Carisoprodol (Mio-Relax®, Relaxibys®) 2007/18. 4 de diciembre de 2007 (efectiva a partir del 1 de junio de 2008)(http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/carisoprodol-dic07.htm)

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A TODO ÉSTO :

POR QUÉ SE NOS CONTESTAN DESDE EUROPA SOBRE LA PREGUNTA QUE ESTA ASOCIACIÓN REALIZÓ EL 27 DE NOVIEMBRE DE 2012:

Estimada Sra. Gil Quintana,


Le agradecemos su consulta del 27 de noviembre de 2012 en relación con el medicamento Agreal (veraliprida).

Desafortunadamente, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no puede ayudarle con su consulta, ya que la Agencia no tiene competencia para emitir recomendaciones medicas ni diagnósticos.

Por ello, le recomendamos que discuta cualquier pregunta o preocupación con un medico, quien estará en posición de emitir las recomendaciones apropiadas. Tenga en cuenta que la EMA es una agencia científica responsable de la evaluación de medicinas con el objeto de su autorización en la Unión Europea (UE) y de su supervisión una vez autorizadas.

Nos gustaría informarle de que la autorización de comercialización de todos los medicamentos que contienen veraliprida fue retirada el 1 de Octubre de 2007 tras la reevaluación por parte de la EMA del balance beneficio/riesgo. Dicha reevaluación concluyo que los beneficios de estas medicinas no superaban a los riesgos.

Para mas información con respecto a la retirada de la autorización de comercialización del Agreal, le rogamos consulte el documento a continuación (desafortunadamente este documento solo se encuentra disponible en ingles):


http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Agreal_31/WC500011894.pdf


Sentimos no poder proporcionarle mas información.

Reciba un cordial saludo,


Rosa

Rosa Gonzalez-Quevedo

Medical Information


European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

info@ema.europa.eu

http://www.ema.europa.eu


ENTONCES QUE SE INDICA AQUI:

Este papel es ejercido por el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP).6 Tiene su sede en la EMA y está constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias reguladoras nacionales de los Estados miembros, así como por expertos adicionales procedentes de diferentes países, que aportan su experiencia en áreas específicas (vgr. farmacoepidemiología, comunicación de riesgos, Farmacovigilancia de productos biológicos). Se constituye como un foro de discusión y asesoramiento en materia de farmacovigilancia con una doble finalidad. Por un lado, debe informar y realizar recomendaciones al Comité de Medicamentos de uso humano de la EMA (CHMP), del que depende como tal el Grupo de Trabajo, sobre medicamentos autorizados por el procedimiento centralizado, o que han sido objeto de un arbitraje. Por otro lado, proporciona recomendaciones a requerimiento de las autoridades reguladoras de los Estados miembros, sobre la seguridad de medicamentos autorizados por procedimientos distintos al centralizado. Finalmente, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia participa en la elaboración de diferentes guías y procedimientos internacionales relacionados con la Farmacovigilancia.

En el PhVWP se valoran las nuevas señales y los problemas detectados con los medicamentos que pueden tener una repercusión en su balance beneficio-riesgo, que surgen bien de las actividades de Farmacovigilancia dentro de Europa, o de acciones llevadas a cabo por otras agencias reguladoras en el resto del mundo, así como de estudios publicados.

MUJERES ESPAÑOLAS QUE TOMAMOS EL " AGREAL/VERALIPRIDA EN ESPAÑA".

" DE ESTE GENOCIDIO A LA SALUD HUMANA"

" NADIE ES RESPONZABLE DE NADA"



Problema de Hayashi. ........... La reciente serie de casos de exposición de sesgo patrocinador cambiando nuestro entendimiento (y algunos casos el registro) de las intervenciones importantes (los Antipsicóticos de segunda generación, Rosiglitazione, Riboxetine, Vioxx, Tamiflu) ha demostrado que la utilización del material publicado puede ser muy engañoso.

NOS LO HAN MANDADO EN INGLES.

TRADUCCIÓN POR INTERNET.

Problema de Hayashi




El uso de la información normativa para la síntesis de la investigación.

Tom Jefferson MD Maestría FFPHM MRCGP DRCOG DTM & H

Un estudio reciente ha demostrado que sólo el 10% de las revisiones Cochrane hacer serios esfuerzos para buscar e incluir material inédito. La reciente serie de casos de exposición de sesgo patrocinador cambiando nuestro entendimiento (y algunos casos el registro) de las intervenciones importantes (los antipsicóticos de segunda generación, rosiglitazione, riboxetine, Vioxx, tamiflu) ha demostrado que la utilización del material publicado puede ser muy engañoso. Revistas (y en última instancia synthetisers investigación y tomadores de decisiones) se presentan generalmente con un resumen muy breve de un ensayo seleccionado que forma parte de un programa de investigación más amplio. Dada la creciente conciencia de que estas forman una base de datos potencialmente sesgados, es posible que necesitemos desarrollar métodos explícitos para la inclusión de textos normativos en las revisiones sistemáticas o exigir a los productores para que todo el material disponible a revistas (una opción poco realista). Primero, sin embargo, necesitamos saber que esto es posible y vale la pena. Tom Jefferson se presentarán y discutirán algunos de estos temas sobre la base de oseltamivir (Tamiflu) examinar, a partir de la historia de cómo su equipo se dio cuenta de su revisión Cochrane anterior sobre Tamiflu, eran erróneos y cómo lo hicieron abordar la cuestión.

"Nuestros 2006 inhibidores de la neuraminidasa (IN) para la gripe Revisión Cochrane era engañosa.

Sus conclusiones optimistas basado totalmente en una mezcla de publicado y atisbos de material inédito tomado en serio sin una valoración crítica adecuada. Los esfuerzos para determinar la presencia o el grado de sesgo de publicación no estaban en profundidad. Las versiones posteriores de la revisión han puesto de manifiesto la existencia de sesgo de informe considerable. La industria no tiene ninguna obligación de publicar todos sus ensayos, pero están obligados a revelar a los reguladores cuando se solicita el registro.

Gracias a la financiación NIHR Reino Unido, que en la actualidad la actualización de esta revisión NI mirando sólo a datos no publicados para minimizar el riesgo de cualquier tipo de sesgo de notificación.

Nuestra revisión actual incluye ambos informes internos de prueba farmacéuticos que son 200-300 veces más grandes que sus contrapartes publicados y archivos regulatorios. Estos están en la actualidad disponibles de pedido a través de reglas de la FOIA PMDA FDA, NICE del Reino Unido, EMA y japonés. Hasta el momento material reglamentario (bajo la forma de nuevos informes de evaluación de medicamentos de aplicación) ha demostrado ser invaluable en la integración de los informes de ensayos internos y proporcionar información adicional para su interpretación crítica. "

07 de noviembre 2012


Principales publicaciones relacionadas:


Jefferson T, Demicheli V, D Rivetti, M Jones, Di Pietrantonj C, A. Rivetti antivirales para la influenza en adultos sanos: revisión sistemática. Lancet 2006; 367:303-13.

Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, M Jones, Rivetti inhibidores de la neuraminidasa para la prevención D. y tratamiento de la gripe en adultos sanos. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2006, (3): CD001265.



Jefferson T, M Jones, Doshi P, Del Mar inhibidores de la neuraminidasa C. para prevenir y tratar la gripe en adultos sanos: revisión sistemática y meta-análisis. BMJ 2009; 339: b5106 Doshi inhibidores de la neuraminidasa P.: la historia detrás de la revisión Cochrane. BMJ 2009; 339: b5164 Cohen D. Complicaciones: rastrear los datos de oseltamivir. BMJ 2009; 339: b5387.


Godlee F, Clarke M. ¿Por qué no tenemos todas las evidencias sobre el oseltamivir? BMJ 2009; 339: b5351 Elección del Editor: Queremos que los datos en bruto, ahora. BMJ 2009; 339 doi: 10.1136/bmj.b5405 Smith J, en nombre de Roche. Punto por punto la respuesta a las preguntas de Roche BMJ. BMJ 2009; 339: b5374.



Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ, Hama R, Thompson MJ. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en adultos y niños sanos. Base de datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2012, Número 1. Art. No.: CD008965. Doi: 10.1002/14651858.CD008965.pub3.



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Las recomendaciones de la Experiencia de Tamiflu. PLoS Med 9 (4): e1001201. doi: 10.1371/journal.pmed.1001201 Short URL: http://bit.ly/HIbwqO  . PDF para imprimir: http://bit.ly/HFBYTV  

Jones M, R Hama, Jefferson T, Doshi P. eventos adversos neuropsiquiátricos y oseltamivir para la profilaxis de Drogas Saf 2012; 35 (12): 1187-1190.

Campaña Tamiflu datos http://www.bmj.com/tamiflu  abierto también: Editorial Godlee F. datos de los ensayos clínicos para todos los medicamentos de uso corriente. BMJ 2012; 345: e7304 doi: 10.1136/bmj.e7304 (Publicado el 29 octubre de 2012) http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7304  Feature D. Payne Tamiflu: la batalla por los datos secretos de drogas. BMJ 2012; 345: e7303 doi: 10.1136/bmj.e7303 (Publicado el 29 octubre de 2012)

http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7303  Noticias Zosia Kmietowicz. Académico alegato en favor de los políticos para hacer frente a problema de los datos faltantes. BMJ 2012; 345: e7306 doi: 10.1136/bmj.e7306 (Publicado el 29 octubre de 2012) http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7306  Correspondencia Godlee F. carta abierta a Roche acerca de oseltamivir juicio dataBMJ 2012; 345: e7305 doi: 10.1136/bmj.e7305  (Publicado el 29 octubre de 2012). http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7305  Podcast (haga clic en el icono de peces lado de la derecha, en la esquina superior de la página web) http://www.bmj.com/multimedia  

Mira Tom Jefferson relatar la historia en: http://www.youtube.com/watch?v=pTrqsif0KWM 

ROCHE: TAMIFLU " HEMOS RECIBIDO LA SIGUIENTE INFORMACIÓN" LA CUÁL AL ESTAR EN INGLÉS LA HEMOS TRADUCIRDO POR EL TRADUCTOR DE INTERNET

Medicamentos contra la gripe


Búsqueda de pruebas continúa

Deborah Cohen

investigaciones editor

A1 BMJ, Londres WC1H 9JR, Reino Unido

dcohen@bmj.com

Análisis, doi: 10.1136/bmj.d7898


Oseltamivir (Tamiflu) es un éxito para miles de millones de libras de la farmacéutica suiza Roche fabricante, con ganancias vertiginosamente durante la pandemia de gripe de 2010. En el Reino Unido, los médicos generales ya puede recetar a cualquier persona con gripe y la droga es la base del tratamiento de la gripe en cuidados críticos. Pero, ¿cómo ha pasado esto a un fármaco cuya eficacia no está respaldada por la evidencia disponible al público y cuyo fabricante ha roto promesas sucesivas para hacer informes completos de estudio disponibles? Como Colaboración Cochrane nuevo meta-análisis se publica, Deborah Cohen investiga investigadores que trabajan en las últimas Colaboración Cochrane meta-análisis de las evidencias sobre el oseltamivir (Tamiflu) han afirmado que el fabricante del medicamento sigue negando el acceso a los datos de ensayos completos. Esto a pesar de Roche, la compañía suiza detrás de oseltamivir, comprometiéndose en el BMJ hace dos años que lo haría "estudio de informes completos" disponible. (1) Como consecuencia, la confusión rodea todavía la evidencia de oseltamivir y orientación sobre cómo los médicos deberían prescribir.

La última revisión Cochrane sobre oseltamivir, un medicamento en el que los gobiernos de todo el mundo han gastado miles de millones de libras, se publica hoy (18 de enero). Sin embargo, los revisores Cochrane han recibido sólo una parte del estudio clínico, que constituyen el resumen de los métodos de estudio y los resultados. La compañía dice que esto es suficiente para que el grupo Cochrane para llevar a cabo su revisión, pero Cochrane niega.

Mientras tanto, GlaxoSmithKline, los fabricantes de la droga zanamivir menos popular antiviral (Relenza)-han ofrecido datos de pacientes individuales. Cuando el BMJ pedido a Roche por qué se niega a poner sus datos a disposición, pese a las promesas de GSK, dijo que se negó a responder hasta que hubiera tenido la oportunidad de ver la revisión Cochrane completo.

Los clínicos pueden ser perdonados por haber sido confundido acerca de lo que la evidencia sobre el oseltamivir dice. En septiembre pasado, el Departamento de Salud anunció que en caso de un brote de practicantes generales gripe podría prescribir el fármaco a todos los pacientes, no sólo los que estaban en riesgo de complicaciones de la influenza. (2)

Mientras tanto, el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades, los Centros de EE.UU. para el Control y Prevención de Enfermedades y la Organización Mundial de la Salud difieren en sus conclusiones acerca de lo que la droga hace (recuadro 1). Y en algunos casos se contradicen el producto dice en las etiquetas de medicamentos permitidos por los reguladores de Estados Unidos y la Unión Europea. La confusión rodea también si los ensayos realizados sobre la influenza estacional como parte del proceso de aprobación del medicamento se aplica a las pandemias de gripe.

Sin embargo, clinicianssaid estaban bajo presión, en particular de los padres, para prescribir oseltamivir, a pesar de sus preocupaciones acerca de la evidencia. El médico entonces jefe de Inglaterra, Liam Donaldson, y la Agencia de Protección de la Salud pidió a todas las muertes por gripe fueron investigados. Parte de la investigación fue Establ ish si los pacientes habían recibido oseltamivir. Ahora oseltamivir se ha convertido en uno de los pilares del tratamiento de la gripe en cuidados intensivos. (4)


La preocupación por que las pruebas


El último consejo del Departamento de Salud se produce dos años después de una investigación conjunta entre el BMJ y la Colaboración Cochrane preocupaciones planteadas durante el primera base de pruebas para oseltamivir. (4) (5) (6) (7) Una de las principales razones de oseltamivir almacenamiento en caso de una pandemia fue la afirmación de la empresa de que el fármaco redujo las complicaciones y las hospitalizaciones por gripe cuando se administra a adultos sanos de reclamaciones sobre la base de una Roche financiado no sistemática revisión de los ensayos de tratamiento en adultos sanos publicado en la revista Archives of Internal Medicine en 2003 (8).

Como no verificar estas afirmaciones en la literatura publicada, la Cochrane

La colaboración y el BMJ han estado presionando a Roche para que proporcionen los datos de los ensayos completos.

Pero la compañía dijo en un correo electrónico al grupo Cochrane, "En cuanto a la solicitud de más detalles, hemos revisado el protocolo propuesto y creo que todos los datos de los ensayos que necesita para su meta-análisis son ampliamente cubierto en el acceso que ya que los informes de los estudios de los 10 ensayos clínicos papel Kaiser. Estos comprenden 3200 páginas de información y son mucho mayores que típicamente estarían disponibles a partir de las publicaciones de la literatura ".


¿Importan los datos?


Controversia y preguntas sobre la base de pruebas no parecen haber afectado la gripe blockbuster de Roche drogas que William Burns, director de Roche de medicamentos, dijo en una presentación en septiembre de 2009 fue una "sorpresa
escondida." (9)

Se ha ganado la empresa los ingresos enormes. Sólo en 2009, las ventas crecieron fuertemente a oseltamivir SFr3.2bn (£ 2.2 millardos; € 2,7 mil millones; $ 3.4bn). Después de aumentar sustancialmente la demanda durante la pandemia (10)

En diciembre de 2009, después de la publicación de las conclusiones de Cochrane, Laurent Kaiser-autor principal de la revisión, financiada por Roche-le dijo a periódico suizo Neue Zürcher Zeitung: "Muchos investigadores, incluyéndome a mí, no paraba de decir que no hay suficientes datos que demuestren claramente una reducción de las complicaciones graves. "


Un punto con el que Pekka Kurki, ponente de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), estuvo de acuerdo. Entrevistado por una investigación anterior BMJ, dijo: "Lo que no estaba claro y aún no está claro es cuál es el impacto de oseltamivir en las complicaciones graves. Circulación de influenza fue muy leve cuando oseltamivir se ha desarrollado y por lo tanto es muy difícil decir algo acerca de las complicaciones graves. Los datos no muestran claramente un efecto sobre las graves complicaciones, no se demostró por los ECA [ensayos controlados aleatorios]. "(11)

Roche, sin embargo, logró hacer caso omiso de estas observaciones. En 2002, la EMA aprobó el medicamento para la prevención de complicaciones secundarias en adultos sanos, aprovechando las mismas conclusiones que la revisión Roche financiado.

Los documentos obtenidos bajo la Ley de Libertad de Información de la agencia indican que los expertos en gripe Anneke Linde y René Snacken (que también había aparecido en el material de marketing oseltamivir) discutieron los beneficios de oseltamivir durante el proceso de aprobación de medicamentos, citando estudios ya publicados en revistas médicas. Algunos de estos documentos había utilizado ghostwriters, como Roche ha admitido previamente.

Anneke Linde, un epidemiólogo estatal sueca, dijo en su presentación que las fallas de la vacuna había sido identificado, esto fue por lo tanto una indicación para el uso de oseltamivir para la profilaxis y el tratamiento. Experto en salud pública belga, Rene Snacken también presentado a la EMA durante el proceso de aprobación de fármacos en el 18 de febrero de 2002 discutió la necesidad de quimioprofilaxis y pidió el uso de oseltamivir durante una pandemia (11)-a pesar de que los datos del ensayo se realizó en una virus suave. A pesar de la British Medical Journal había pedido declaraciones de conflicto de intereses para estas presentaciones, la EMA nunca fue capaz de producir ninguno.

Los EE.UU. Food and Drug Administration, por su parte, advirtió que el medicamento no ha demostrado reducir las complicaciones, incluso el envío de una carta de Roche en 2000 advertencia que de no hacer esta afirmación.

"Usted ha reclamado la reducción de la severidad y la incidencia de las infecciones secundarias con Tamiflu que son engañosos porque no están apoyadas por evidencia sustancial", dijo la FDA.

Aunque no se especifica en el resumen del producto inicialmente, la FDA requiere además de una nueva nota: "graves infecciones bacterianas pueden comenzar con síntomas parecidos a la gripe o coexistir con u ocurrir como complicaciones durante el transcurso de la gripe. Tamiflu no se ha demostrado para prevenir estas complicaciones. "

No hay definiciones estándar de complicaciones, ya sea en ensayos pediátricos, ancianos o adultos estaban siempre preparado e incorporado en los ensayos.

Sin embargo, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, que está bajo el paraguas del gobierno mismo que el. FDA no hizo caso a las conclusiones FDA al emitir su dictamen sobre la gripe pandémica (recuadro 1) Y el plan de salud de EE.UU. y Servicios Humanos recomienda que el oseltamivir podría reducir las complicaciones, ingresos hospitalarios y la mortalidad (12).
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Recuadro 1: Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades


La revisión más reciente de los CDC, Agentes antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza en enero de 2011, sigue citando la opinión Roche financiado. El CDC dice que el riesgo de neumonía fue 50% menor que entre los que recibieron placebo y 34% menor para las personas en riesgo de complicaciones-estadísticas que la FDA no acepta basa en el mismo ensayo pruebas. El informe también sugiere que el uso de oseltamivir daría lugar a una reducción del 50% de los ingresos hospitalarios, aunque esa cifra no fue estadísticamente significativa. En efecto, el CDC ha elegido la interpretación de Roche de un conjunto de datos en la literatura publicada y no la evaluación del regulador de drogas de los EE.UU.. Este es el mismo conjunto de datos que Roche dijo que había presentado a los reguladores.

Cuando se le preguntó acerca de las pruebas que se cita, el CDC dio un paso lateral, diciendo: ". CDC no hace comentarios sobre las acciones de la FDA"

También se sigue citando pruebas clave de oseltamivir publicados en la revista The Lancet y JAMA que se han ghostwritten-como Roche ha admitido. (5) El BMJ preguntó si el CDC ghostwriting asuntos.

Respondió: "CDC se basa en la ACIP [Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización] para hacer recomendaciones. El ACIP basa sus recomendaciones en los datos publicados disponibles ".

Su interpretación de la revisión Cochrane último es también errónea. En vez de decir que el grupo Cochrane no pudo verificar las afirmaciones que el oseltamivir disminuye las complicaciones y las hospitalizaciones, el CDC dice que la revisión concluye que: "Los eventos adversos asociados con los medicamentos antivirales son generalmente leves y autolimitados (ver Reacciones Adversas) pero podría resultar en morbilidad como resultado de efectos secundarios de los medicamentos que superan los posibles beneficios de la quimioprofilaxis antiviral. "(25)

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La revisión Cochrane publicada hoy podría en cierta medida a explicar la diferencia de opinión entre los reguladores. También plantea nuevos interrogantes sobre el modo propuesto por la droga de la acción, la conducta de los investigadores, y cómo la comunidad médica acerca a la evidencia científica.

También destaca la necesidad de que el trabajo en colaboración entre los EE.UU. y Europa reguladores-que a menudo carecen de recursos y la importancia de hacer un conjunto completo de datos de ensayos disponibles para el escrutinio independiente de académicos de una manera oportuna.

La EMA ha confirmado a la revista BMJ que una decisión sobre esto todavía está en discusión, pero que espera que publicará todos los anexos que vienen con la prueba de drogas presentaciones-un desarrollo útil para todos aquellos que dependen de la EMA para proporcionar información sobre ensayos sobre fármacos, tales como agradable.

En esto, por una vez, la EMA está por delante de la FDA. Mientras que la EMA lanzado más de 20 000 páginas de documentos regulatorios en mayo de 2011 para que los revisores Cochrane, la FDA ha sido mucho menos eficiente en el manejo de una petición similar.

De acuerdo con uno de los revisores Cochrane, Tom Jefferson, el grupo Cochrane envió a la FDA una petición de libertad de información para los informes de estudios clínicos en enero de 2011 y los formularios de recogida de datos de eventos adversos serios en octubre de 2010.


Han recibido ninguna.


La FDA tiene miles de páginas de documentos sobre oseltamivir que son público disponibles, pero estos dan una imagen incompleta de cómo la FDA maneja preguntas sobre ensayos oseltamivir y, en algunos casos, plantean más preguntas que respuestas.


Reguladores diferentes, enfoques diferentes


¿Cuál es manifiestamente evidente a partir de la comparación de los documentos normativos es que la FDA y la EMA han tomado diferentes enfoques a los datos que les sean presentados.

En primer lugar, tenían opiniones diferentes sobre lo que constituye un conjunto completo de datos. En su detallado control de los documentos obtenidos, la revisión se han descubierto la existencia de cinco módulos de datos de Roche en relación con los juicios de oseltamivir. Cuando el EMA a conocer los informes de los estudios clínicos realizados hasta el grupo Cochrane, enviaron sólo los módulos 1 y 2 para todos los ensayos excepto uno cardiotoxicidad. Una carta de Xavier Luria, responsable de la seguridad y la eficacia de la EMA, de fecha 24 de mayo 2011 declaró correctamente que esto era todo lo que tenían en sus archivos. Sin embargo, un portavoz de la EMA admitió que los otros tres módulos no se habían recibido. Esto significa que la agencia no ha visto al paciente individual de datos y todo lo que estaba contenido en el

-módulos A pesar de no haber tenido la autoridad para solicitarlo.

Esto no impidió que Daniel Brasseur, Presidente del Comité Pediátrico de la EMA, escribiendo a la revista The Lancet en 2006 para criticar una revisión Cochrane anterior que había concluido que el oseltamivir redujo las complicaciones y las hospitalizaciones por subestimar los beneficios de las píldoras de Roche (14).

"En mi opinión, el artículo da una visión demasiado negativa sobre el uso de antivirales medicamentos para la profilaxis de la gripe, tanto estacional como pandémica", dijo, y agregó: "El riesgo de enfrentar una pandemia de influenza sin existencias suficientes de antivirales es mucho mayor que el riesgo de no poder predecir con exactitud su utilidad ".

Si el personal de la EMA había inspeccionado de cerca los documentos presentados habría descubierto que el efecto sobre las complicaciones se basó en los resultados del ensayo que se dejan a la discreción del médico local sin microbiológico prueba de un punto de recogida por la FDA. La FDA también señaló que existían inconsistencias con la cantidad de participantes fueron seguidos y había documentado sus síntomas.

A pesar de que la FDA parece haber hecho un análisis mucho más detallado de los datos, se optó por no revisar el tratamiento del ensayo más grande, una que se llevó a cabo casi exclusivamente en América del Norte. Este ensayo permanece inédita, su difusión pública sólo después de haber estado en una conferencia presentada por EE.UU. académica, John Treanor. Dr Treanor más tarde le dijo a la revista BMJ su recuerdo de la prueba era "débil." (5)

La FDA dijo que su norma requiere al menos dos estudios adecuados y bien controlados para demostrar su eficacia. Hasta la fecha, y poco a poco a través de la búsqueda, el grupo Cochrane identificó 127 ensayos. En ninguna parte es el programa de prueba plena disposición del público.

En lugar de hacer que los datos públicos cuando las preguntas sobre la efectividad de la droga se levantó, se dirigió a Roche dos epidemiólogos de Harvard, los profesores Marc Lipsitch y Hernán Miguel. Tenían acceso a los datos de pacientes individuales de los ensayos en la revisión de 2003 Roche con costo más un ensayo adicional de más Cochrane y la EMA tenía acceso. Presentaron os resultados de su meta-análisis en una conferencia en Washington, DC, en diciembre de 2010.

Sugirieron que los ensayos no publicados no eran más favorables al oseltamivir de los publicados (15)-a pesar de la controversia grupo Cochrane algunos de sus hallazgos y sugieren que hay más pruebas que las que se incluyeron en la revisión. En un correo electrónico a la revista BMJ, el profesor Hernán dijo que estaban totalmente de "apoyar la adhesión a los principios de la investigación reproducible para todos los estudios.".

Pero había otra cuestión relativa al diseño de los ensayos que-sobre la base de la documentación a disposición del grupo-parece Cochrane haber escapado a los reguladores. Esto ha llevado a las preguntas sobre el modo de acción del fármaco.

Los sesgos de notificación

En los ensayos de tratamiento disponibles para el grupo Cochrane, los pacientes fueron asignados al azar para recibir oseltamivir o placebo, y en esta etapa los dos grupos tenían un tamaño similar.

Los participantes se ensayaron a continuación para la respuesta de la gripe y el anticuerpo. El análisis de los resultados del ensayo se basa sólo en aquellos pacientes con resultados positivos y aquellos con un aumento de cuatro veces en la respuesta de anticuerpos. El grupo Cochrane cuenta de que el número en el brazo oseltamivir fue significativamente menor que en el grupo placebo en varios de los estudios más citados, que más tarde aparecieron en la revista JAMA y Lancet. (16) (17)

El grupo encontró que aquellos recibiendo oseltamivir fueron mucho menos propensos a tener un aumento de cuatro veces en los anticuerpos (odds ratio 0,79, 95% intervalo de confianza 0,70 a 0,90, P <0 a="a" acci="acci" afectar="afectar" algo="algo" anticuerpos="anticuerpos" antipir="antipir" antiviral="antiviral" cochrane="cochrane" de="de" debido="debido" del="del" dice="dice" efecto="efecto" el="el" ellos="ellos" en="en" espec="espec" esto="esto" estudios="estudios" fica="fica" grupo="grupo" la="la" los="los" lugar="lugar" modo="modo" n.="n." n="n" no="no" ntomas.="ntomas." observa="observa" or="or" oseltamivir="oseltamivir" parece="parece" piensan="piensan" post-exposici="post-exposici" producci="producci" profilaxis="profilaxis" puede="puede" qu="qu" que="que" s="s" se="se" ser="ser" sobre="sobre" su="su" tambi="tambi" tico="tico" tiene="tiene" un="un">

En un documento de los investigadores, Roche reconoció la diferencia entre el placebo y los brazos de oseltamivir en la producción de anticuerpos, diciendo que "proporciona una prueba que corrobora el efecto antiviral de oseltamivir." La compañía también señaló que la magnitud de la disminución de la respuesta de anticuerpos no significa que los receptores oseltamivir sería en una mayor susceptibilidad de infección en las próximas temporadas.


Públicamente, sin embargo, Roche, sostiene que el oseltamivir no previene la infección ni afectar a la producción de anticuerpos. (18) Cuando se le preguntó por el British Medical Journal, la empresa se negó a explicar cómo el fármaco funcionaba.


"¿Cómo es posible que el oseltamivir previene casos de influenza cuando se parte de la definición de casos prevenidos en los ensayos oseltamivir se basó en la falta de respuesta de los anticuerpos?" El grupo Cochrane pide.

Efectos sobre la transmisión

Además de tratamiento, una de las principales razones para el acopio de vacunas antes de oseltamivir estaban listos para su uso fue para detener la propagación del virus. Orientación de la OMS 2007 supone que el fármaco podría contener la propagación de la influenza, ya sea comprando tiempo para una respuesta organizada con intervenciones a largo plazo, como las vacunas, que tienen tiempo para producir, o detener completamente una pandemia emergente. (19)

"La estrategia de contención básico utiliza un enfoque de base geográfica en la que los medicamentos antivirales y medidas no farmacológicas se utilizan en un área definida en torno a los casos iniciales (es decir, contención Zone) para limitar la propagación del virus más allá de la zona de contención", dijo el guía.

NICE, también, también sugirió en 2000 que el oseltamivir "con éxito interrumpe la transmisión de la influenza en los hogares ", diciendo que la droga podría" controlar la propagación de la gripe en otras comunidades cerradas asociadas con un alto riesgo de transmisión. "(20)

Era una posición que Gilead, los creadores originales de la droga, estaban comprensiblemente desea promover. Un comunicado de prensa de noviembre 1999, dijo: "La profilaxis postexposición, 75 mg una vez al día durante siete días, protegido en contacto cercano con pacientes infectados con la influenza contra la gripe en un 92%, e interrumpió la transmisión de la influenza en los hogares en un 89%." (21)

Pero si hubiera habido una evaluación cuidadosa de los datos de los ensayos, la OMS y otros organismos podrían haber sido menos apresurado a recomendar el uso de la droga para detener la propagación.

Roche llevó a cabo un estudio que fue publicado posteriormente en la revista JAMA en 2001 (22).

Lejos de proporcionar evidencia de interrumpir la transmisión del virus, el diseño del estudio no permitió la comparación de los efectos del tratamiento de los casos índice con oseltamivir en la propagación versus placebo. Tampoco, según documentos de la FDA, estaba allí medición constante de la excreción viral, aunque el trabajo publicado sugiere que "la excreción del virus fue inhibida en los contactos que tienen oseltamivir." (22)

Arnold Monto (un influyente asesor de la OMS) se incluyó como un autor. Detener derramamiento viral fue citado por la OMS y otros como uno de los beneficios de la droga.

En un estudio posterior realizado por el profesor Fred Hayden, (23), un asesor del Departamento de Salud, un importante asesor de la OMS, y el coordinador de influenza del Centro Wellcome Trust-todos los casos índices fueron dados oseltamivir. La interrupción de la transmisión no se ha demostrado en los ensayos.


Prevención


Papel fundamental profesor de Hayden en ensayos oseltamivir vendría más tarde.

A diferencia de la EMA, la FDA realiza inspecciones in situ. Una carta que envió en 2000 expresó su preocupación por la forma de consentimiento en su ensayo de profilaxis que se había publicado el año anterior en el New England Journal of Medicine.

La FDA señaló que el uso de la frase "'recibirá $ 300.00 para participar y completar el estudio. Ningún pago será hecho para usted si usted retirarse del estudio por razones personales ... 'a ser un procedimiento inadecuado. Cuando los sujetos se pagarán por participar en un estudio, el pago debe ser prorrateado para la participación real del sujeto en el estudio con el fin de evitar la posibilidad de coerción ".

Dados los efectos secundarios documentados de oseltamivir, los participantes que tomaron el fármaco podría haber caído fuera dando lugar a lo que se conoce como sesgo de deserción. Si el cumplimiento de la droga era un problema, que socavaría su uso como fármaco de elección para la profilaxis.

En el artículo publicado, los autores escribieron que la razón más frecuente para el retiro fueron los eventos adversos o enfermedades intercurrentes y esto ocurrió en proporciones similares. "De acuerdo con el número de cápsulas de retorno, el grado de cumplimiento del régimen de estudio de drogas fue alto y similar entre los tres grupos", agregó.

Lo que no está claro es si se trata de un estándar de consentimiento del paciente forma-Roche no quiso hacer comentarios, y el grupo Cochrane esperan aún más la libertad de solicitudes de información de la FDA.

La FDA, sin embargo, permitió que este juicio a presentarse como evidencia de la efectividad de la profilaxis.

Profesor Hayden, sin embargo, le dijo a la revista BMJ: "La forma de consentimiento del paciente utilizado en este estudio ha sido elaborado por mi personal, editado por mí, y revisado y aprobado por el patrocinador (Roche) y nuestro IRB local [junta de revisión institucional] antes de su uso.

Tenga en cuenta que nuestro nivel consistente ha sido la de compensar plenamente a los participantes que se retiran o son retirados por razones médicas;. Dicha información se incluyó en el documento de consentimiento utilizado para el estudio de profilaxis "

El grupo Cochrane ahora planea analizar las reacciones adversas al oseltamivir y retiros de los ensayos con más detalle. Pero sin una evaluación bien apoyado independiente de todos los datos, confusos y reinar mensajes contradictorios.

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Recuadro 2: La OMS y el acceso a los datos


Desde los primeros días de preparación para una pandemia, la OMS se ha vuelto más conservador en sus recomendaciones de oseltamivir. Sin embargo, poco después de la revisión Cochrane 2009 se publicó, el medicamento llegó el momento de su inclusión en la lista de la OMS de medicamentos esenciales-medicamentos que considera esenciales para mantener la salud.

De la OMS críticos habían expresado su preocupación por la adición de la droga.

"La escasez de buenos datos ha socavado los resultados anteriores para la prevención de oseltamivir de complicaciones por la influenza. Soy consciente del hecho de que los profesionales no se pueden dejar sin potencial herramienta que podría ayudar en la lucha contra la pandemia de influenza A/H1N1, pero parece difícil para mí recomendar oseltamivir y zanamivir en la base de la falta de forma independiente los ensayos financiados , con pruebas insuficientes de prevención de las complicaciones ", dijo un crítico.

Otro sugirió que, dada la falta de datos "como el oseltamivir en la EM [medicamentos esenciales] lista sería el fin del concepto de medicamentos esenciales de la OMS."

Pero antes de que cometió los sistemas de salud con problemas de efectivo para la compra de la droga con algunos países en desarrollo, incluso recurriendo a la del Banco Mundial un préstamo para pagar por ello (24)-lo que tratan de validar los datos no publicados? ¿O es que se basan en lo que era de dominio público y por las evaluaciones de los reguladores?.

La publicación de todos los datos de los ensayos e informes de estudios clínicos por parte de los reguladores, habría sido útil que la OMS también. Lisa Bero, presidente del grupo, confirmó que la OMS no pide datos de los ensayos tanto como sea posible antes de tomar estas decisiones. Una fuente dijo a la revista BMJ que Roche se había negado a cumplir con la OMS petición de más datos.

Roche se negó a confirmar si se había vuelto de la OMS petición abajo. Sin embargo, la droga llegó a la lista y no había reevaluación nuevo de datos de ensayos adicionales en el informe adjunto, en lugar de datos de observación formado la columna vertebral de la decisión.

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Conflicto de intereses: El autor ha completado el formulario ICJME revelación unificada en www.icmje.org / coi_disclosure.pdf (a petición del autor correspondiente) y declara sin el apoyo de ninguna organización de los trabajos presentados, las relaciones financieras con las que cualquier organización podría tener un interés en el trabajo presentado en los últimos tres años, y no hay otro tipo de relaciones o actividades que podrían parecen haber influido en los trabajos presentados.


Procedencia y revisión por pares: Encargado, no externamente evaluados por pares.


1 Smith J. Roche responde a los autores de la revisión Cochrane sobre oseltamivir. BMJ 2009; 339: b5364.

2 McNicoll A. capaz de prescribir antivirales fuera de los grupos de riesgo de brote de gripe médicos de familia. Pulso 2011 Sep 23. www.pulsetoday.co.uk/newsarticle-content/-/ Article_display_list/12767905/gps-able-prescribe-antivirals-outside-at-risk-groups-influ-outbreak

3 Salas J, K Barker, Reflexiones sobre el enfoque de Rouse A. del Reino Unido a la pandemia de gripe porcina de 2009: los conflictos entre el gobierno nacional y la gestión local de la respuesta de salud pública. Health & Place (de próxima aparición).

4 Reino Unido Clínica Asociación de Farmacias. Manejo antiviral de la influenza A (H1N1, H3N2) en cuidados críticos. CPA, 2011.

5 D. Cohen Complicaciones: rastrear los datos de oseltamivir. BMJ 2009; 339: B538.

6 Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar inhibidores de la neuraminidasa C. para prevenir y tratar la gripe en adultos sanos: revisión sistemática y meta-análisis. BMJ 2009; 339: b5106.

7 Godlee F, Clarke M. ¿Por qué no tenemos todas las evidencias sobre el oseltamivir? BMJ2009; 339: b5351.

8 Kaiser L. Impacto del tratamiento con oseltamivir en gripe relacionados con menores complicaciones en las vías respiratorias y las hospitalizaciones. Arch Intern Med 2003; 163:1667-72.

Ventaja inesperada 9 Jack Gripe A. de. BMJ 2009; 339: b3811.

10 Roche. Informe anual 2009. Roche, 2009.

11 Cohen D, Carter P. OMS y la gripe pandémica BMJ 2010; 340 "conspiraciones".: C2912.

12 Salud y Servicios Humanos. HHS plan de pandemia de influenza. De 2005.

www.hhs.gov / pandemicflu / plan / pdf /   HHSPandemicInfluenzaPlan.pdf.  

Respuesta 13 A. Pott EMA a los artículos BMJ 2011; 342: d3838.

14 Brasseur D. Los antivirales para la influenza en adultos sanos. Lancet 2006; 367:1571.

15 Hernan MA, M. Lipsitch Oseltamivir y el riesgo de complicaciones del tracto respiratorio inferior en los pacientes con síntomas de la gripe: un meta-análisis de los once ensayos clínicos aleatorios. Clin Infect Dis 2011; 53:277-9.

Agencia de la UE rechaza Sanofi, drogas Isis colesterol.

Agencia de la UE rechaza Sanofi, drogas Isis colesterol.

(Reuters) - Los reguladores europeos recomendaron contra de la aprobación de Sanofi y drogas Isis Pharmaceutical Kynamro para el tratamiento de una enfermedad genética rara que causa el colesterol inusualmente alta.

La Agencia Europea de Medicamentos dijo que estaba preocupado por la seguridad del medicamento, teniendo en cuenta que una alta proporción de los pacientes dejaron de tomar en un plazo de dos años, principalmente debido a los efectos secundarios como síntomas de gripe, reacciones de inyección y de toxicidad hepática.

El rechazo europeo contrasta con una luz verde para el fármaco, conocido genéricamente como mipomersen, por un panel asesor EE.UU. en octubre.

Unidad de Sanofi, Genzyme dijo que estaba decepcionado por la decisión y planea solicitar un nuevo examen.

Una portavoz de Sanofi dijo que la compañía espera que la retroalimentación del regulador en el segundo trimestre de 2013.

Isis fundador y presidente ejecutivo de Stanley Crooke, dijo en una conferencia telefónica con analistas todavía era optimista sobre la seguridad de las aprobaciones tanto en Estados Unidos como en Europa.

"Aunque no puedo responder a las preocupaciones específicas de la comisión (EU) ... puedo decir que cada cuestión planteada por el (comité) fue revisado a fondo por la FDA", dijo Crooke. "No creemos que la opinión de hoy debería tener un impacto negativo en otros lugares.".

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EU agency rejects Sanofi, Isis cholesterol drug.

(Reuters) - European regulators recommended against approval of Sanofi and Isis Pharmaceutical's Kynamro drug for treatment of a rare genetic disorder that causes unusually high cholesterol.

The European Medicines Agency said it was concerned about the medicine's safety, noting that a high proportion of patients stopped taking it within two years, mainly due to side effects such as flu-like symptoms, injection site reactions and liver toxicity.

The European rebuff contrasts with a green light for the drug, known generically as mipomersen, by a U.S. advisory panel in October.

Sanofi's Genzyme unit said it was disappointed by the decision and planned to request a re-examination.

A Sanofi spokeswoman said the company expected feedback from the regulator in the second quarter of 2013.


Isis founder and Chief Executive Stanley Crooke said on a conference call with analysts he was still optimistic on securing approvals in both the United States and Europe.


"Even though I cannot address the specific concerns of the (EU) committee ... I can say that each issue raised by the (committee) was thoroughly reviewed by the FDA," Crooke said. "We do not believe that today's opinion should have a negative impact elsewhere."